12-летний опыт использования органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи на основе брахитерапии с Ru-106+Rh-106 и лазерной транспупиллярной термотерапии


Изучен 12-летний опыт использования органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи на основе брахитерапии с Ru-106+Rh-106 и лазерной транспупиллярной термотерапии. В исследование было включено 79 пациентов (79 глаз) с меланомой хориоидеи толщиной от 2,5 до10,8 мм(в ср. 6,4±2 мм). Срок наблюдения составил 6-132 месяца (медиана53,2 мм). ТТТ была проведена в течение 24-48 часов после подшивания офтальмоаппликатора. Полная или частичная регрессия опухоли была отмечена у 78 пациентов (98,7%), в среднем с 6.4±2 до 2.5±1.9 mm. В одном случае отмечен рецидив. В одном случае выполнена энуклеация по поводу вторичной глаукомы. Диссеминация МХ с развитием метастазов в печень имела место в пяти наблюдениях. Проведенный по Каплану — Майеру анализ показал, что 5-летний уровень сохранения глаза как органа после БТ+ТТТ составил 98,7%, уровень безрецидивной 5-летней выживаемости — 88,25%, общая 5-летняя эффективность — 87,2%. Таким образом, комбинированное лечение МХ, включающее БТ и одновременную ТТТ, показало высокий уровень локальной эффективности и безрецидивной выживаемости.

The 12-years experience of using combined treatment of choroidal melanoma with Ru-106-brachytherapy (BT) and transpupillary thermotherapy (TTT)

The 12-years results of combined treatment of choroidal melanoma with Ru-106-brachytherapy (BT) and transpupillary thermotherapy (TTT) were studied. 79 patients (79 eyes) with choroidal melanoma with thickness from 2.5 to10.8 mm(mean 6.4+2 mm) were enrolled into the study. Follow-up was 6-132 months, median 53,2 months. TTT was carried out 24-48 hours after plaque suturing. Complete or partial regression was achieved in 78 patients (98,7%) from 6.4+2 mmtill 2.5+1.9 mm. There was one recurrence. In 1 patient enucleation was performed due to secondary glaucoma. Metastases were observed in 5 patients. Kaplan-Meier analysis showed 98,7% 5-year eye preservation rate, specific survival rate — 88,25%, total efficacy (patients without recurrences and metastaes) — 87,2%. Thus combined treatment of choroidal melanoma with BT + TTT showed high local outcomes and specific survival. 

Среди методов лечения меланомы хориоидеи (МХ) наибольшее практическое значение и наибольшую эффективность (до 69,9-96%) имеет брахитерапия (БТ), в частности с Ru-106+Rh-106 [1, 2]. Вместе с тем показания к использованию БТ с с Ru-106+Rh-106 для облучения МХ ограничены высотой опухоли 5,5-6 мм, и лишь в отдельных случаях предпринимаются попытки облучения опухолей большей толщины. При этом местная и общая эффективность снижаются. В связи с этим понятны попытки офтальмоонкологов поиска методов, повышающих эффективность БТ. Одним из таких методов является лазерная транспупиллярная термотерапия (ТТТ), поскольку она способна создавать эффект радиосенсибилизации.

С 1999 года нами ведется разработка и изучение эффективности органсохраняющего метода комбинированного использования БТ и ТТТ (брахитермотерапии) в лечении МХ [3-24].

Цель. Представить результаты 12-летнего использования органосохраняющего лечения МХ на основе БТ с Ru-106+Rh-106 и ТТТ.


Материалы и методы. Комбинированное лечение с использованием БТ с Ru-106+Rh-106 и одновременной ТТТ проведено у 79 пациентов с МХ. Среди них было 38 мужчин и 41 женщина в возрасте от 25 до 76 лет. Средний возраст составил 51,9±11,6. При этом в возрасте до 40 лет было 11 (14%) пациентов, от 40 до 60 лет — 49 (62%) и старше 60 — 19 (24%). Правый глаз был поражен опухолью в 45 (57%) случаях, левый — в 34 (43%). Высота опухолей составляла от 2,5 до10,8 мм. Средняя высота — 6,4±2 мм. Протяженность МХ составила 6,8-18,9 мм. Средний максимальный диаметр основания опухоли — 12,9±2,6 мм. В соответствии с классификацией TNM (6-я редакция,2003 г.) распределение МХ по стадиям было следующим: T1aN0M0 — 1 (1,3%) пациент, T2aN0M0 — 68 (86%), T3aN0M0 — 10 (12,7%). Учитывая технические характеристики бета-излучения используемого радионуклида Ru-106+Rh-106 (пробег электронов в тканях до 5,5-6 мм), нами было принято рабочее разделение опухолей на следующие группы: высотой до6,0 мм включительно и от6,1 мм и выше. Опухолей с проминенцией до6,0 мм включительно было 37 (47%), от6,1 мм и выше — 42 (53%). Распределение опухолей по локализации было следующим. У 11 (14%) пациентов опухоль располагалась в макулярной зоне, у 26 (33%) — парамакулярно, у 21 (26,5%) — экваториально, у 6 (7,5%) имелись цилиохориоидальные опухоли, у 15 (19%) — юкстапапиллярные. По степени пигментации МХ распределены были следующим образом: с выраженной пигментацией было 32 (40,5%) опухоли, среднепигментированных и с неоднородной пигментацией — 32 (40,5%), амеланотических — 15 (19%). Предоперационная острота зрения составляла от «движения руки» до 1,0. При этом острота зрения от 1,0 до 0,5 была у 40 (50,6%), от 0,4 до 0,1 — у 20 (25,3%), и 0,1 и ниже — у 19 (24,1%) пациентов. До лечения признаков метастазирования не было выявлено ни в одном случае. Срок наблюдения больных, пролеченных с использованием БТ+ТТТ, составил от 6 до 132 месяцев, средний срок наблюдения — 53,2±32 месяца. При этом 1 год и более наблюдалось 75 (95%) человек, 3 года и более — 42 (53%), 5 лет и более — 27,7 лет и более — 8 (10,1%) пациентов.

БТ проводили с использованием офтальмоаппликаторов (ОА) с Ru–106/Rh–106. Подшивание ОА к склере и его последующее снятие осуществляли в операционной после премедикации под общим или ретробульбарным обезболиванием с акинезией по Ван-Лингу. «Апикальной» считали дозу, рассчитанную на вершину МХ при ее проминенции до5,5 ммвключительно и рассчитанную на расстояние6,5 ммот внутренней поверхности ОА при проминенции опухоли более5,5 мм. Поглощенная апикальная доза бета-облучения составляла от 120 до 160 Гр, в среднем — 136 Гр. При размерах опухоли, превышающей по высоте6 мм, расчет дозы производили таким образом, чтобы на глубине тканей 5,5-6,0 ммпоглощенная доза облучения составила 120-130 Гр, но доза на склеру не превышала 2500 Гр. Средняя доза облучения при расчете на склеру составила 1246 Гр. Экспозиция облучения составляла от 2 до 16 суток.

Лазерную ТТТ в рамках комбинированного лечения проводили через 24-48 часов после подшивания ОА, т.е. до развития заметных лучевых воспалительных изменений на глазном дне и поверхности глаза, могущих помешать или затруднить выполнение ТТТ: отека конъюнктивы, транссудативной реакции в стекловидном теле, отека или отслойки сетчатки над опухолью, геморрагических проявлений на поверхности опухоли. Для проведения ТТТ использовали диод-лазерную установку МЛ-200 с длиной волны 810 нм производства фирмы «Милон» и аппарат Nidek EC-3000, 810 нм (Япония). ТТТ осуществляли под местной анестезией после достижения максимального мидриаза через 3-зеркальную линзу Гольдмана и линзы Райчел — Майнстера. Использовали непрерывный режим лазерного излучения при диаметре светового пятна 1,5-3,0 мм. Мощность излучения — 250-1000 мВт. Плотность мощности составляла от 3,9 до 24,15 Вт/см², и уровень ее зависел от пигментации МХ и выраженности сопутствующих изменений в глазу (транссудативная отслойка сетчатки над МХ, помутнение хрусталика и/или роговицы, деструкция стекловидного тела и др.). Продолжительность каждой лазерной аппликации составляла 1 минуту. Аппликации наносились черепицеобразно.

Результаты и обсуждение. Отечно — воспалительные лучевые изменения глаза принципиально не отличались от соответствующих проявлений при течении раннего (до 1-1,5 месяца после комбинированного лечения) и позднего (до 1,5-2 лет после лечения) послеоперационных периодов после проведения самостоятельной БТ без комбинирования ТТТ, а степень их выраженности была связана с поглощенной дозой облучения.


Процесс регрессии МХ протекал постепенно. Резорбция МХ (до полной или частичной) с уменьшением ее проминенции и площади в основном прекращалась к концу первого — второму году наблюдения в течение 12-18 месяцев. Темпы резорбции были наиболее высокими в первые 3-6 месяцев, постепенно замедлялись и практически полностью прекращаясь и стабилизируясь на данном уровне в более отдаленные сроки.

Положительный непосредственный местный результат БТ+ТТТ в виде полной или частичной регрессии опухоли получен у 78 из 79 больных в среднем с 6,4±2 до 2,5±1,9 мм. При этом полная регрессия опухоли достигнута у 38 (48%) пациентов, частичная (>50%) регрессия — у 15 (19%), частичная (<50%) регрессия — у 25 (31,6%).

В группе пациентов с высотой МХ до6,0 ммвключительно (n=37) высота опухоли уменьшилась в среднем с 4,57±1,06 до 1,79±1,58 мм, т.е. на 60,83% (р<0,0001). В группе больных с опухолями высотой от6,1 мми выше (n=41) проминенция уменьшилась в среднем с 7,88±1,27 до 3,1±2,18 мм, т.е. на 60,65% (р<0,0001). У одной (1,3%) пациентки было отсутствие эффекта с продолженным ростом.

Из 79 пролеченных больных рост через 30 месяцев после БТ+ТТТ отмечен у одной (1,3%) больной (проведена повторная БТ, получен плоский рубец). Энуклеация выполнена у одной (1,3%) больной в связи с развитием вторичной глаукомы при полном разрушении опухоли. Диссеминация МХ с развитием метастазов в печень имела место в 5 (6,3%) наблюдениях. Таким образом, отрицательные результаты комбинированного лечения имели место в 8 (10,2%) случаях из 79.

Проведенный по Каплану — Майеру анализ показал, что 3-, 5- и 10-летний уровень сохранения глаза как органа после БТ+ТТТ составил 98,7%. Общая выживаемость: 3-летняя — 91,3%, 5- и 10-летняя — 89,3%. Относительное количество больных без метастазов в срок наблюдения 3 года — 93%, 5 и 10 лет — 91%. Безрецидивная выживаемость: 3-летняя — 90,25%, 5- и 10-летняя — 88,25%. Общая эффективность: 3-летняя — 89%, 5- и 10-летняя — 87,2%.

При анализе результатов БТ+ТТТ в группах больных с МХ высотой до6,0 ммвключительно и от6,1 мми выше по методу Каплана — Майера получено, что 3-летний, 5- и 10-летний уровень сохранения глаза как органа после БТ+ТТТ составил 100 и 97,6% соответственно. Общая выживаемость: 3-летняя — 96,15 и 87,5%, 5- и 10-летняя — 96,15 и 84,5% соответственно. Относительное количество больных без метастазов в срок наблюдения 3 года — 100 и 87,5%, 5 и 10 лет — 100 и 84,5% соответственно. Безрецидивная выживаемость: 3-летняя — 100 и 82,7%, 5- и 10-летняя — 100 и 79,8% соответственно. Общая эффективность: 3-летняя — 100 и 80,8%, 5- и 10-летняя — 100 и 77,7% соответственно. Полученные цифры являются весьма высокими, а различия между ними достоверными и закономерными.

Острота зрения у всех пролеченных пациентов после проведения БТ+ТТТ снизилась в среднем с 0,45±0,33 до 0,11±0,22. Снижение остроты зрения носило постепенный характер с особенно значительным падением в первые 3 месяца после лечения с некоторым подъемом к 6 месяцам, что связано с развитием острых лучевых реакций и их постепенным частичным купированием. Ухудшение остроты зрения отмечено у 56 больных, улучшение — у 4, острота зрения не изменилась — у 13 наблюдаемых.

Именно одновременность воздействия двух повреждающих факторов — лучевого и гипертермического — является важным условием для достижения максимальной эффективности комбинированного лечения и принципиальным отличием проведенного лечения от подобного вида терапии, применяемого рядом зарубежных авторов [25, 26], где ТТТ проводится отсрочено — через 1-4 месяца после БТ. На наш взгляд, в этом случае, во-первых, не реализуется радиосенсибилизирующая роль ТТТ. Во-вторых, через 1-4 месяца проведение ТТТ может быть затруднено вследствие вторичных постлучевых изменений глаза, в частности, сохраняющихся транссудативной отслойки сетчатки, отека опухоли, геморрагий на ее поверхности, а также возможных нарушений прозрачности оптических сред (грубая деструкция стекловидного тела, гемофтальм, лучевая катаракта и пр.).

Учитывая, что показания к самостоятельной БТ с Ru-106/Rh-106 ограничены проминенцией опухоли до 5,5-6 мми БТ при высоте МХ6,1 мми более проводится вынужденно, расширение возможностей БТ посредством ее комбинации с ТТТ является преимуществом комбинированного лечения.

Выводы: 12-летний опыт использования БТ+ТТТ показал, что комбинированное лечение МХ, включающее БТ с Ru-106/Rh-106 и одновременную ТТТ, позволяет разрушать опухоли стадии Т2 (а в некоторых случаях и Т3) с 5- и 10-летним уровнем сохранения глаза в 98,7% случаев, достичь уровня 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в 88,25%, 5- и 10-летней общей эффективности — в 87,2%. Анализ эффективности комбинированного лечения в группах больных с МХ высотой до6,0 мм включительно и от6,1 мм и выше дал основания для выводов о возможности эффективного лечения МХ стадии Т2 и высотой более6,0 мм с использованием БТ+ТТТ, при которой общая 5- и 10-летняя эффективность составила в группе пациентов с МХ высотой до6,0 мм включительно 100 и 77,7% в группе пациентов с МХ высотой от6,1 мм и выше. С учетом выявленной органосохраняющей, общей и функциональной эффективности БТ с одновременной ТТТ органосохраняющее лечение данной категории опухолей представляется целесообразным.

 

Д.А. Магарамов, А.А. Яровой, Е.С. Булгакова, В.А. Костина 

МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, г. Москва 

Магарамов Джавид Агаевич — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лазерного центра

 

Литература:

1. Lommatzsch P.K. Results after B-irradiation (Ru-106/Rh-106) of choroidal melanomas: 20 years experience // Br.J.Ophthalmol. — 1986. — Vol. 70. — P. 844-851.

2. Domato B., Lecuona K. Conservation of eyes with choroidal melanoma by a multimodality approach to tpeatment. An audit of 1632 patients // Ophthalmology. — 2004. — Vol. 111. — P. 977-983.

3. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой А.А. и др. Транспупиллярная лазерная термотерапия меланом хориоидеи // Съезд офтальмологов России, 7-й: тез. докл. — М., 2000. — Ч. 2. — С. 114.

4. Семикова Т.С., Яровой А.А. Эффективность комбинированного лечения меланом сосудистой оболочки глаза // Съезд офтальмологов России, 7-й: тез. докл. — М., 2000. — Ч. 2. — С. 124.

5. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Семикова Т.С., Яровой А.А. Методика комбинированного лечения меланомы хориоидеи брахитерапией и лазерной термотерапией // Достижения и перспективы офтальмоонкологии: юбилейная науч.-практ. конф.: сб. тр. — М., 2001. — С. 122-124.

6. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Семикова Т.С. и др. Комбинированная лучевая терапия опухолей хориоидеи // Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия: Рос. науч. конф. — СПб, 2002. — С. 78.

7. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Ронкина Т.И. и др. Патоморфологические изменения увеальной меланомы при транспупиллярном диод-лазерном термотерапевтическом воздействии // Актуальные проблемы офтальмологии: юбилейный симпозиум: тез. докл. — М., 2003. — С. 377-378.

8. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Магарамов Д.А. и др. Сравнительная оценка методов брахитерапии и диод-лазерной транспупиллярной термотерапии при лечении меланом хориоидеи малых размеров // Офтальмохирургия. — 2004. — № 2. — С. 64-70.

9. Yarovoi A.A., Linnik L.F., Magaramov D.A. et al. A comparative analysis of RU-106/RH-106 brachytherapy and diode laser transpupillary thermotherapy in treatment of small choroidal melanomas // International Congress of ocular oncology, 11-th. — Hyderabad, 2004. — Р. 73.

10. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Магарамов Д.А. и др. Брахитерапия с одновременной транспупиллярной диод-лазерной термотерапией в лечении меланом хориоидеи // Энергетические технологии в офтальмологии: сб. науч. тр. — Краснодар, 2004. — С. 115-119.

11. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой А.А. и др. Возможности брахитерапии с RU-106/RH-106 в лечении меланом хориоидеи высотой более 8 мм // Новые технологии микрохирургии глаза. — Оренбург, 2004. — С. 239-240.

12. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С. и др. Брахитерапия с одновременной транспупиллярной диод-лазерной термотерапией и самостоятельная брахитератия в лечении меланом хориоидеи: сравнительный анализ // Клин. офтальмология. — 2005. — № 1. — С. 18-23.

13. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С. и др. Малые меланомы хориоидеи: брахитерапия или термотерапия? // Рос. онкол. журн. — 2005. — № 4. — С. 9-13.

14. Linnik L.F., Yarovoy A.A., Magaramov D.A. et al. The reasons for simultaneous use of Ru-106 brachytherapy with transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: the comparison with brachytherapy alone // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Genetic Eye disease and International Retinoblastoma Symposium, 12-th: Final programme and abstract book. — Whistler. — Canada, 2005. — P. 169.

15. Yarovoy A.A., Linnik L.F., Magaramov D.A. et al. Scleral surface temperature under posterior choroidal melanoma during diode-laser transpupillary thermotherapy (straight measurements) // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Genetic Eye disease and International Retinoblastoma Symposium, 12-th: Final programme and abstract book. — Whistler. — Canada, 2005. — P. 242.

16. Yarovoy A.A. Diode laser treatment of choroidal melanomas // Ophthalmology Forum of the Friendship Year of China — Russia in Harbin. — Harbin, 2006. — P. 7-8.

17. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Семикова Т.С. и др. Комбинированное лечение–брахитерапия с одновременной траспупиллярной диод-лазерной термотерапией: расширение возможностей органосохранного лечения меланом хориоидеи // Рос. онкол. журн. — 2006. — № 5. — С. 4-8.

18. Linnik L.F, Yarovoy A.A., Syomikova T.S. et al. The eyes with choroidal melanomas over 6 mm thick: to irradiate with ruthenium-106 or to enucleate? // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Ocular Oncology 13-th: Final programme and abstract book. — Siena, 2007. — Р. 329.

19. Linnik L.F., Yarovoy A.A, Magaramov D.A. et al. What factors should be considered in determining the indications to transpupillary thermotherapy for small choroidal melanomas? The own results of 7 years experience // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Ocular Oncology, 13-th: Final programme and abstract book. — Siena, 2007. — Р. 209.

20. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Семикова Т.С. и др. Меланомы хориоидеи высотой более 6 мм: органосохраняющее лечение на основе брахитерапии и лазерной транспупиллярной термотерапии или первичная энуклеация? Сравнительный анализ уровня метастазирования // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Всерос. научно-практ. конф.: сб. науч. тр. — М., 2007. — С. 214-221.

21. Yarovoy A.A, Magaramov D.A., Bulgakova E.S. Which choroidal melanoma should be treated with primary transpupillary thermotherapy? Our experience from 78 patients // Eur. J. Ophthalmol. — 2010. — Vol. 20. — P. 186-193.

22. Яровой А.А., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Сравнительный анализ эффективности комбинированного лечения меланомы хориоидеи брахитерапией с рутением-106 и одновременной транспупиллярной термотерапией и брахитерапией как монотерапией // Офтальмохирургия. — 2010. — № 5. — С. 24-29.

23. Магарамов Д.А., Яровой А.А., Шацких А.В., Булгакова Е.С. Комбинированное воздействие на меланому хориоидеи большого размера брахитерапией с рутением-106 и транспупиллярной термотерапией: морфологические изменения // Офтальмохирургия. — 2010. — № 5. — С. 38-41.

24. Тахчиди Х.П., Булгакова Е.С., Магарамов Д.А. и др. Способ определения показаний к проведению транспупиллярной диод-лазерной термотерапии при брахитерапии внутриглазной опухоли. Решение о выдаче патента на изобретение по заявке №2009131888, от 25.08.2009.

25. Bartlema Y.M., Oosterhuis J.A., Journee-de Korver J.G. et al. // Combined plaque radiotherapy and thermotherapy in choroidal melanoma: 5 years’ experience // Br.J.Ophthalmol. — 2003. — Vol. 87. — P. 1370-1373.

26. Shields C.L., Cater J., Shields J.A., Chao A. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and treatment complication in 270 consecutive patients // Arch. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 120. — P. 933-940.