Аллергические заболевания в свете специфической диагностики


В рамках VII Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», прошедшей 23-24 ноября 2010 года в Казани, состоялся симпозиум «Специфическая диагностика и терапия аллергических заболеваний».

Заведующая кафедрой иммунологии с аллергологией КГМУ, д.м.н., профессор В.Н.Цыбулькина представила доклад «О новых возможностях аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ)».

В мире 500 млн. человек страдают аллергическим ринитом. У 300 млн. имеется бронхиальная астма. Согласно прогнозам: к 2015 году у 50% населения может наблюдаться по меньшей мере одно аллергическое заболевание. АСИТ — это этиологический метод лечения аллергических заболеваний. Он значительно уменьшает тяжесть течения болезни, снижает потребление лекарственных средств, улучшает качество жизни пациентов, снижает риск расширения специфической гиперчувствительности, предупреждает развитие бронхиальной астмы у детей.

АСИТ высоко эффективна при лечении IgЕ-опосредованных заболеваний, является единственным способом терапии, с помощью которого можно добиться пожизненной устойчивости к аллергенам, вызывающим заболевание, благодаря восстановлению нормального иммунитета, также АСИТ влияет на регуляцию иммунного ответа. Главной мишенью АСИТ являются аллергенспецифические Т-лимфоциты. Индукция  иммунного ответа зависит от природы антигена/аллергена, дозы, путей введения, предварительного контакта с этим антигеном, генетических особенностей организма.

В докладе прозвучала информация о факторах, влияющих на течение и исход иммунного ответа, о роли Т-клеток, модулирующих иммунный ответ, о цитокинах Т-хелперов, о Т-регуляторных клетках, об участии гистамина в регуляции иммунного ответа, о модуляции иммунного ответа при АСИТ.


Основными направлениями терапии аллергических заболеваний являются элиминация аллергена, аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) и использование фармакологических агентов, модулирующих аллергическое воспаление.

В докладе также были перечислены поколения аллерговакцин,  продуктивные ответы, из которых складывается эффект АСИТ.

АСИТ приводит к многокомпонентной супрессии АГ-специфических клеток. Чтобы получить значимый эффект, АСИТ должна быть многолетней и безопасной.

«АСИТ в целом высоко эффективна в лечении ИГЕ-опосредованных заболеваний. Это единственный способ терапии, позволяющий добиться пожизненной устойчивости к аллергенам, вызывающим заболевание. Тем не менее АСИТ не альтернатива, а важная часть комплексного лечения.  Необходимо шире использовать новые разработки в области создания иммунобиологических средств терапии, что позволит обеспечить индивидуальный выбор препарата для каждого пациента», — заключила В.Н.Цыбулькина.


Профессор ЧГУ им. И.Н. Ульянова (г.Чебоксары), д.м.н. Т.И.Петрова представила доклад «Диагностика аллергических атопических заболеваний». Актуальность изучения данной проблемы заключается в том, что аллергические заболевания широко распространены, характеризуются ранним проявлением, поздним выявлением, прогрессирующим течением, ранней инвалидизацией детей, нарушением качества жизни пациента и всей семьи. Целями ведения пациентов с аллергическими атопическими заболеваниями являются раннее выявление и диагностика аллергических заболеваний и целенаправленное лечение. Диагностика аллергических заболеваний представляет собой исследования распространенности (популяционные и по обращаемости) и специфическое аллергологическое обследование.

Докладчиком была рассмотрена распространенность атопического дерматита, бронхиальной астмы в городах России по данным программы ISAAC.

Диагностика аллергических заболеваний основывается на лабораторных методах, кожном тестировании и провокационных тестах, аллергологическом анамнезе, клинико-функциональном обследовании. Факторами риска развития аллергии являются: генетическая предрасположенность и влияние факторов окружающей среды. При акарологическом исследовании жилищ пациентов с аллергическими заболеваниями в результате исследования были выявлены клещи домашней пыли 22 видов из 17 родов, 8 семейств и 2 отрядов.

Эпидемиологические исследования еще раз подтверждают высокую распространенность аллергических заболеваний. Ингаляционные аллергены, наряду с пищевыми и лекарственными являются одними из первых аллергенов, с которыми встречается ребенок раннего возраста. Мониторинг  содержания аллергенов окружающей среды в комплексе со специфическим обследованием позволяет правильно определить причинно-значимые аллергены для установления диагноза и целенаправленного последующего лечения (АСИТ). Эффективность и  безопасность АСИТ зависят от создания режима антигенного щажения и подготовки пациента.

Доклад «Эффективность сублингвальной АСИТ в лечении атопических заболеваний» представила профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии КГМУ, д.м.н. О.В.Скороходкина. АСИТ представляет собой введение в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность. АСИТ индуцирует клиническую и иммунологическую толерантность, имеет долгосрочную ремиссию и может предупреждать прогрессирование аллергических заболеваний, а также улучшает качество жизни пациентов. АСИТ является единственным этиопатогенетическим методом лечения аллергических заболеваний, который должен назначаться больным как можно раньше.

Стратегия лечения больных с аллергическими заболеваниями, согласно стандартам проведения АСИТ (EAACI, 2006) заключается в достижении контроля симптомов с помощью фармакотерапии, в проведении специфической аллергологической диагностики. Проводится лечение, способное модифицировать заболевание: элиминация аллергена, АСИТ. Далее необходимо сокращение фармакотерапии до минимальной дозы, позволяющей адекватно контролировать симптомы. Особое внимание уделяется вопросам образования пациента. АСИТ бывает классический (инъекционный) и альтернативный с помощью неинвазивных методов (оральный, эндоназальный, ингаляционный, сублингвальный).

С 1980 по 2005 гг. клиническая эффективность ПкАСИТ доказана в 75 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (уровень доказательности для БА Ia и уровень доказательности для АР Ib). Главным ограничением АСИТ является риск системных побочных эффектов.

Преимуществами сублингвальной АСИТ являются простота применения и хорошая переносимость больными лечебных доз препаратов; возможность достижения очень высоких курсовых доз аллергена; низкая степень риска развития анафилактических реакций; отсутствие риска переноса опасных для жизни инфекций, существующего при инъекционном введении препаратов; возможность проведения в амбулаторных условиях; высокий комплайнс с пациентов.

Мета-анализ 22 двойных плацебо-контролируемых исследований с 1966 по 2002 гг (979 пациентов), проведенный библиотекой Кохрана показал клиническую эффективность СлАСИТ у пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой  и клещом домашней пыли). Мета-анализ 25 двойных плацебо-контролируемых исследований с 1966 по 2005 гг (1706 пациентов), проведенный при содействии Кохрана, показал клиническую эффективность СлАСИТ у пациентов с бронхиальной астмой. О.В.Скороходкина также перечислил, зарегистрированные в России, препараты аллерген-специфической сублингвальной иммунотерапии, привела общую характеристику аллергенов. Также в докладе были приведены результаты открытого рандомизированного исследования сравнительной оценки клинической эффективности и безопасности СлАСИТ  с классическим подкожным методом АСИТ у пациентов с АР; приведены рекомендуемые схемы для проведения сублингвальной АСИТ и возможные побочные эффекты.

Таким образом, сублинвальная аллергенспецифическая иммунотерапия характеризуется высокой эффективностью и безопасностью у больных с АР. Эффективность СлАСИТ сопоставима с таковой при проведении ПкАСИТ. Учитывая известные преимущества СлАСИТ, высокую комплаентность, указанный метод может быть предпочтительным (особенно у детей) и его необходимо рассматривать как альтернативу классическому подкожному введению причинно-значимых аллергенов.

В завершение прозвучал доклад «Перекрестные аллергические реакции в детском возрасте» профессора кафедры клинической иммунологии и аллергологии КГМУ Р.Ф.Хакимовой.

Перекрестные реакции — это реакции, развивающиеся у индивидуумов на экспозицию другого антигена после сенсибилизации первым. Пищевой аллергией (ПА) называется состояние повышенной чувствительности организма к пищевым продуктам, обусловленное участием иммунных механизмов и для которого характерно развитие разнообразных клинических симптомов. Актуальность проблемы ПА заключается в высокой  распространенности  ПА среди детей, в увеличении числа больных с аллергическими заболеваниями, в увеличении разнообразия пищевых аллергенов и внедрении генно-инженерных технологий и пищевых добавок. Актуальность проблемы ПА также объясняется природой аллергенов пищевых  продуктов, механизмами перекрестной реактивности различных антигенов, содержащихся в пищевых продуктах. Пищевыми аллергенами животного происхождения являются молоко, яйцо куриное, рыба, ракообразные (раки, крабы, креветки и др.), моллюски (устрицы, мидии, гребешки, кальмары и др.). Пищевые аллергены животного происхождения — это зерна злаков (пшеница, рожь, овес, рис и др.), бобовые (соя, арахис), орехи (лесной орех, кокос, каштан).

Номенклатура аллергенов была унифицирована в 1994 году Номенклатурным субкомитетом ВОЗ по аллергенам. В названии аллергена участвуют первые три буквы рода, первая буква вида, арабская цифра обозначает гомологичные аллергены (порядок открытия) разных видов. Например: антигены арахиса (Arachis hypogaea) Ara h 1, Ara h 2. Антигены березы (Betulla verrucosa) Bet v 1, Bet v 2.

Существуют следующие варианты эпитопов, распознаваемых иммунокомпетентными клетками: «последовательные» эпитопы, представляющие короткие фрагменты пептидной цепи; «петлевые» эпитопы — фрагменты, стабилизированные дисульфидными мостиками; «конформационные» эпитопы — аминокислотные остатки, стерически сближенные в молекуле белка.

Пищевые аллергены бывают термолабильные, характеризуемые  снижением аллергенных свойств, термостабильные, не теряющие своих аллергенных свойств, а также происходит модификация белков при термообработке с усилением аллергенных свойств.

В основе перекрестной реактивности лежит IgE-зависимый механизм, который обусловлен высокой степенью гомологии: в последовательности детерминант, в трехмерной структуре белка, одновременно в последовательности и трехмерной структуре антигена.

Перекрестная реактивность существует в нескольких вариантах. I тип  перекрестной реактивности характеризуется таксономическими связями близко расположенных организмов. Примерами могут служить: пыльца растений, принадлежащих одному семейству, перекрестные свойства ракообразных, перекрестные свойства антигенов яиц различных птиц, перекрестные свойства протеинов коровьего, козьего молока.

Существуют еще 2 варианта перекрестной реактивности: II тип (результат сохранения белковых структур в процессе эволюции) и III тип (реакции между филогенетически менее связанными гликопротеиновыми структурами, обусловленные карбогидратными цепями этих аллергенов). Примером II типа может выступать белок профилин, ответственный за перекрестные реакции между антигеном пыльцы березы (Bet v 2) и растительными продуктами (морковь, сельдерей, картофель, лесные орехи, томаты).

Далее в докладе были рассмотрены показатели частоты перекрестных реакций на пищевые продукты у подростков. Что же касается перекрестных антигенов, то ими являются PR-белки (белки защиты, или патогенез-связанные протеины), липидпереносящие белки, белки суперсемейства купинов, структурные белки-профилины, 2S-белки (белки хранения семян), ингибитор трипсина, ливетин.

PR-белки характеризуются низкой молекулярной массой, они стабильны при низких значениях pH и устойчивы к действию протеаз. Синтезируются в растениях под воздействием стрессовых ситуаций, в некоторых тканях и органах растений, например, в пыльце или плодах, кумуляция этих белков особенно высока. PR-белки классифицированы в 14 групп в зависимости от аминокислотной последовательности.

PR-белки являются основными перекрестно-реагирующими белками при фруктово-латексном синдроме. 20 — 40% пациентов с латексной аллергией развивают различные клинические проявления на употребление в пищу авокадо, бананов, дыни, киви, ананаса, персиков, каштана, инжира.

Профилины — это актин-связывающие протеины, способствующие организации цитоскелета из сети актиновых филаментов. Каждая эукариотическая клетка содержит структурно сходный профилин. Примерами являются профилин березы Bet v 2,  арахиса Ara h 5, сои Gly m 3, сельдерея Api g 4 и груши Pyr с 4.

Запасные белки злаков и бобовых обладают выраженными аллергенными свойствами и имеют большое значение как для самого растения в период прорастания, так и для питания человека и животного.  Запасные белки злаков называются проламинами (глиадин).

2S-альбумины — это класс белков, являющийся общим перекрестным антигеном съедобных семян (кунжут) и орехов (бразильский, грецкий орех). Доказано участие этих антигенов в развитии анафилаксии на бразильский орех и кунжут.

Ливетин, водорастворимая фракция белка яичного желтка, — это главный перекрестный антиген эпидермиса птиц и куриных яиц. Он является причиной развития «птице-яичного» синдрома (формирование пищевой перекрестной аллергии на куриное яйцо у лиц, сенсибилизированных эпидермисом домашних птиц (канареек, попугаев).

Тропомиозин является перекрестным антигеном ракообразных и моллюсков. Он обнаруживается в клещах домашней пыли и тараканах. Клиническая значимость перекрестной реактивности, связанной с сенсибилизацией к данному антигену, показана зарубежными исследователями. Так, у пациентов, получающих АСИТ клещом домашней пыли, описан оральный аллергический синдром на употребление креветок.

Таким образом, разделяют пищевые продукты, содержащие аллергены  (креветки, крабы, лобстеры, лангусты, устрицы, улитки, свинина, говядина, конина) и аллергены, дающие перекрестные реакции (тараканы, дафнии Dermatophagoides pteronissinus D. Farinae, эпителий кошки, мясо кролика).

Клиническими проявлениями перекрестных реакций на пищевые аллергены являются оральный аллергический синдром, острая крапивница, ангиоотек, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, острый приступ экспираторного удушья, гастроинтестинальные проявления, мигрень, анафилактический шок.

В диагностику перекрестных реакций на пищевые антигены включены аллергологический анамнез, кожное тестирование с основными группами аллергенов, провокационные тесты (по показаниям), лабораторные исследования (определение специфических IgE-антител).

Перекрестные антигены играют важную роль в развитии пищевой аллергии в любом возрасте. Наиболее значимыми являются перекрестные антигены животного, растительного происхождения (чаще у пациентов с поллинозом), а также у отдельных профессиональных групп населения.

В целом, участники симпозиума отметили высокий уровень подготовки докладов и актуальность рассмотренных тем в области специфической диагностики и терапии аллергических заболеваний.

Екатерина Кузьмина