Апоптоз при артериальной гипертензии: друг или враг?


Д.Н. ЧУГУНОВА, В.Н. ОСЛОПОВ, В.Ш. ХАЙБУЛЛИН  

Казанский государственный медицинский университет 

Чугунова Диана Наилевна

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Обзор посвящен обсуждению роли апоптоза в патогенезе артериальной гипертензии. Многие авторы в развитии артериальной гипертензии отмечают не последнюю роль дисбаланса между процессами пролиферации и апоптоза в тканях сердечно-сосудистой системы. В стенке сосудов больных артериальной гипертензией наряду с повышением пролиферации гладкомышечных клеток отмечается и повышение апоптоза, что на первый взгляд кажется несколько противоречивым, поскольку апоптоз, по сложившимся в настоящее время представлениям, это запрограммированная гибель клеток, направленная на уменьшение их численности. Однако учеными был обнаружен ряд данных, которые опровергают представление об апоптозе как о «безобидном» механизме уменьшения численности клеток.


Ключевые слова: артериальная гипертензия, апоптоз. 

D.N. CHUGUNOVA, V.N. OSLOPOV, V.SH. KHAYBULLIN

Kazan State Medical University

Apoptosis in arterial hypertension: a friend or an enemy?

This survey is devoted to the discussion of apoptosis in pathogenesis of arterial hypertension. Many authors explain the development of arterial hypertension by imbalance between the processes of proliferation and apoptosis in the tissues of the cardiovascular system. In the vascular wall of patients with arterial hypertension in addition to the rise of proliferation of smooth muscle cells was found an increase in apoptosis what at first sight seems contradictory as long as today apoptosis is deemed to be the programmed cell death aimed at reducing their number. However, the researchers found data that deny idea of ​​apoptosis as a «harmless» mechanism of reducing the number of cells.


Key words: arterial hypertension, apoptosis.

 

Значение процессов апоптоза в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) далеко не однозначно и до сих пор окончательно не определено. Многими авторами важная роль в развитии этого заболевания отводится возникновению пролиферативных процессов в тканях сердечно-сосудистой системы [1, 2]. В работах Hamet P. с использованием породы спонтанно гипертензивных крыс SHR было показано, что клеточная пролиферация в сосудистой стенке может быть одним из первичных механизмов, вовлеченных в возникновение и становление АГ [3-5]. Появляющиеся при этом структурные изменения ведут к увеличению общего периферического сопротивления, что в последующем приводит к повышению артериального давления (АД) [1]. В процесс главным образом вовлекаются мелкие артерии и артериолы, относящиеся по своим функциональным свойствам к резистивным сосудам [6]. Одной из характерных особенностей сосудов такого типа является преобладание в сосудистой стенке гладкомышечного слоя, благодаря которому артериолы могут активно менять величину своего просвета и, соответственно, силу сопротивления кровотоку [7]. Таким образом, от тонуса артериол зависит общее периферическое сопротивление, которое вместе с ударным объемом сердца определяет уровень артериального давления. Как известно, одним из механизмов развития АГ является стойкое увеличение общего периферического сопротивления, которое связано ремоделированием сосудов. Ремоделирование представляет собой адаптивную модификацию функции и морфологии сосудов. Морфологические изменения в сосудистой стенке развиваются за счет процессов гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток медиального слоя, в результате чего происходит уменьшение просвета сосудов и снижение их эластичности [8]. Однако стоит отметить, что наряду с повышением пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) в стенке сосудов у больных АГ было отмечено и повышение апоптоза [9, 10], что на первый взгляд кажется несколько противоречивым, поскольку апоптоз, по сложившимся в настоящее время представлениям, это запрограммированная гибель клеток [11, 12], направленная на уменьшение их численности. Впервые изучение этого процесса было начато в 50-е годы прошлого века в Кембриджском университете биологами Sydney Brenner, H.Robert Horvitz и John E. Sulston, которые в последующем получили Нобелевскую премию за свои открытия [13]. Сам термин «apoptosis» (греч. «листопад») был предложен несколько позже, в 1972 году Kerr и Wyllie [14]. В норме в резистивных артериях здорового взрослого человека, в отличие от больных АГ, индексы пролиферации и апоптоза ГМК невысокие [15]. У SHR-крыс по сравнению с нормотензивными животными также было показано усиление апоптоза в ГМК [16, 17].

К сожалению, на данном этапе развития науки механизмы активации процессов апоптоза ГМК сосудов у больных АГ и патофизиологический смысл этого явления до конца не изучены. Вместе с тем обнаружен ряд данных, которые опровергают представление об апоптозе как о «безобидном» механизме уменьшения численности клеток. Выяснилось, что апоптотирующие ГМК могут высвобождать как митогены (основной фактор роста фибробластов), так и провоспалительные цитокины (моноцитарный хемотаксический белок МСР-1), которые препятствуют обратному развитию гиперплазии интимы сосудов [18, 19]. Воспалительные цитокины также привлекают моноциты и макрофаги в область сосудистой стенки. Однако фагоцитоз апоптических клеток в некоторых случаях является не законченным. В частности ему препятствует присутствие в циркуляции модифицированных липопротеидов низкой плотности [20]. В процессе выполнения фагоцитарной функции с поверхности макрофагов высвобождаются солюбилизированные лиганды «смерти», такие как Fas-лиганды, которые в свою очередь запускают апоптоз соседних с ними и моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, что уменьшает число «профессиональных» фагоцитов [21] и еще больше снижает эффективность фагоцитоза апоптических клеток. Описанный процесс в конечном итоге способствует прогрессии апоптоза в стенке ГМК.

Существует два основных пути инициации апоптоза. Первый реализуется через систему сцепленных с мембраной белков семейства туморнекротических TNF-рецепторов, к которым относятся Fas (CD 95), TNF-R1, DR-3, DR-4 и DR [22, 23]. «Рецепторы гибели» расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Эти сигналы подаются рецептор-специфическими лигандами, такими как, например, лиганд Fas-L. Этот белок принадлежит к семейству TNF-связанных цитокинов и синтезируется как трансмембранная молекула, но может существовать и в солюбилизированной форме, образуемой под влиянием металлопротеаз. Взаимодействие Fas-L c родственным рецептором вызывает тримеризацию последнего и образование активных форм FADD, которые в свою очередь вызывают аутокаталитическую активацию протеолитической системы «казни» клетки — каскада каспаз [24]. Другой лиганд, способный инициировать апоптоз, TNF-a представляет собой растворимый цитокин, синтезируемый активированными Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на воспаление и инфекцию. После его связывания с TNF-рецепторами происходит практически то же самое, что и при связывании Fas-R и Fas-L, с той лишь разницей, что мобилизуется белок TRADD (TNF receptor-associated death domain) [25]. Различные рецепторы гибели клетки активируют единый для всех тканей «каскад смерти» — каспазный каскад. Эти белки существуют в цитоплазме в виде проферментов с низкой каталитической активностью, но после активации они играют одну из ключевых ролей в начальной и эффекторной стадиях апоптоза. Каспазы принадлежат к классу цистеиновых протеиназ, ранее известных, как ICE (interleukin-1b-converting enzyme). По своей структуре они сходны с производной гена CED-3 у нематоды C. Elegans [26, 27]. В настоящее время у человека описано 11 разновидностей каспаз. Они могут быть объединены в несколько групп по их специфичности к субстрату и функциям. Первую группу представляют «начальные» ферменты (каспазы 8, 9, 10), необходимые для начала и распространения сигнала клеточной гибели. Во вторую можно объединить аналоги CED-3 (каспазы 2, 3, 6, 7), которые вовлекаются в стремительный процесс расщепления структурных компонентов и элементов жизнеобеспечения клетки (например, PARP (поли-АДФ-рибоза-полимераза), участвующих в регуляции межгенных взаимодействий, восстановлении ДНК и ядерной мембраны. Также к этой группе относится и ряд ферментов, участвующих в ДНК-фрагментации [28]. Третья категория каспаз (1, 4, 5 и 13), именуемые ICE-подобные, могут быть вовлечены в равной степени в процесс клеточной смерти и воспаления. Подобно тромбо- и комплементообразованию, каскад каспаз действует по аутокаталитической схеме, приводя к значительному усилению начального сигнала к апоптозу. Этот процесс регулируется различными кофакторами (фактор-1 активации протеаз апоптоза –APAF-1), ингибиторами посттрансляционного уровня, «белок-белок» взаимодействием [29].

Второй тип активации процессов апоптоза характерен для тех клеток, в которых низкая активность каспазы-8 не является прямым пусковым фактором каспазного каскада. В этом случае требуется участие проапоптотических факторов из митохондрий клеток, таких как Bax, Bid, Bik и Bak. Конформационные изменения Вах и его олигомеризация под влиянием t’bid способствуют образованию пор для высвобождения цитохрома С. Последний, образуя комплекс с прокаспазой-9, способствует активации каспазы-9, которая в свою очередь активирует каспазу 3, что в конечном итоге приводит к дефрагментации ДНК и гибели клетки [30, 31].

Существует также антиапоптотические белки в семейства Bcl-2 (Bcl-2 и Bcl-XL), которые могут блокировать конформационные изменения белка Вах и тем самым предупреждать инициацию апоптоза ГМК [32]. Механизм запуска апоптоза в ГМК пока окончательно не уточнен. Однако кинетические особенности гибели данных клеток в ответ на введение Fas-антител и соответственно блокады Fas-рецепторов позволяют отнести их к клеткам второго типа [33]. Результаты исследований проведенных, как in vitro так и in vivo показали важную роль белков семейства bcl-2 в регуляции апоптоза ГМК. В норме ГМК имеют не высокий уровень экспрессии Bcl-2 [34]. In vivo в ГМК крыс уровень Bcl-2 минимален, но при повреждении стенки резко повышается уровень Bcl-X [35]. Vega и соавт. [18] также показали увеличение экспрессии проапоптотического белка Bax на границе интимы и медии у SHR-крыс по сравнению с нормотензивными животными и снижение уровня иммуннореактивности к Bcl-2, что говорит об увеличении индекса возможной программируемой гибели ГМК. Другими авторами напротив показано увеличение экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2 в ГМК мелких интрамиокардиальных артерий у SHR-крыс по сравнению с нормотензивными особями [36]. О снижении уровня апоптоза в ГМК сосудов SHR-крыс свидетельствуют и результаты исследований J. Dickhout и R. Lee [37]. Схожие данные были получены и у кроликов: было выявлено замедление процессов апоптоза в ГМК сосудов при снижении иммуннореактивности к Bax, в подтверждение проапоптической роли этого белка в ГМК [38]. Аналогичные данные получены и на биопсийном материале у больных с атеросклеротическим поражением сосудов [39, 40]. По всей видимости, активность процессов апоптоза в ГМК сосудов крыс породы SHR и нормотензивных животных, а также у больных АГ и нормотоников гетерогенна. Она зависит экспрессии про- и антиапоптотических молекул под влиянием цитокинов, продуктов межклеточного взаимодействия, контактов с соединительной тканью [41] и, возможно, генетическими особенностями.

Инициация процессов апоптоза тесно связана с развитием межклеточного фиброза увеличивающего жесткость сосудистой стенки и снижающего ее податливость [42, 43], что в конечном итоге приводит к системному повышению артериального давления. Таким образом не вызывает сомнений важная роль процессов апоптоза при АГ. Однако вопрос о том лежит ли активация апоптоза в основе возникновения заболевания или скорее способствует его прогрессированию и поражению органов мишеней в настоящее время так и остается, окончательно не разрешенным. Одним из возможных путей решения этого вопроса является изучение полиморфных маркеров генов участвующих в регуляции процессов апоптоза у больных АГ. Идентифицировано большое количество генов, вовлеченных в апоптоз. Некоторые из них являются онкогенами, например, myc и bcl-2. Также к генам, участвующим в апоптозе относится ген АРТ-1 (FAS), кодирующий «рецептор смерти», гены р53, bcl-2, bax и гены кодирующие структуру каспаз [44].

Ассоциации между структурным полиморфизмом ДНК и функциональным состоянием генов уже были выявлены и в отношении некоторых генов апоптоза. К примеру, продукт гена р53 — белок, содержащий аргинин в позиции 72, в большей степени индуцирует апоптоз, чем белок с пролином в той же позиции [45-47]. Сведения о подобных взаимосвязях, хотя и немногочисленные, имеются и в отношении таких генов апоптоза, как гены кодирующие структуру каспазы 8 и каспазы 9 [48].

Получены данные о том, что у больных с генетически обусловленной гипертонией происходит усиление апоптоза с возрастом. Причем оно предшествует значимым изменениям артериального давления [49]. В недавнем исследовании Хасанова Н.Р. показано, что у лиц с отягощенным семейным анамнезом по АГ и больных гипертонической болезнью (ГБ) более высокое систолическое АД и диастолическое АД ассоциировано с носительством генотипа ТС в гене апоптоз-индуцирующего фактора AIF. Полиморфные маркеры гена каспазы 9 CASP9 у больных ГБ ассоциированы с различными диапазонами (квартилями) скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. Также полиморфизм GA в гене CASP9 по данным многофакторного анализа, является одним из основных факторов формирующим прогноз антигипертензивной терапии [50, 51].

Таким образом, можно полагать, что изучение генетического полиморфизма ключевых генов апоптоза, таких как ген апоптоз-индуцирующего фактора AIF, гены р53, bcl-2, bax, каспазы 8 СASP8, каспазы 9 CASP9 и других может способствовать выяснению механизмов предрасположенности к АГ и особенностей ее патогенеза, позволит разработать новые направления профилактики и лечения у таких больных.

 

 

 ЛИТЕРАТУРА

1. Folkow, B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol Rev. — 1982. — № 62. — P. 347-504.

2. deBlois D. Hypertension as a cardiovascular proliferative disorder / D. deBlois, S.N. Orlov, P. Hamet // Apoptosis in Cardiac Biology. Boston/Dodrecht/London: Kluwer Academi. — 1999. — P. 213-222.

3. Hamet P. Primary versus secondary events in hypertension / P. Hamet, J. Tremblay, S.C. Pang, S.V. Walter, Y.I. Wen // Can J Physiol Pharmacol. — 1985. — № 63. — P. 380-386.

4. HadravaV. Abnormalities in growth characteristics of aortic smooth muscle cells in spontaneously hypertensive rats / V. Hadrava, J. Tremblay, P. Hamet // Hypertension. — 1989. — № 13. — P. 589-597.

5. Saltis J. Differential regulation by transforming growth factor-beta 1 of platelet-derived growth factor-stimulated proliferation of vascular smooth muscle cells from SHR and WKY rats / J. Saltis, A. Agrotis, A. Bobik // Clin Exp Pharmacol Physiol. — 1992. — № 19. — P. 396-399.

6. Shepherd J.T. Handbook of Physiology, Section 2. The Cardiovascular System. — Vol. III. Peripheral Circulation and Organ Blood Flow / J.T. Shepherd, F.M. Abboud (Eds.). — Bethesda. Maryland. American Physiological Society. — 1983.

7. Park J.B. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension / J.B. Park, E.L. Schiffrin // J Hypertens. — 2001. — № 19. — P. 921-930.

8. Cowley A.W. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension / Cowley A.W., Laragh J.H. — New York: Yorke Medical Books. — 1980. — P. 184-200.

9. Hamet P. Apoptosis in target organs of hypertension / P. Hamet, L. Richard, T.V. Dam, E. Teiger, S.N. Orlov, L. Gaboury, F. Gossard // Hypertension. — 1995. — № 26. — P. 642-648.

10. Hamet P. Proliferation and apoptosis in hypertension / P. Hamet // Curr Opin Nephrol Hypertens. — 1995. — № 4. — P. 1-7.

11. Kerr J.F.R. Apoptosis / J.F.R. Kerr, C.M. Winterford, B.V. Harmon // Cancer. — 1994. — № 73. — P. 2013-2026.

12. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease / C.B. Thompson // Science. — 1995. — № 267. — P. 1456-1462.

13. Horvitz’s Nobel Lecture. Retrieved on 2006-12-17.

14. Kerr J.F.R. Apoptosis: basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Curie // Br. J. Cancer. — 1972. — № 26. — P. 239-257.

15. Gordon D. Cell proliferation in human coronary arteries / D. Gordon, M.A. Reidy, E.P. Benditt, S.M. Schwartz // Proc Natl Acad Sci USA. — 1990. — № 87. — P. 4600-4604.

16. Sharifi A.M. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist / A.M. Sharifi, E.L. Schiffrin // Am J Hypertens. — 1998. — № 11. — P. 1108-1116.

17. Vega F. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats / F. Vega, A. Panizo, J. Pardo-Mindan, J. Diez // Am J Hypertens. — 1999. — № 12. — P. 815-820.

18. Schaub F. Regulated overexpression of the Fas-associated Death Domain (FADD) protein in seeded vascular smooth muscle cells causes apoptosis followed by recruitment of macrophages / F. Schaub, S. Coats, R. Seifert et al. // Circulation. — 1998. — № 98. — P. 1-597.

19. Ganzales W. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)-nitro-L-arginine-methyl ester-induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fantaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension. — 2000. — № 36. — P. 103-109.

20. Sambrano G.R. Recognition of oxidatively damaged and apoptotic cells by an oxidised low density lipoprotein receptor on mouse peritoneal macrophages: Role of membrane phosphatidylserine / G.R. Sambrano, D. Steinberg // Proc Natl Acad Sci USA. — 1995. — № 92. — P. 1396-1400.

21. Brown S.B. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes / S.B. Brown, J. Savil // J. Immumunol. — 1999. — № 162. — P. 480-485.

22. Nagata S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. — 1995. — № 267. — P. 1449-1456.

23. Ashkenazi A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V. Dixit // Science. — 1998. — № 281. — P. 1305-1308.

24. Nagata S. Apoptosis by death factor / S. Nagata // Cell. — 1997. — № 88.— P. 355-365.

25. Hsu H. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation / H. Hsu, J. Xiong, D.V. Goeddel // Cell. — 1995. — № 81. — P. 495-504.

26. Ashkenazi A. Death receptors: Signaling and modulation / A. Ashkenazi, V.M. Dixit // Science. — 1998. — № 281. — P. 1305-1308.

27. Nicholson D.W. Caspases: Killer proteases / D.W. Nicholson, N.A. Thornberry // Trends Biochem Sci. — 1997. — № 22. — P. 299-306.

28. Thornberry N.A. Caspases: Enemies within // N.A. Thornberry, Y. Lazebnik // Science. — 1998. — № 281. — P. 1312-1316.

29. Greenberg A.H. Activation of apoptosis pathways by granzyme B / A.H. Greenberg // Cell Death Differ. — 1996. — № 3. — P. 269-274.

30. Huang N.J. The Trim39 ubiquitin ligase inhibits APC/CCdh1-mediated degradation of the Bax activator MOAP-1 / N.J Huang, L. Zhang, W. Tang, C. Chen, C.S. Yang et al. // J Cell Biol. — 2012. — № 197. — P. 340.

31. Antonsson B. The Bcl-2 protein family / B. Antonsson, J.-C. Martinou // Exp Cell Research. — 2000. — № 256. — P. 50-57.

32. Sykes T.C.F. Apoptosis in Vascular Disease / T.C.F. Sykes A.G. Morris, A.W. Bradbury, D. Mosquera // Eur J Vasc Endovasc. — 2011. — № 22. — P. 389-395.

33. McCarthy N.J. The regulation of vascular smooth muscle cell apoptosis / NJ McCarthy, MR Bennett // Cardiovasc Res. — 2000. — № 45. — P. 747-455.
34. Вennett M.R. Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaques / M.R. Вennett, G.I. Evan, S.M. Schwartz // J Clin Invest. — 1995. — № 95. — P. 2266-2274.

35. Okura T. Apoptosis and Bcl-xs in the intimal thickening of balloon-injured carotid arteries / T. Okura, Y. Kitami, K. Hiwada // Clin Science. — 1999. — № 96. — P. 605-612.

36. Diez J. Altered regulation of smooth muscle cell proliferation and apoptosis in small arteries of spontaneously hypertensive rats / J. Diez, M.A. Fortuno, G. Zalba et al. // Eur Heart J. — 1998. — № 19. — P. 29-33.

37. Dickhout J.G. Apoptosis in the muscular arteries from young spontaneously hypertensive rats / J.G Dickhout, R.M Lee // J Hypertens. — 1999. — № 17. — P. 1413-1419.
38. Kockx M.M. Cell composition, replication, and apoptosis in atherosclerotic plaques after 6 months of cholesterol withdrawal / M.M. Kockx, G.Y. DeMeyer, N. Buyssens et al. // Circ Res. — 1998. — № 83. — P. 378-387.

39. Hayakawa Y. Apoptosis and overexpression of Bax protein and bax mRNA in smooth muscle cells within intimal hyperplasia of human radial arteries / Y. Hayakawa, G. Takemura, J. Misao et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 1999. — № 19. — P. 2066-2077.

40. Kockx MM. The role of apoptosis in vascular disease / M.M. Kockx, M.W.M. Knaapen // J Pathol. — 2000. — № 190. — P. 267-280.

41. Chan S. Heterogeneity of caspase regulation of human vascular smooth muscle cell apoptosis / S. Chan, P. Weissberg, M. Bennett // Heart. — 1998. — № 71. — P. 12.

42. Mizutani K. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive rats / K. Mizutani, K. Ikeda, Y. Kawai, Y. Yamori // J Hypertens 1999. — № 17. — P. 481-487.

43. Xu C. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J Vasc Surg. — 2001. — № 33. — P. 570-578.

44. Попова Н.А. Основы молекулярной генетики // Н.А. Попова, А.А. Юшкова, Т.Ю. Баймак // Учебное пособие. Часть 2. — Новосибирск, 2009.

45. Bonafe M. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death / M. Bonafe, M. Salvioli, C. Barbi et al. // Cell Death. Differ. — 2004. — № 11. — P. 962-973.

46. Dumont P. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential / P. Dumont // Nat. Genet. — 2003. — № 33 (3). — P. 357-365.

47. Sallivan A. Polymorphism in wildtype p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo / A. Sallivan, N. Syed, M. Gasco et al. // Oncogene. — 2004. — № 23. — P. 3328-3337.

48. Сизов А.В. Структурный полиморфизм генов апоптоза у больных с дилатацией миокарда. Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. — Санкт-Петербург, 2009.

49. Kockx M.M. The role of apoptosis in vascular disease / M.M. Kockx, M.W. Knaapen // J Pathol. — 2000. — № 190. — P. 267-280.

50. Slominsky P.A. Genetic markers of early development of hypertension/ P.A. Slominsky, N.R. Khasanov, V.N. Oslopov, D.R. Khasanova // Proceedings of I-st International Conference «Fundamental medicine: from scalpel toward genome, proteome and lipidome». — Kazan, 2011. — P. 115-116.

51. Хасанов Н.Р. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Na+/Li+-противотранспорта в мембране эритроцита / Н.Р. Хасанов, Д.Р. Хасанова, Э.М.  Мухутдинова, П.А. Сломинский // Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91, № 1. — С. 7-11.