Антагонисты кальция III-го поколения в гериатрической практике


Антагонисты кальция (АК) применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию в клинической практике способствуют установленные в ходе крупных клинических исследований высокая антиишемическая и антигипертензивная эффективность, а также хорошая переносимость. Традиционно антагонисты кальция делят на фенилалкиламины, бензотиазепины и дигидропиридины. В клиническом аспекте эволюция блокаторов медленных кальциевых каналов представляет собой смену трех генераций препаратов: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин и др.; второе поколение (препараты с модифицированным высвобождением): фелодипин ER, дилтиазем CD, исрадипин ER  и др.; третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лерканидипин, лацидипин, манидипин и др.

Среди антагонистов кальция привлекает особое внимание препарат III-го поколения дигидропиридинового ряда — амлодипин, характеризующийся наиболее универсальным механизмом действия в области кальциевых каналов клеточных мембран, высокой вазоселективностью (коэффициент селективности сосуды/миокард=80), отсутствием кардиодепрессивного эффекта и наиболее благоприятной фармакокинетикой. Амлодипин отличается длительным периодом полувыведения (35-52ч) и большой продолжительностью действия (48 часов и более). При приеме внутрь амлодипин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет 60-65 %. Пища не оказывает влияния на скорость и степень всасывания препарата. Амлодипин медленно абсорбируется, максимальная концентрация препарата в крови достигается через 6-12 часов после приема. Постоянная терапевтическая концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дней применения. Амлодипин, как и другие антагонисты кальция, является мощным периферическим вазодилататором. Показаниями для применения амлодипина, в первую очередь, являются артериальная гипертензия (АГ) и стабильная стенокардия напряжения.

У больных стабильной стенокардией напряжения амлодипин дает отчетливый антиангинальный эффект, сопоставимый с таковым при применении нитратов и β- адреноблокаторов (ББ). Антиишемическое действие амлодипина было продемонстрировано в исследовании CAPE, по результатам которого препарат значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования элекрокардиограммы (ЭКГ), а также частоту и продолжительность болевых приступов, потребность в короткодействующих нитратах. Антиатерогенное действие и положительное влияние амлодипина на прогноз у пациентов ишемической болезнью сердца (ИБС) было подтверждено в исследовании PREVENT (достоверны: регрессия интимомедиального слоя каротидных артерий, нормализация липидного спектра крови, снижение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий). В исследовании CAMELOT добавление амлодипина (по сравнению с эналаприлом и плацебо) к стандартной терапии ББ, статинами и аспирином больных ИБС с нормальным артериальным давлением (АД) приводило к стабилизации атеросклеротического процесса коронарных артерий и улучшению клинических исходов.

Адекватный гипотензивный эффект амлодипина, не уступающий таковому ББ, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторам рецепторов ангитензина II, диуретикам (Д), и положительное влияние на прогноз больных АГ были продемонстрированы в ряде крупных исследований (TOMHS, ALLHAT, VALUE).

Актуальность применения амлодипина у пожилых пациентов обусловлена следующими положениями:


‑ антигипертензивная активность амлодипина не изменяется или   несколько увеличивается с возрастом;

‑ амлодипин вызывает регресс гипертрофии левого желудочка;

‑ отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий (c Д, ИАПФ, ББ, нитратами, нестероидными противовоспалительными препаратами, дигоксином, пероральными гипогликемическими средствами, антикоагулянтами непрямого действия, циклоспорином и другими);

‑ отсутствие негативного влияния на течение ряда сопутствующих патологий (хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, цереброваскулярной патологии, хронической почечной недостаточности, облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей);


‑ постепенное прогнозируемое развитие гипотензивного эффекта (минимальный риск ортостатических эпизодов);

‑ положительные (или нейтральные) метаболические эффекты (среди лиц пожилого возраста отмечается высокий уровень распространенности сахарного диабета, подагры, проатерогенных дислипидемий);

‑ улучшение эластических свойств аорты и ее ветвей (лечение амлодипином пациентов с изолированной систолической АГ сопровождается преимущественным снижением систолического артериального давления (САД) и, как результат, пульсового артериального давления, высокий уровень последнего, в свою очередь, согласно данным Framingham Heart Study, является предиктором сосудистых катастроф);

‑ положительное влияние на прогноз больных хронической сердечной недостаточностью (исследование PRAISE подтвердило безопасность и эффективность амлодипина у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью);

‑ антиатеросклеротическое действие (в исследовании ELVERA было отмечено достоверное уменьшение толщины интимы каротидных артерий у пожилых больных с АГ на фоне приема амлодипина);

‑ отсутствие синдрома отмены (в исследовании, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД, менее выраженное, чем на фоне приема периндоприла);

‑ отсутствие тахикардитического эффекта;

‑ простая терапевтическая модель.

На базе терапевтического отделения Республиканского клинического госпиталя ветеранов войн г. Йошкар-Олы было проведено исследование, целью которого являлась оценка антигипертензивной эффективности у больных АГ пожилого и старческого возраста препарата Тенокс (амлодипин), производимого фармацевтической компанией «KRKA». Выбор дженерика был обусловлен продемонстрированными в сравнительных исследованиях безопасностью, биологической и клинической эквивалентностью оригинального препарата.

Материал и методы. В исследовании принимали участие 84 пациента (43 мужчины и 41 женщина) в возрасте от 64 до 85 лет. К моменту поступления в стационар 73 пациента (86,9%) получали гипотензивную терапию 1-3 препаратами (ИАПФ, ББ, Д, АК недигидропиридинового ряда), 11 больных не получали антигипертензивных лекарственных средств. АГ III-ей стадии была диагностирована у 30 мужчин (69,8%) и 24 женщин(58,5%); сахарный диабет — у 20 мужчин (46,5%) и 22 женщин (53,7%); хронические обструктивные заболевания легких — у 11 мужчин (25,6%) и 7 женщин (17,1%); застойная сердечная недостаточность — у 5 мужчин (11,6%) и 4 женщин (9,8%); инфаркт миокарда в анамнезе имели 8 мужчин (18,6%) и 5 женщин (12,2%). Оценка эффективности Тенокса проводилась на 7-й и 14-й дни лечения. Начальная доза препарата составляла 2,5 мг/сутки, в случае недостаточного эффекта увеличивалась (средняя доза амлодипина 4,8 мг/сутки).

АД измеряли методом Короткова с точностью до 2 мм рт. ст. двукратно с 5-минутным интервалом в положении сидя в покое. ЧСС определяли по данным ЭКГ, проведенной в покое.

Результаты. В ходе 2-недельного стационарного лечения Теноксом наблюдалось снижение значений САД с 154±5,8 мм рт. ст. до 139±3,7 мм рт. ст. (р<0,01) и ДАД с 78±2,4 мм рт. ст. до 73±3,0 мм рт. ст. (р<0,01) — у мужчин, значений САД с 156±4,9 мм рт. ст. до 136±3,5 мм рт. ст. (р<0,01) и ДАД с 79±2,1 мм рт. ст. до 72±1,9 мм рт. ст. (р<0,01) — у женщин. На фоне приема Тенокса отмечалась тенденция к  нарастанию ЧСС (р>0,05) как у мужчин (с 78±2,9 до 81±2,1 в минуту), так и у женщин (с 77±2,2 до 80±1,5 в минуту).

Таблица1. Динамика показателей гемодинамики на фоне лечения амлодипином

полвозрастпоказатель1й день7й день12й день

м

73±5,6

САД, мм рт. ст.154±5,8143±4,6*139±3,7*
ДАД, мм рт. ст.78±2,475±2,2*73±3,0*
ЧСС мин-178±2,982±3,2**81±2,1**

ж

77±5,1

САД, мм рт. ст.156±4,9143±3,2*136±3,5*
ДАД, мм рт. ст.79±2,174±2,0*72±1,9*
ЧСС, мин-177±2,279±2,7**80±1,5**

*р<0,01, **р>0,05, по сравнению с исходными показателями

Выводы: Тенокс оказывает хороший гипотензивный эффект, более выраженный у лиц женского пола (согласуется с результатами многоцентрового исследования АССТ), обеспечивает быстрое достижение целевых уровней АД.  Тенокс более выраженно снижает САД, в меньшей степени ДАД.  необходимо титрование дозы Тенокса у лиц пожилого и старческого возраста, начиная с минимальной терапевтической.  Несмотря на статистически недостоверный прирост ЧСС необходимо учитывать возможный тахикардитический эффект применения амлодипина у лиц исследуемой возрастной группы. Тенокс может быть рекомендован для лечения АГ у лиц пожилого и старческого возраста в качестве инициальной и дополнительной гипотензивной терапии.

Красильников А.В., Кладовикова Н.А., Азин А.Л.

Республиканский клинический госпиталь ветеранов войн, Йошкар-Ола

Красильников Алексей Владимирович —  врач- клинического госпиталя ветеранов войн, Йошкар-Ола

Литература:

1. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману., М., Практика, 2006; 1648 стр.

2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. — М.:ГЭОТАР Медицина, 2004.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины//Кардиология. -2001. -№4. -С.87-93.

4. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика, 2002, №2, с.23-33

5. Kloner R.A. et al. Sex- and age-related antihypertensive effects of amlodipin.Am.J.Card.1996; 77:713-722.

6. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М.ФАРМЕДИНФО, 1995; 161с.

7. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. РМЖ, 2003; том 11, №9.

8. Packer M.O., Cjnnjr M, Ghali J.K. et al. Effects of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;335:1107-14.