Акромегалия: время против пациента


vagapovanovАкромегалия — это заболевание известно еще с древних времен.   Название болезни происходит от двух греческих слов «акрос» — конечность и «мегас» — большой, то есть болезнь, при которой увеличиваются конечности. Действительно, при акромегалии изменяется внешний вид пациента, укрупняются черты лица, увеличивается размер стоп и кистей. В настоящее время современной медицине известно, почему происходят такие изменения. О заболевании и возможностях терапии рассказала заведующая кафедрой эндокринологии, профессор, д.м.н. Гульнара Рифатовна Вагапова.

— Как происходило развитие представлений об этой болезни?

— Термин «акромегалия» впервые был предложен французским невропатологом P.Marie в 1886 году. Название болезни «акромегалия» отражает ее наиболее яркое клиническое проявление — характерное изменения внешности в виде укрупнения черт лица, увеличения надбровных дуг, нижней челюсти, размеров стоп, кистей рук и других частей тела.

Предположение о причинно следственной связи между акромегалией и увеличением гипофиза впервые высказал польский физиолог О.Мinkowski в 1887 году. Позднее, в 1892 году R.Massalongo предположил, что акромегалия является следствием гиперфункции гипофиза и доказал единую природу акромегалии и гигантизма.

В 1944 году С.Li и H.Evans выделили гормон роста (ГР, СТГ) из бычьего гипофиза. А в 1964 году J.Hurdy разработал технику трансназального-транссфеноидального удаления аденом гипофиза.


В 1973 году был выделен и изучен гормон роста — ингибирующий фактор (соматостатин), который позднее, в 1987 году, был введен в клиническую практику для лечения акромегалии. То есть прошло около ста лет с момента установления причины развития акромегалии до внедрения в практическую медицину способов лечения, которые сделали это заболевание излечимым.

В настоящее время акромегалия определяется как тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызываемое хронической избыточной секрецией гормона роста передней долей гипофиза, характеризующееся диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей и внутренних органов с нарушением их функции и патологическим изменением всех видов обмена веществ во всех органах и тканях.

— Каковы причины развития заболевания?

— В 98% случаев причиной акромегалии является первичная гиперпродукция гормона роста аденомой гипофиза. По гистоморфологическим признакам выделяют несколько типов аденом, способных к повышенной продукции гормона: плотногранулированная соматотропная аденома; редкогранулированная соматотропная аденома; смешанная аденома, состоящая из двух типов клеток соматотрофов и лактотрофов; маммосоматотропинома, состоящая из одного типа клеток, способных к одновременной продукции гормона роста и пролактина; плюригормональная аденома, способная к продукции нескольких гормонов (ПРЛ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, α-субъединица); карцинома из соматотрофных клеток.


В подавляющем большинстве случаев случаев опухоль моноклональная (возникает de novo в результате спорадической мутации). Считается, что соматическая мутация в α-субъединице рецепторного Gsp-белка (Gsр-онкогена) приводит к постоянной структурной активации аденилатциклазы с аккумуляцией цАМФ в соматотрофах, что вызывает пролиферацию опухолевых клеток с гиперпродукцией гормона роста.

В части случаев гормон роста — продуцирующая аденома гипофиза является компонентом врожденных синдромов. Это синдром МЭН 1 (синдром Вермера) — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с потерей опухоль-супрессорного гена МЭН 1 расположенного на длинном плече  хромосомы 11q13, включающее: аденомы околощитовидных желез; опухоли поджелудочной железы (в подавляющем большинстве случаев злокачественные); аденомы гипофиза (соматотропиномы в 10% и пролактиномы в 50% случаев). Комплекс Карней — аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате мутации Ia регуляторной субъединицы протеинкиназы А типа I (PRKAR1A), локус которой располагается на хромосоме17q22-24 и 2p16. Комплекс Карней включает: миксомы кожи, сердца, молочных желез; пигментные пятна на коже и слизистых оболочках; шванномы; опухоли яичек; опухоли яичников; опухоли щитовидной железы; аденомы гипофиза (в 17-21% с асимптоматической гиперсекрецией гормона роста, ИРФ-1 и пролактина).

Изолированная семейная акромегалия регистрируется при выявлении в семье двух и более случаев заболевания при отсутствии признаков МЭН1 или комплекса Карней. Эта форма заболевания отличается дебютом в молодом возрасте, быстрым ростом аденомы и преимущественным распространением среди мужчин.

В 2 — 5% случаев гормон роста — секретирующая опухоль может иметь вне гипофизарную локализацию (глотка, основная кость, поджелудочная железа, легкие, яичники, средостение, ЖКТ).

Менее, чем в 3% случаев причиной акромегалии может быть повышенная продукция соматолиберина, обусловленная воспалительными процессами в центральной нервной системе (арахноидит, менингит и др.),  опухолями гипоталамуса (гамартома, ганглионеврома и др.),  эктопированными соматолиберин — продуцирующими опухолями (карциноиды желудочно-кишечного тракта, легких и поджелудочной железы, инсулинома, мелкоклеточный рак легкого, тимома, параганглиома, феохромоцитома).

В литературе описаны случаи гиперпродукции гормона роста гипофизом в результате его компрессии опухолями, исходящими из различных структур головного мозга (эпиндиома III желудочка, глиома, менингиома бугорка турецкого седла, опухоли основной пазухи и др.).

Имеются сведения об ятрогенной акромегалии, которая развивается при приеме супрафизиологических доз препаратов гормона роста (при заместительной терапии СТГ-недостаточности, при приеме этих препаратов в качестве допинга).

— Много ли таких больных в Татарстане?

— Истинную распространенность акромегалии установить сложно, поскольку симптомы заболевания развиваются медленно и на начальных этапах не имеют яркой клинической окраски. В результате с момента возникновения болезни до формирования четких клинических признаков, которые позволяют поставить диагноз, проходит до 10 лет и больше. По данным мировой статистики распространенность акромегалии составляет до 60 случаев на 1 миллион населения. Каждый год на 1 миллион населения в среднем возникает 4 новых случая заболевания. На сегодняшний день в РТ зарегистрировано 68 больных акромегалией. Ежегодно диагностируется до 10 новых случаев болезни. Более 70% больных акромегалией — женщины социально активного возраста, т.е. младше 60 лет.

С января 2005 г. в ФГУ ЭНЦ начато создание единого Российского регистра больных акромегалией, в который к настоящему времени включено 1743 пациента из 42 центров, куда входит и наша республика.

— Какова клиника акромегалии? Чем опасна болезнь?

— Клинические проявления акромегалии делятся на две группы. Первая группа включает симптомы, связанные с воздействием аденомы на расположенные рядом с турецким седлом структуры головного мозга. При этом неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, патогенез которых объясняется воздействием опухоли на диафрагму турецкого седла, иннервируемую тройничным нервом, либо — распространением опухоли в кавернозные синусы, где проходят I и II ветви тройничного нерва. При супраселлярном распространении опухоли и компромации перекреста зрительных нервов наблюдается развитие зрительных нарушений различной степени выраженности: от снижения цветоощущения до битемпоральной гемианопсии. Битемпоральные скотомы диагностируют при типичном расположении хиазмы, при ее переднем расположении возможно выпадение медиального или латерального полей зрения обоих глаз, а при заднем расположении — выпадение всех полей зрения одного глаза. При параселлярном распространении опухоли в кавернозные синусы возможно развитие глазодвигательных нарушений, обусловленных поражением III, IV, V, VI пар черепных нервов. Клинически это проявляется в виде офтальмоплегии, диплопии, птоза.

Вторая группа симптомов включает морфологические и метаболические изменения, обусловленные повышенной секрецией гормона роста. Это характерные изменения внешности: гипертрофия мягких тканей, огрубение черт лица, увеличение надбровных дуг, увеличение размеров носа, губ, кистей рук, стоп, прогнатизм, диастема. Характерны изменения кожи в виде отечности, уплотнения, подчеркнутости кожных складок, выраженной потливости, себореи, вульгарных угрей, гирсутизма, асantosis nigricans.

Сердечно-сосудистые осложнения при акромегалии проявляются в виде артериальной гипертензии, кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка и снижении фракции выброса, нарушений сердечного ритма, нарушений мозгового кровообращения. Частота кардиоваскулярных осложнений у молодых пациентов с непродолжительным анамнезом заболевания составляет 20%, а у пациентов старше 60 лет — 78%. От 20 до 60% больных акромегалией имеют артериальную гипертензию, которая компенсируется гипотензивными препаратами и редко бывает злокачественной.

Бронхо-легочные заболевания, синдром апноэ во сне встречаются почти у всех больных акромегалией, диагностируются в 82% случаев. В подавляющем большинстве случаев синдром апноэ во сне бывает обструктивного типа, в остальных случаях — это центральный или смешанный типы. Известно, что синдром апноэ во сне является фактором риска кардиоваскулярных осложнений.

Изменения со стороны центральной и периферической нервной системы помимо нарушений функции зрительных и глазодвигательных нервов включают: синдром карпального канала; проксимальные миопатии, радикулопатии, периферическую полинейропатию; психические нарушения (эйфорию, раздражительность, склонность к депрессии, а при давлении опухоли на соответствующие структуры мозга — навязчивые состояния, шизофрению, височную эпилепсию и др.).

Вторичные эндокринные нарушения включают: гиперпролактинемию, которая наблюдается у 40 — 84% больных как результат одновременной продукции гормона роста и пролактина аденомой гипофиза или как результат синдрома  пересеченной ножки гипофиза;  лакторею (в том числе и у мужчин, связанную с гиперпролактинемией или пролактиноподобным действием самого гормона роста). У 32 — 87% женщин, страдающих акромегалией, наблюдается бесплодие, нарушение менструального цикла (у основной массы — обусловленные гиперпролактинемией, у остальных — недостаточностью гонадотропинов);  У 27 — 46% мужчин отмечается снижение либидо и потенции (у половины в результате гиперпролактинемии). У 30 — 97% больных отмечается увеличение объема щитовидной железы, в 69% случаев это коллоидный пролиферирующий зоб, у 31% больных диагностируется аутоиммунный тиреоидит, папиллярный рак, фолликулярные аденомы. Чаще всего больные находятся в состоянии эутиреоза; редко формируется вторичный гипотиреоз из-за повреждения тиреотрофов или гиперсекреции соматостатина по механизму отрицательной обратной связи; только 2 — 10% больных имеют гипертиреоз (центральный или первичный).

Метаболические изменения включают нарушение углеводного, липидного и минерального обмена. Длительная гиперпродукция гормона роста вызывает периферическую инсулинорезистентность, активацию образования глюкозы печенью, нарушение транспорта глюкозы в ткани, истощение секреторной способности β-клеток поджелудочной железы, образование метаболически неактивного инсулина, гиперподукцию глюкагона. В итоге у 30 — 40% больных акромегалией имеется нарушение толерантности к глюкозе, а у 20-40% больных — сахарный диабет 2 типа, нередко инсулинопотребный, характеризующийся резистентностью к инсулину, склонностью к кетоацидозу, требующий назначения более высоких доз инсулина.

Нарушение липидного обмена характеризуется гиперлипидемией с повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, кетоновых тел и, особенно, триглицеридов в результате снижения активности печеночной триглицерид- и липопротеинлипазы, что в конечном итоге способствует быстрому прогрессированию атеросклероза и связанных с ним последствий.

Нарушения минерального обмена проявляется в виде повышения реабсорбции фосфора в канальцах почек с развитием гиперфосфатемии у 48% больных; повышения активности 1-α-гидроксилазы в почках с последующим повышением уровня 1,25 гидроксивитамина D, гиперкальцимией, гиперкальцийурией с нефролитиазом у 6 — 12,5% больных. Считается, что вторичный гиперпаратиреоз является специфическим осложнением акромегалии и причиной остеопороза. К патологии костной системы при акромегалии относят заболевания височно-нижнечелюстного  сустава, гипертрофический артрит, остеоартрит, дорсальный кифоз, артропатию вплоть до остеоартритов, деформирующего артроза. Сначала происходит увеличение, а затем — уменьшение размера                  суставной щели, угловые деформации суставов, остеофиты, остеосклероз, обызвествление суставных поверхностей, субхондральные кисты, дестабилизация суставов.

Если гиперпродукция гормона роста возникает в детстве или в пубертатном возрасте, до закрытия зон роста, то развивается акромегалический гигантизм, характеризующийся очень высоким ростом (выше 200 см для мужчин и 190 см для женщин), который без лечения после завершения пубертата приобретает типичные черты акромегалии.

При рентгенографическом исследовании выявляется утолщение кортикального слоя трубчатых костей, многоконтурность тел позвонков, наросты в области концевых фаланг, разрастание пяточной кости, увеличение размеров костей лицевого черепа (прогнатизм, диастема), гиперпневматизация придаточных пазух носа, утолщение костей свода черепа, увеличение затылочного бугра, внутренний лобный гиперостоз. оссификация мягких тканей и хрящей ушных раковин, разрастание и оссификация реберных хрящей, кальцификация реберно-хрящевых сочленений с формированием бочкообразной грудной клетки.

Смертность больных акромегалией в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. При отсутствии лечения около 50% больных умирают в возрасте до 50 лет. Анализ причин смерти больных акромегалией показал, что без адекватного лечения около 60% пациентов умирают в результате сердечно-сосудистых заболеваний, 25% — от легочных осложнений и 15% от онкологических заболеваний (колоректальный рак, рак пищевода, желудка, молочной железы, легких и предстательной железы). Однако, своевременная диагностика акромегалии и адекватное лечение позволяют сократить смертность в 2-5 раз, что гарантирует благоприятный прогноз этого тяжелого хронического заболевания.

— Как поставлена система выявления пациентов? В каком возрасте и состоянии они чаще попадают в поле зрения специалистов?

— Наиболее часто диагноз устанавливается в возрасте 35-50 лет, но наблюдаются случаи диагностики заболевания у лиц моложе 20 лет и старше 60 лет. Как уже говорилось, клиническая симптоматика акромегалии многообразна и развивается постепенно. Отдельные проявления болезни, такие как прогрессирование бронхо-легочных заболеваний, атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, сердечной и легочной недостаточности, гипертрофического артрита и остеоартрита, возникновение доброкачественных и злокачественных новообразований, развитие сахарного диабета и многие другие признаки могут выступать на первый план, маскировать все остальные проявления заболевания, направляя диагностический поиск по ложному пути. Характерные изменения внешности нередко расцениваются как связанные с возрастом и упускаются из внимания специалистов. В связи с этим диагноз акромегалии устанавливается поздно, часто на этапе развития множества осложнений, которые делают невозможным полное излечение болезни и приводят к инвалидизации пациента.

Системы скрининга акромегалии в настоящее время не существует. Единственный выход — это повышение знаний врачей разных специальностей и населения об этой болезни. Желательно проведение обследования высокорослых детей и подростков для исключения возможных эндокринных и генетических нарушений.

— На основании каких исследований устанавливается диагноз акромегалии?

Алгоритм диагностического поиска при подозрении на акромегалию включает проведение комплексного инструментального и лабораторного обследования для установления причины болезни, ее активности, выраженности метаболических нарушений, наличия и степени тяжести осложнений.

Традиционно диагностика акромегалии основывается на выявлении хронически повышенного уровня гормона роста. У большинства больных акромегалией (30 — 50%) базальный уровень гормона роста колеблется от 50 до 200 нг/мл, у 17% больных — находится в пределах нормальных значений, более того, у части больных уровень гормона роста, взятый в случайной пробе может быть ниже нижней границы нормы. Кроме того, существует ряд состояний, при которых может быть ложное повышение уровня гормона роста: боль, стресс, инсулинозависимый сахарный диабет, хронические заболевания почек, длительное голодание. Поэтому для диагностики акромегалии однократного определения базального уровня гормона роста бывает недостаточно. Уровень гормона роста определяется в утренние часы, натощак 3 раза с интервалом в 1 — 2 дня. Базальное содержание уровня гормона роста в сыворотке крови, превышающее 0,4 нг/мл, свидетельствует в пользу акромегалии. Для исключения возможных ошибок проводится оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ), позволяющий одномоментно оценить активность акромегалии и состояние углеводного обмена. При этом забор крови на глюкозу и гормон роста проводится натощак и через каждые 30 минут в течение 2 — 3 часов после приема 75 граммов глюкозы. В норме у 94% здоровых лиц прием глюкозы вызывает снижение уровня гормона роста вплоть до нулевых значений (у женщин — ниже 0,2 нг/мл, у мужчин — ниже 0,1 нг/мл). Тест считается положительным (указывает на активную акромегалию), если отсутствует снижение гормона роста ниже 1 нг/мл. У 30% больных с активной акромегалией наблюдается парадоксальный подъем гормона роста в ответ на гипергликемию.

Определение уровня инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1)является высокочувствительным тестом, позволяющим оценить секрецию гормона роста в течение последних суток. При интерпретации  результатов определения ИРФ-1 необходимо учитывать, что уровень этого белка зависит от пола и возраста, повышается во время беременности и снижается при декомпенсации сахарного диабета, недостаточном питании, заболеваниях печени, почечной недостаточности.

Критериями исключения акромегалии являются: базальный уровень гормона роста ниже 0,4 нг/мл, нормальный уровень ИРФ-1, минимальный уровень гормона роста на фоне нагрузки глюкозой ниже 1 нг/мл, средний интегрированный уровень гормона роста за сутки менее 2,5 нг/мл.

После лабораторного подтверждения активной акромегалии проводится МРТ с контрастным усилением (для определения размеров аденомы, ее строения и отношения к расположенным рядом структурам головного мозга). В обязательном порядке проводится осмотр нейроофтальмолога (периметрия на цвета). Далее на основании полученных данных определяется тактика лечения.

— В чем заключается лечение? Имеется ли возможность в нашей республике оказывать высокопрофессиональную помощь таким больным?

— В настоящее время существует три метода лечения акромегалии: хирургический (аденомэктомия), медикаментозный (применение аналогов природного соматостатина длительного действия — Сандостатин-LAR, Соматулин, Октреотид-депо; агонистов дофамина — Достинекс, Агалатес; антагонистов рецепторов гормона роста — Пегвисомат; молекул-химер со свойствами аналогов соматостатина и агонистов дофамина — Допастатин) и лучевое лечение (протонотерапия, радиохирургия — Гамма-нож, Новалис).

Основные факторы, определяющие выбор метода лечения — это размер опухоли и направление ее роста, состояние зрительных функций. Уровни гормона роста и ИРФ-1, возраст больного, наличие сопутствующей патологии, желание пациента и стоимость лечения.

Поскольку гормон роста — секретирующие аденомы неоднородны по гистологическому строению и функциональной активности, как хирургическое, так и медикаментозное лечение могут оказаться эффективными. Это требует индивидуального подхода при выборе тактики лечения.

По клиническим показаниям медикаментозное лечение может быть назначено перед хирургическим для снижения риска операционных и анестезиологических осложнений. Хроническая сердечная недостаточность, аритмии, стенокардия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, аномалии глотки, заболевания придаточных пазух носа должны быть компенсированы перед оперативным лечением. Микроаденомы, интраселлярные макроаденомы с высокой степенью вероятности излечения должны удаляться транссфеноидально. Опухоли, вызывающие нарушения зрения так же подлежат оперативному лечению. При макроаденомах с выраженным параселлярным распространением перед операцией требуется проведение предварительного медикаментозного лечения. В данной группе пациентов вопрос о необходимости проведения хирургического лечения остается спорным, поскольку из-за невозможности полной экстирпации опухоли, эта категория больных после операции все равно будет нуждаться в пожизненной медикаментозной терапии или лучевом лечении.

Среди средств медикаментозного лечения препаратами выбора считаются длительно действующие аналоги соматостатина, позволяющие достигнуть нормализации уровня гормона роста и ИРФ-1 у 70% больных. Лечение длительно действующими аналогами соматостатина может назначаться пожизненно, хорошо переносится и безопасно. Перерывы в лечении, обусловленные самим пациентом или системой здравоохранения из-за дороговизны препарата, приводят к рецидиву болезни и развитию осложнений. Применение препаратов каберголина может быть эффективным у пациентов со смешанными гормон роста и пролактин — секретирующими аденомами гипофиза или у больных акромегалией с незначительным повышением уровня ИРФ-1. Поскольку у 35% пациентов не удается добиться нормализации уровня гормона роста, им оправдано назначение антагонистов рецепторов гормона роста.

Место лучевой терапии в лечении акромегалии до настоящего времени окончательно не определено. Нормализация уровней гормона роста и ИРФ-1 после лучевой терапии наступает только через 5 — 10 лет и более. С учетом отсроченности эффекта облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия, повышение риска развития инсульта в 2 — 4         раза, снижение качества жизни и выживаемости) показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены. Его применение рекомендуется только пациентам с отрицательными результатами оперативного лечения или резистентным к медикаментозному лечению.

Цель лечения заключается в устранении избыточной продукции гормона роста и ИРФ-1 до безопасного уровня (до 2,5 нг/мл и верхняя граница нормы для данного пола и возраста соответственно), в устранении клинических симптомов заболевания,     профилактике рецидивов болезни и повышении качества жизни пациентов.

Полная ремиссия акромегалии констатируется при следующих условиях: отсутствие клинических признаков активности; базальный уровень гормона роста менее 2,5 нг/мл; минимальный уровень гормона роста на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл (2,7 мМЕд/л); уровень ИРФ-1 соответствует полу и возрасту.

Неполная ремиссия устанавливается при отсутствии клинических признаков активности; минимальный уровень гормона роста на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл (2,7 мМЕд/л); повышенный уровень ИРФ-1.

В нашей республике в настоящее время имеются все условия для диагностики и лечения акромегалии на современном уровне. Сотрудниками РКБ МЗ РТ и ГУ МКДЦ ведется регистр больных акромегалией, проживающих в РТ. На базе РКБ МЗ РТ и ГУ МКДЦ имеется полный перечень новейшего медицинского оборудования для диагностики акромегалии. Наши больные за счет федерального бюджета  обеспечиваются аналогами соматостатина длительного действия (препараты входят в группу ДЛО).

Начиная с 2007 года пациенты нашей республики получили возможность трансназального-транссфеноидального удаления аденом гипофиза. До этого подобное оперативное лечение акромегалии проводилось только в Москве и Санкт-Петербурге. За последние четыре года 39 больных акромегалией были успешно прооперированы трансназально-транссфеноидальным методом в Казани в нейрохирургическом отделении ГУ МКДЦ.

В настоящее время в ГУ МКДЦ применяются две методики трансназального транссфеноидального хирургического доступа при опухолях гипофиза. Это микрохирургическое удаление под рентеген-навигацией с использованием электронно-оптического преобразователя и эндоназальное эндоскопическое удаление в условиях безрамной нейронавигации. Безрамная нейронавигация представляет собой компьютерную систему, в которую вносятся данные исследований пациента МРТ и РКТ. На основании этих результатов производится компьютерное трехмерное моделирование опухоли и траектории хирургического доступа. Система позволяет визуально контролировать положение инструментов в операционной ране на протяжении всего хирургического вмешательства, что позволяет удалять опухоли без повреждения окружающих тканей.

Преимущества трансназальной хирургии аденом гипофиза позволяет осуществить доступ к аденоме гипофиза через естественные носовые ходы и основную пазуху без трепанации черепа и травмы головного мозга, что в результате приводит к минимизации числа и степени выраженности послеоперационных осложнений, к более короткому послеоперационному периоду с лучшей послеоперационной реабилитацией.

Ляйсан Халикова