Активность фактора некроза опухоли-α у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени


УДК 616-008.6-07:616-002.4-07

А.А. ЧЕРНЯЕВА, Н.А. КРАВЧУН

Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины, 61002, Украина, г. Харьков, ул. Артема, д. 10

Черняева Анна Александровна — младший научный сотрудник отделения фармакотерапии эндокринных заболеваний, тел. +38057-315-11-88, e-mail: annakholodnaja@mail.ru¹

Кравчун Нонна Александровна — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, заведующая отделением фармакотерапии эндокринных заболеваний, +38057-315-44-56, e-mail: kravchunna@mail.ru¹


Статья посвящена изучению активности многофункционального цитокина фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) у больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Подтверждена ведущая роль этого цитокина в развитии инсулинорезистентности и одной из составляющей метаболического синдрома — НАЖБП. Выявлено изменение ФНО-α в зависимости от уровня артериального давления и возраста пациентов. Доказана взаимосвязь ФНО-α с биохимической активностью воспалительного процесса в печени. Установлено, что повышение активности ФНО-α сопровождается увеличением интерлейкина-6.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, неалкогольная жировая болезнь печени, фактор некроза опухолей-α.

  

А.А. CHERNYAEVA, N.А. KRAVCHUN


V. Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems of National Academy of Medical sciences of the Ukraine, 10 Artema St., Kharkov, the Ukraine 61002

Activity of tumor necrosis factor-α in patients with type 2 diabetes mellitus in combination with non-alcoholic fatty liver disease

Chernyaeva A.A. — junior research associate of the Department of pharmacotherapy of endocrine diseases, tel. +38057-315-11-88, e-mail: annakholodnaja@mail.ru¹

Kravchun N.A.D. med. Sc., Professor, Deputy Director for Science, Head of the Department of pharmacotherapy of endocrine diseases, tel. +38057-315-44-56, e-mail: kravchunna@mail.ru1

This article is concerned with the study of the activity of multifunctional cytokine as a tumor necrosis factor-α (TNF-α) in patients with type 2 diabetes mellitus in combination with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The leading role of this cytokine in the development of insulin resistance and one component of the metabolic syndrome – NAFLD — was confirmed.It was educed that the change of TNF-α is dependent on arterial pressure levels and the age of patients. The relationship of TNF-α with the biochemical activity of the inflammatory process in liver was proved. It was found that increased activity of tumor necrosis factor-α is accompanied by an increase of IL-6.

Key words: type 2 diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease, tumor necrosis factor-α.

 

Введение. На сегодняшний день во всех странах мира сахарный диабет (CД) признан одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Наблюдается пандемия СД, причем в основном 2-го типа, диагностируемого у 80-90% заболевших [2].

СД 2-го типа является гетерогенным хроническим прогрессирующим заболеванием, к основным патофизиологическим механизмам развития которого относятся инсулинорезистентность (ИР) и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. ИР играет существенную роль не только в патогенезе СД 2-го типа, но и метаболического синдрома (МС), ассоциируясь со всеми его проявлениями: увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушение углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальную гипертензию [10].

В последние десятилетия установлено, что в условиях ИР, повышенного образования свободных жирных кислот (СЖК) в системе портальной вены образуются высокотоксичные радикалы, которые способствуют развитию воспалительных изменений в печени — формированию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [14].

НАЖБП является распространенным хроническим заболеванием, объединяющим клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз [3, 6]. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, гиперинсулинемией и ИР, что значительно повышает кардиометаболический риск и отражается на тяжести заболевания, прогнозе и продолжительности жизни больных.

Патогенез НАЖБП сложен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: ИР, приводящую к оксидативному стрессу, эндотелиальной дисфункции, хроническому воспалению, и изменение секреции адипоцитокинов [15, 20].

Результаты клинических исследований подтверждают ассоциацию НАЖБП с ожирением и МС. По их данным, более чем у 90% пациентов с НАЖБП и ожирением выявляется хотя бы один из компонентов МС [11]. По мере увеличения числа компонентов МС вероятность наличия НАЖБП возрастает [8].

ИР рассматривается как самостоятельный фактор, способный определить развитие и прогрессирование НАЖБП. НАЖБП встречается у 34-75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а при наличии НАЖБП ИР выявляется в 70-100% случаев. У пациентов с СД 2-го типа отмечена более высокая распространенность НАЖБП по сравнению с пациентами с СД 1-го типа, что также свидетельствует о значении ИР в развитии НАЖБП [8, 17].

ИР приводит к развитию стеатоза печени через нарушение способности инсулина подавлять липолиз (преимущественно в висцеральных адипоцитах) и, таким образом, увеличению поступления СЖК в печень. Избыточный приток СЖК, в свою очередь, способствует развитию и прогрессированию ИР в печени. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки приводят к развитию гиперинсулинемии, повышению скорости липолиза в жировой ткани, поступлению увеличенного количества СЖК в печень, снижению скорости их
β-окисления и усилению эстерификации и, таким образом, избыточному образованию триглицеридов (ТГ) в печени и развитию стеатоза [16].

В развитии НАЖБП кроме ИР и гиперинсулинемии важную роль играет нарушение секреции адипоцитокинов. При ожирении секретируемые жировой тканью, преимущественно в избытке, адипоцитокины и медиаторы воспаления (лептин, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), адипонектин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8) и др.) могут способствовать развитию ИР, а также оказывать самостоятельное влияние на процессы ангио- и атерогенеза. Таким образом, весомый вклад в патогенез НАЖБП вносят провоспалительные цитокины — ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α.

ФНО-α является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, и обладающим ауто- и паракринными эффектами. Изучение роли ФНО-α, а также механизмов, с помощью которых этот фактор снижает чувствительность к инсулину на уровне жировой и мышечной ткани привлекает особый интерес ученых [1]. На сегодняшний день до конца не выяснено, реализуется ли механизм развития ИР в этом случае путем модулирования экспрессии транспортного белка GLUT-4, или же это влияние на рецептор инсулина, не исключено, что в этом процессе участвуют и другие механизмы, а именно такие медиаторы ИР, как лептин, адипонектин, резистин, СЖК и триглицериды, одновременно вовлеченные в механизм развития патологического состояния. Многие исследователи рассматривают ФНО-α как медиатор ИР при ожирении [13]. У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-α не только в жировой ткани, но и в печени, что проявляется более высокими плазменными концентрациями ФНО-α [12]. Также ФНО-α способствует повышению экспрессии и синтеза белка Bcl-2, активирующего апоптоз гепатоцитов [19]. Следовательно, ФНО-α оказывает многоплановое воздействие на метаболизм, ведущее к развитию целого ряда нарушений, ассоциированных с НАЖБП (рис. 1).

Рисунок 1.

Механизм формирования гиперпродукции ФНО-α

Снимок экрана 2014-05-04 в 0.12.14

 

ИЛ-6, ИЛ-8 — провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, являются «гепатоцит-активирующими факторами» и могут индуцировать синтез провоспалительных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок. Уровни ИЛ-6, ИЛ-8 в плазме отрицательно коррелируют с ИР [15]. У пациентов с НАСГ содержание интерлейкинов в плазме крови повышено [18].

В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль микросомального окисления жирных кислот с участием цитохрома Р450 (CYP2E1 и CYP4A) и уменьшается β-окисление СЖК в митохондриях, что приводит к образованию и накоплению реактивных форм кислорода, обладающих прямым цитотоксическим воздействием на гепатоциты и инициирующих процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). На фоне нарастающей секреции провоспалительных цитокинов жировой тканью, в первую очередь ФНО-α, реактивные формы кислорода способствуют разобщению процесса окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и, в конечном итоге, повреждению гепатоцитов и их некрозу [16].

Патогенетические факторы, вызывающие эволюцию стеатоза до стадии стеатогепатита, до конца не изучены. Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени отводится ИР, способствующей липолизу висцерального жира, высвобождению СЖК и повышению их окисления печенью, что, в свою очередь, ведет к активации глюконеогенеза и жировой инфильтрации гепатоцитов [5]. Центральную роль в механизмах развития стеатогепатита играет индукция оксидативного стресса. Наличие в печени повышенного количества окисляемого жира запускает каскад ПОЛ [3]. В результате ПОЛ вырабатывается большое количество свободных радикалов, которые индуцируют повышенный синтез провоспалительных цитокинов — важных медиаторов воспаления. Гиперпродукция цитокинов способна приводить к возникновению воспалительных изменений в печени. Доказано, что жировая ткань и, особенно, висцеральный жир способны продуцировать большое количество медиаторов, адипокинов и цитокинов [9]. В то же время многие моменты механизмов воспаления при НАСГ остаются недостаточно изученными. Имеются единичные данные о взаимосвязи уровней сывороточных цитокинов и степени выраженности стеатоза и фиброза печени. Недостаточно изучена ассоциация процессов ПОЛ с уровнем продукции цитокинов при различных формах НАЖБП. Изучение этих зависимостей даст возможность уточнить и дополнить диагностические критерии активности воспаления у больных НАЖБП, а также выработать неинвазивные диагностические критерии, позволяющие сформулировать дифференцированный подход к диагностике и лечению печеночного стеатоза и степени фиброза печени.

Целью данного исследования явилось определение содержания ФНО-α у пациентов страдающих СД 2-го типа в сочетании с НАЖБП и определение клинического значения уровня сывороточных цитокинов. Выявление взаимосвязи между изучаемыми показателями и биохимической активностью, липидным профилем и показателями ИР.

Материалы и методы

На базе отделения фармакотерапии эндокринных заболеваний ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» обследовано 63 больных (46 женщин и 17 мужчин) в возрасте от 41 до 77 лет, которые страдают СД 2-го типа средней и тяжелой степени тяжести в состоянии субкомпенсации (гликемия крови натощак (ГКН) <7,6 ммоль/л, гликемия крови постпрандиальная (ГКПП) <9,0 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <8,5%), группу контроля составили 10 практически здоровых человек с ИМТ ≤25 кг/м2.

17 больных (27% от всех обследованных) получали сахароснижающие препараты сульфонилмочевины, 16 (25%) — препараты сульфонилмочевины в сочетании с бигуанидами и 30 (48%) — получали инсулинотерапию.

Проводилось антропометрическое исследование: измерение роста, веса тела, объема талии (ОТ) и объем бедер (ОБ), измерение артериального давления, индекса массы тела (ИМТ). Тип ожирения оценивали по отношению ОТ/ОБ. Абдоминальный тип ожирения определялся у женщин при ОТ/ОБ >0,85, у мужчин — >0,90. У больных определялись: общий холестерин (ОХС) ферментативным методом с помощью набора ООО НПП «Филисит-Диагностика», Украина; β-липопротеиды, ТГ — ферментативным методом.

Определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови проводили методом Райтман-Френкеля. ГКН, ГКПП — глюкозооксидантным методом при помощи аппарата «Эксан» и набора «Диабет-тест», HbА1c — колориметрическим методом.

ФНО-α определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора реагентов ProConTNFa (KOSO) производства ТОВ «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург, Россия.

Наличие МС диагностировали при уровне систолического артериального давления (САД) больше 140 мм рт. ст., диастолического — (ДАД) более 90 мм рт. ст., или при более низком уровне АД на фоне приема антигипертензивной терапии; дислипидемии — при уровне ОХС >5,2 ммоль/л, ТГ >1,7 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2 и ОТ/ОБ >0,90 для мужчин
и >0,85 для женщин. Полный МС имел место у 42 из 63 больных СД 2-го типа; у 15 больных СД сочетался с АГ и у 6 — с дислипидемией.

НАЖБП диагностировалась по данным ультразвукового исследования и уровню трансаминаз, в первую очередь АсАТ, а также коэффициенту де Риттиса. Коэффициент де Риттиса представляет собой соотношение активности сывороточных АсАТ и АлАТ. Значение коэффициента в норме в среднем составляет (1,33±0,42) или колеблется от 0,91 до 1,75. Коэффициент де Риттиса в пределах нормы обычно характерен для здоровых людей. Значение коэффициента де Риттиса менее 1 свидетельствует о поражении печени и является диагностически неблагоприятным признаком.

Наличие ИР подтверждалось повышением уровня ТГ. Средний уровень ТГ (2,51±0,18) ммоль/л (№ 0,45-1,86 ммоль/л).

Результаты и их обсуждение

В зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей НАЖБП обследуемые нами пациенты были разделены на 2 группы (1-я: 42 больных с СД 2-го типа с сопутствующей НАЖБП и 2-я — 15 больных СД 2-го типа без НАЖБП). Как видно из представленных в табл. 1 данных, у пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП был достоверно более высокий ИМТ, ОТ/ОБ, уровень ТГ и более высокий уровень ФНО-α (109,5±6,4) и (87,32±4,6) пг/мл, соответственно, р<0,01.

Таблица 1.

Активность ФНО-α у больных СД 2-го типа

ПараметрыГруппа обследованныхр
І группа (СД 2-го типа + НАЖБП), n = 42ІІ группа (СД 2-го типа), n = 15
Возраст, лет59,3±1,6360,5±3,10
Длительность диабета, лет11,90±1,0711,26±1,69
ИМТ, кг/м234,2±0,6425,6±0,89<0,001
ОТ/ОБ0,92±0,00150,83±0,003<0,001
ФНО-α, пг/мл109,53±6,487,32±4,59<0,01
ОХС, ммоль/л7,64±0,446,48±0,32
β-липопротеиды, Ед.104,25±7,2584,46±10,32
ТГ, ммоль/л3,69±0,371,66±0,53<0,01
ГКПП., ммоль/л8,41±0,498,10±0,61
НbA1c,%8,38±0,378,02±0,58

 

Нами установлено достоверное увеличение активности ФНО-α у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с НАЖБП в зависимости от уровня АД.

В ходе проведенного анализа не установлена корреляционная связь между ФНО-α и коэффициентом де Риттиса, однако установлена прямая корреляционная связь ФНО-α с показателями АсАТ (r=0,48; р<0,05).

Положительная корреляционная связь была обнаружена между ФНО-α и уровнем ТГ (r=0,492; р<0,05), что свидетельствует о роли ФНО-α в активности развития НАСГ.

Параллельно изучено содержание ИЛ-6 в крови у пациентов, страдающих СД 2-го типа в сочетании с НАЖБП в сравнении с практически здоровыми (23,4±4,3) и
(8,9±0,2), пг/мл, соответственно. При сравнении было выявлено статистически значимое повышение факторов воспаления, что в свою очередь свидетельствует о сопряженности процессов воспаления и антивоспалительных механизмов.

Учитывая, что ФНО-α имеет наибольшее значение в развитии ИР, проведен сравнительный анализ содержания в крови этого цитокина у больных СД 2-го типа в сочетании с полным МС и у больных СД 2-го типа в сочетании с АГ и нормальной массой тела. Анализ полученных данных свидетельствует о достоверном увеличении уровня ФНО-α у больных СД 2-го типа с МС, а также выявлено, что содержание ФНО-α находилось в прямой зависимости от уровня тощаковой гликемии.

Есть мнение, что при НАЖБП именно ФНО-α, активируя внутриклеточные сигналы молекулы, формирует резистентность гепатоцитов к действию инсулина [4].

Установлено достоверное увеличение активности ФНО-α у больных СД 2-го типа в зависимости от уровня АД (табл. 2).

Таблица 2.

Активность ФНО-α у больных СД 2-го типа в сочетании с НАЖБП
в зависимости от уровня АД

ПараметрыС нормальным АД,n=23С повышенным АД,n=40р
САД, мм рт. ст.134,00±1,31170,24±2,67<0,001
ДАД, мм рт. ст.77,80±2,4894,59±1,54<0,001
ФНО-α, пг/мл90,10±4,99109,40±3,94<0,01
ГКПП., ммоль/л.8,31±0,468,47±0,29
НbA1c,%8,35±0,298,44±0,27

 

Анализ уровня ФНО-α в зависимости от возраста больных выявил снижение его у пациентов старшего возраста, что совпадает с данными литературы [7]. Необходимо отметить, что при длительности СД до 5 лет уровень ФНО-α существенно выше, чем у больных с длительностью заболевания 6-10 и более 10 лет (табл. 3). Можно предположить, что это обусловлено изменениями степени выраженности ИР у больных СД 2-го типа в сочетании с НАЖБП после длительного применения бигуанидов.

Таблица 3.

Уровень ФНО-α в плазме крови больных СД 2 типу в сочетании с НАЖБП в зависимости от возраста и длительности заболевания

ПараметрВозраст больных, летДлительность заболевания, лет
І гр.(50-60),n=25ІІ гр.(61-70),n=30ІІІ гр.(>70),n=8І гр.(<5),n=12ІІ гр.(6-10),n=33ІІІ гр.(>10),n=18
ФНО-α, пг/мл93,64±6,0693,70±7,11рІІ-ІІІ <0,0170,44±4,71рІ-ІІІ<0,001129,35±5,3694,43±6,15рІ-ІІ<0,00194,01±1,27рІ-ІІІ<0,001

Выводы

1. Повышенный уровень фактора некроза опухолей-α у больных сахарным диабетом 2-го типа с неалкогольной жировой болезнью печени подтверждает ведущую роль этого цитокина в развитии инсулинорезистентности и одной из составляющих метаболического синдрома — неалкогольной жировой болезни печени

2. Увеличение сывороточной концентрации фактора некроза опухолей-α у больных сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующей неалкогольной жировой болезнью печени сопровождается увеличением интерлейкина-6.

3. Увеличение активности фактора некроза опухолей-α у больных сахарным диабетом 2-го типа зависит от уровня артериального давления.

4. Доказана взаимосвязь фактора некроза опухолей-α с биохимической активностью воспалительного процесса в печени.

5. Установлено снижение активности фактора некроза опухолей-α у больных с увеличением длительности сахарного диабета 2-го типа.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2-го типа. Проблемы и решения / А.С. Аметов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 704 с.

2. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. — М.: МИА, 2008. — С. 345.

3. Буеверов А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская // Терапевтический архив. — 2007. — № 79 (8). — С. 88-92.

4. Гейвандова Н.И. Сывороточные цитокины у больных неалкогольной жировой болезнью печени и их взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений / Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2011. — № 1. — С. 9-12.

5. Зилов А. В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога / А.В. Зилов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005. — № 5. — С. 14-18.

6. Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова // Методические рекомендации. — М.: М-Вести, 2009. — 20 с.

7. Ковалева О.Н. Коррекция цитокиновой агресии при сердечно-сосудистой недостаточности теоретические предпосылки и практические навыки / О.Н. Ковалева // Серцева недостатність. — 2011. — № 2. — С. 93-100.

8. Комшилова К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. — 2011. — № 3. — С. 3-11.

9. Мамаев, С. Н. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите / С.Н. Мамаев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 4. — С. 35-39.

10. Метаболический синдром / под ред. Г.Е. Ройтберга. — М.: Медпресс-информ, 2007. — 223 с.

11. Alberti K.G. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation / K.G. Alberti [et al.] // Diabet. Med. — 2006. — Vol. 23, № 5. — P. 469-80.

12. Browning J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / J.D. Browning, J.D. Horton // J Clin Invest. — 2004. — Vol. 114. — Р. 147-52.

13. Hui J. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / J. Hui, A. Hodge, G. Farrell // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — Р. 46-54.

14. Marchesini G. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance / G. Marchesini, M. Brizi, A. Morselli-Labate [et al.] // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 107, № 5. — Р. 450-455.

15. Milner K. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / K. Milner, D. Van der Poorten, A. Xu [et al.] // Hepatology. — 2009. — Vol. 49, № 6. — Р. 1926-34.

16. Musso G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Obesity Reviews. — 2010. — Vol. 11, № 6. — Р. 430-45.

17. Stefan N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver / N. Stefan, K. Kantartzis, H. Häring // Endocrine Reviews. — 2008. — Vol. 29, № 7. — Р. 939-960.

18. Targher G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue / G. Targher, L. Bertolini, L. Scala [et al.] // Diabet Med. — 2005. — Vol. 22, № 10. — Р. 1354-1358.

19. Torer N. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / N. Torer, S. Ozenirler, A. Yucel [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. — 2007. — Vol. 42, № 9. — Р. 1095-1101.

20. Utzschneider K.M. Review: The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / K.M. Utzschneider, S.E. Kahn // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2006. — Vol. 91, № 12. — Р. 4753-4761.

REFERENCES

1. Ametov A.S. Sakharnyy diabet 2-go tipa. Problemy i resheniya [Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions]. Moscow, GEOTAR-MediaPubl., 2011. 704 p.

2. Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Differentsial’naya diagnostika i lechenie endokrinnykh zabolevaniy [Differential diagnostics and treatment of endocrine diseases]. Moscow, Medical Information Agency Publ., 2008, p. 345.

3. Bueverov A.O. Bogomolov P.O., Maevskaya M.V. Pathogenetic treatment of non-alcoholic steatohepatitis: Justification, efficacy, safety. Terapevticheskiy arkhiv, 2007, vol. 79, no. 8, pp. 88-92. (in Russ.).

4. Geyvandova N.I., Belova N.G., Aleksandrovich G.A. Serum cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease and their relationship with the evidence of the morphological changes. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza, 2011, vol. 21, no. 1, pp. 9-12. (in Russ.).

5. Zilov A.V. The liver in the metabolic syndrome and insulin resistance: A view of the endocrinologist. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii, 2005, no. 5, pp. 14-18. (in Russ.).

6. Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Shul’pekova Yu.O. Diagnostika i lechenie nealkogol’noy zhirovoy bolezni pecheni [Diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease]. Moscow, M-Vesti Publ., 2009. 20 p.

7. Kovaleva O.N. Correction of cytokine aggression in cardiovascular failure: Theoretical background and practical skills. Sertseva nedostatnіst’, 2011, no. 2, pp. 93-100. (in Russ.).

8. Komshilova K.A., Troshina E.A., Butrova S.A.. Non-alcoholic fatty liver disease. Ozhirenie i metabolism, 2011, no. 3, pp. 3-11. (in Russ.).

9. Mammaev S.N., Bagomedova N.V., Bogomolov P.O., Mazhidov A.I., Abakarova G.G., Khalimova Z.A. Cytokine system in nonalcoholic steatohepatitis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2007, vol. 17, no. 4, pp. 35-39. (in Russ.).

10. Roytberg G.E., ed. Metabolicheskiy sindrom [Metabolic syndrome]. Moscow, MEDpress-inform Publ., 2007. 223 p.

11. Alberti K.G.M.M., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome – a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation. Diabetic Medicine, 2006, vol. 23, no. 5, pp. 469-480. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2006.01858.x.

12. Browning J.D., Horton J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. Journal of Clinical Investigation, 2004, vol. 114, no. 2, pp. 147-152. DOI: 10.1172/JCI200422422.

13. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., et al. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology, 2004, vol. 40, no. 1, pp. 46-54. DOI: 10.1002/hep.20280.

14. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A.M., et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. American Journal of Medicine, 1999, vol. 107, no. 5, pp. 450-455. DOI: 10.1016/S0002-9343(99)00271-5.

15. Milner K.-L., van der Poorten D., Xu A., et al. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2009, vol. 49, no. 6, pp. 1926-1934. DOI: 10.1002/hep.22896.

16. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: An update. Obesity Reviews, 2010, vol. 11, no. 6, pp. 430-445. DOI: 10.1111/j.1467-789X.2009.00657.x

17. Stefan N., Kantartzis K., Häring H.-U. Causes and metabolic consequences of fatty liver. Endocrine Reviews, 2008, vol. 29, no. 7, pp. 939-960. DOI: 10.1210/er.2008-0009.

18. Targher G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue. Diabetic Medicine, 2005, vol. 22, no. 10, pp. 1354-1358. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2005.01646.x.

19. Torer N., Ozenirler S., Yucel A., Bukan N., Erdem O. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007, vol. 42, no. 9, pp. 1095-1101. DOI: 10.1080/00365520701286680.

20. Utzschneider K.M., Kahn S.E. Review: The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006, vol. 91, no. 12, pp. 4753-4761. DOI: 10.1210/jc.2006-0587.