Антигистаминные препараты в клинической практике. Дискуссионные вопросы. Взгляд врача на привычные препараты


В обзоре представлены основные положения, касающиеся применения антигистаминных препаратов 1-го и 2-го поколения в клинической практике.

Antihistamine medications in clinical practice. Discussion questions. A look of the doctor on conventional medications.

This review presents the main provisions relating to the use of antihistamines 1st and 2nd generation in clinical practice

История создания и применения антигистаминных препаратов начинается с 30-х годов ХХ столетия и тесно связана со временем (1907), когда был синтезирован гистамин (A. Windaus, W. Vogt), один из важнейших медиаторов аллергии, выполняющий функцию посредника разнообразных физиологических и патологических реакций.

Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с высвобождением гистамина из тучных клеток и базофилов. Так, со стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина является чувство зуда, отек, гиперемия, различные кожные сыпи. В верхних и нижних дыхательных путях — отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу и бронхах, бронхоспазм. В желудочно-кишечном тракте — кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления, нарушение сердечного ритма (И.С. Гущин, 2000).

Учитывая важнейшую роль гистамина в механизмах аллергических реакций и связанное с ним большинство симптомов аллергических заболеваний, в качестве противоаллергических лекарственных средств используются антигистаминные препараты. Это класс лекарственных препаратов избирательно блокирует Н1-гистаминовые рецепторы. В последние годы они нашли широкое применение в фармакотерапии не только аллергических заболеваний. Они используются в терапии псевдоаллергических реакций, комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций, при введении рентгенконтрастных средств, переливании крови и кровезаменителей. Они нашли достойное место в терапии острых состояний аллергии и особенно анафилаксии. В некоторых случаях антигистаминные препараты применяются для профилактики побочных эффектов вакцинации.


Несмотря на столь длительный опыт и широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике, постоянно возникает ряд дискуссионных положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данным препаратам.

Антигистаминные препараты (антагонисты Н1-рецепторов) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, обеспечивающую противогистаминовую активность. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом (Х) азота, углерода или кислорода. В отличие от гистамина атом азота в группе этиламина является двузамещенным (R1 и R2) (И.С. Гущин, 2000).

Одним из важнейших вопросов, касающихся антигистаминных препаратов, является их классификация, предложенная Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003). По этой классификации все антигистаминные препараты делятся на препараты «старого» и «нового» поколения. Следует заметить, что данное деление не вполне корректно, поскольку у большинства врачей создается мнение, что «старое» хуже «нового». На самом деле не существует «плохих» или «хороших» антигистаминных препаратов. Они различны по механизмам действия, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, а выбор врачом наиболее подходящего препарата для пациента определяется конкретной клинической ситуацией, его знанием характеристики препарата и опытом применения.

В клинической практике по-прежнему пользуется термином «антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколений». В основе такого разделения лежит их способность вызывать седативный эффект. Препараты 1-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре головного мозге, обусловливая развитие седативного эффекта и блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Седативный эффект может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Седативное действие подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и психомоторную активность. Практически все антигистаминные препараты 1-го поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, прометазин) имеют разной степени выраженности седативный эффект варьирующийся по частоте встречаемости в достаточно широких пределах (от 7,8% у диметендена и 10% у клемастина до 36% у дифенгидрамина), но выраженность седативного эффекта в большинстве случаев средняя, с этим и связан миф о том, что первое поколение эффективно как снотворное средство. Некоторые из них (дифенгидрамин) могут оказывать парадоксальное влияние на ЦНС в виде беспокойства, возбуждения, раздражительности. Так, в США (2007) был опубликован отчет о возникновении нежелательных явлений при передозировке жаропонижающих и противопростудных препаратов, содержащих дифенгидрами. Это привело к запрету в США препаратов, содержащих дифенгидрамин, у детей до 6 лет и ограничению применения у детей до 12 лет. Но именно за счет эффективного проникновения через гематоэнцефалический барьер препараты 1-го поколения проникают в чувствительное ядро тройничного нерва и расположенный в непосредственной близости центр чихания, подавляя кашель, чихание и рвоту (P.S. Muether et al. 2001)


Кроме того, антигистаминные препараты 1-го поколения блокируют не только Н1-рецепторы, но и проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, запор (за счет воздействия на мускариновые-М3 рецепторы слюнных желез и диффузные-M2 желудка), тахикардию (действуя на постсинаптические мускариновые-М2 рецепторы сердца) (табл. 1). Чаще всего эти побочные эффекты связаны с передозировкой препаратов 1-го поколения, а также вследствие плохой информированности врачей об их фармакологических свойствах, противопоказаний к назначению.

Таблица 1.

Побочные эффекты при приеме антигистаминных препаратов 1-го поколения

ПрепаратыВлияние на ЦНС (сонливость, нарушение внимания)Сухость слизистых оболочекВлияние на сердечно-сосудистую систему
Дифенгидрамин (димедрол) ++

 

 +Может быть снижение АД
Хлоропирамин (супрастин) ++ + —
Диметендена малеат (фенистил) +\- + —
Клемастин

(тавегил)

 + + —
Прометазин

(пипольфен)

 ++ +Снижение АД при в\в введении
Ципрогептадин

(перитол)

 ++ + —

 

Антигистаминные препараты 1-го поколения следует применять с осторожностью при глаукоме, язвенной болезни, больным с сердечно-сосудистой патологией, совместно с противодиабетическими препаратами, психотропными средствами, спиртными напитками. Следует помнить о взаимопотенцирующем действии препаратов 1-го поколения с анальгетиками и антипиретиками, позволяющих уменьшить дозы каждого препарата. Необходимо учитывать атисеротониновый (перитол, клемастин), адренолитический (пипольфен) и противорвотный (димедрол, пипольфен, клемастин, диметиндена малеат) эффекты при лечении островоспалительных и токсических состояний (Н.А. Коровина и соавт., 2001).

К недостаткам большинства антигистаминных препаратов 1-го поколения относится феномен тахифилаксии (привыкание), требующий смены препарата каждые 7-10 дней, хотя, к примеру, для диметиндена малеата (Фенистил) и клемастина (Тавегил) показана эффективность в течение 20 дней без развития тахифилаксии (Kirchhoff C.H. et al., 2003, Koers J. et al., 1999).

Продолжительность действия от 4-6 часов для дифенгидрамина, 6-8 часов у диметиндена малеата, до 12 (а в некоторых случаях и 24) часов у клемастина, поэтому препараты назначаются 2-3 раза в сутки.

Несмотря на вышеперечисленные недостатки, антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии (Л.В. Лусс, 2009). Наличие инъекционных форм данных лекарственных средств делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Дополнительный антихолинергический эффект хлоропирамина значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при атопическом дерматите у детей; снижает объем назальной секреции и купирование чихания при ОРВИ. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1— и мускариновых рецепторов. Ципрогептадин и клемастин наряду с антигистаминовым действием обладают выраженной антисеротониновой активностью. Диментиден малеат (Фенистил) дополнительно угнетает действие других медиаторов аллергии, в частности кининов. Более того, установлена более низкая стоимость антигистаминных средств 1-го поколения по сравнению с препаратами 2-го поколения.

Определено место антигистаминных препаратов 1-го поколения и в фармакотерапии аллергического ринита. Так, в международном документе ARIA (2008) они представлены в табл. 17.

Таблица 17.

Лекарственные препараты, предназначенные для лечения аллергического ринита (1155)

ГруппаНепатентованное названиеМеханизм действияПобочные эффектыКомментарии
Пероральные блокаторы Н1-гистаминовых рецепторовВторое поколение

Акривастин (1452-1454)

Азеластин (1455)

Цетиризин (1456-1460)

Дезлоратадин (1461-1464)

Эбастин (1465-1467)

Фексофенадин (1468-1471)

Меквитазин (1475, 1476)

Мизоластин (1477, 1478)

Рупатадин (1479-1481)

Кардиотоксичные*

Астемизол

Терфенадин

Первое поколение

Хлорфенирамин (1476, 1482)

Клемастин (1483)

Диметиндена малеат (1484)

Гидроксизин

Кетотифен (1485)

Оксатомин (1485, 1486)

 

Блокада Н1-гистаминовых рецепторов

Определенная антиаллергическая активность

Новые препараты можно назначать один раз в день

Отсутствие тахифилаксии

Второе поколение

Отсутствие седативной активности у большинства препаратов

Отсутствие антихолинергической активности

Отсутствие кардиотоксичности, кроме астемизола и терфенадина

Акривастин оказывает седативное действие

Меквитазин оказывает антихолинергическое действие

Азеластин может вызвать седацию и имеет горький вкус

Первое поколение

Часто вызывают седацию и/или дают антихолинергический эффект

Пероральные антигистаминные средства второго поколения имеют преимущества по эффективности/безопасности и фармакокинетике

Быстро (<1 ч) уменьшают симптомы со стороны носа и глаз

Умеренно эффективны при заложенности носа

Кардиотоксичные препараты в большинстве стран не применяются*

Местные блокаторы Н1-рецепторов (интраназальные, внутриглазные)Азеластин (1487-1490)

Левокабастин (1491-1494)

Олопатадин (1495,1496)

Блокатора Н1-рецепторов

Некоторая антиаллергическая активность у азеластина

Незначительные локальные побочные эффекты

Азеластин: горький вкус

Быстро (<30 минут) уменьшают симптомы со стороны носа и глаз

В данном документе говорится о том, что пероральные антигистаминные средства купируют симптомы, вызванные гистамином (ринорея, чихание, зуд в носу и симптомы со стороны глаз) и менее эффективны в отношении заложенности носа. Указывается эффективность пероральных антигистаминных препаратов 1-го поколения, не рекомендуется их использование в комбинации с оральными деконгестантами у детей.

Следовательно, преимуществами антигистаминных препаратов 1-го поколения являются: длительный опыт (в течение 70 лет) применения, хорошая изученность, возможность дозированного применения их у детей грудного возраста (для диметиндена малеата), при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы насекомых, при проведении премедикации, в хирургической практике.

Наряду с антигистаминными препаратами 1-го поколения за последние 20 лет широко используются препараты 2-го поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин) и активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигистаминных препаратов.

Особенностями анигистаминных препаратов 2-го поколения является высокое сродство (аффиность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 часов), отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии. Практически данные препараты не подвергаются метаболизму в организме. Не вызывают развитие седативного эффекта, однако у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость при их использовании.

Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключается в следующем:

  • Они обладают селективным действием, вызывая блокаду только Н1-гистаминовых рецепторов. Отмечено, что цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин неспособны связываться с мускариновыми рецепторами (Gillard M. et al., 2002), в то время как терфенадин и лоратадин связываются с мускариновыми рецепторами с аффиностью в пределах между 1 и 10 mM (табл. 2).

Таблица 2.

Способность антигистаминных препаратов связываться с различными рецепторами

Антигистаминные препаратыОтносительная аффиность к Н2-мускариновым и Н1-гистаминовым рецепторам *
Дезлоратадин 7,5-20
Дифенгидрамин 10-15
Лоратадин 22-30
Терфенадин 25-40
Диметинден 27-50
Цетиризин >100

*показатель сравнительной эффективности антигистаминного средства — то есть, например, у дифенгидрамина афинность к мускариновым рецепторам всего лишь в 10-15 раз ниже, чем к гистаминовым.

  • У препаратов 2-го поколения за счет их липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует седативный эффект, хотя у некоторых больных может наблюдаться данный эффект.
  • Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих препаратов назначается один раз в сутки.
  • Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение длительного времени (от 3 до 12 месяцев).
  • После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение недели.

Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются противоаллергическим и противовоспалительным действием. Описаны определенные антиаллергические эффекты, однако их клиническое значение остается неясным.

Длительная (годы) терапия пероральными антигистаминными средствами как первого, так и второго поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Установлена безопасность и эффективность пероральных антигистаминных средств у детей. Их можно назначать даже маленьким детям. Цетиризин можно назначать с 6-месячного возраста. Цетиризин по сравнению с плацебо задерживал или в некоторых случаях предупреждал развитие бронхиальной астмы в подгруппе новорожденных с атопическим дерматитом, сенсибилизированных к пыльце травы и в меньшей степени к клещам домашней пыли. Для подтверждения полученных данных необходимы дополнительные исследования у сенсибилизированных пациентов.

Таким образом, имея столь широкий круг антигистаминных препаратов, врач имеет возможность выбирать лекарственное средство в зависимости от возраста пациента, конкретной клинической ситуации, диагноза. Антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколения остаются неотъемлемой частью комплексного лечения аллергических заболеваний у детей и взрослых.

 

В.А. Ревякина

НИИ питания РАМН, г. Москва

 

Литература:

1.    Гущин И.С. Антигистаминные препараты. — Пособие для врачей. — М.: Авентис Фарма, 2000. — 55 с.

2.    Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Репина Е.А. Антигистаминные препараты в практике детского врача. — Рук-во для врачей. — М., 2001. — 48 с.

3.    Лусс Л.В. Выбор антигистаминных препаратов в лечении аллергических и псевдоаллергических реакций. — Рос. аллергологический журнал. — № 1. — 2009. — С. 1-7.

4.    ARIA// Allergy, 2008. V. 63 (Suppl. 86). P. 88-160.

5.    Gillard M., Christophe B., Wels B., Chaterlian P., Peck M., Massingham R. Second generation H1 antagonists potency versus selectivity // 2002;31st Annual Meeting of The European Hisamine Research Society, 22 may, 2002, Eger, Hungary.

6.    Muether P.S., Gwaltney J.M.. Variant effect of first- and second-generation antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold // Clinical Infectious Diseases, 2001; 33: 1483-8.

7.    Kirchhoff C.H., Kremer B., Haaf-von Below S., Kyrein H.J., Mösges R. Effects of dimethindene maleate nasal spray on the quality of life in seasonal allergic rhinitis. Rhinology. 2003 Sep; 41 (3): 159-66.

статья опубликована в журнале Лечащий врач 04/11 2