Аутоантитела и иммунопаталогия беременности


Авторами представлены данные литературы, касающиеся роли аутоантител в развитии патологии беременных. На основании собственных данных установлено, что анализ содержания многих естественных антител у женщины, готовящейся к беременности, позволяет дать обоснованный прогноз развития и результат планируемой беременности, назначить адекватную превентивную терапию.

Autoantibodies and immunopathology of pregnancy

The authors presented data in the literature concerning the role of autoantibodies in the development of pathology in pregnancy. based on own data revealed that analysis of the content of many natural antibodies in women preparing for pregnancy, can give a reasonable prognosis and outcome of planned pregnancies, prescribed adequate preventive therapy.

До 40% всех наступивших беременностей заканчивается гибелью оплодотворенной яйцеклетки или раннего эмбриона уже в первые 1-3 недели [1]. При этом еще в 10-15% случаев беременность прерывается на более поздних сроках либо заканчивается рождением ребенка с теми или иными нарушениями [3]. Причем, если генные и/или хромосомные аберрации вносят существенный вклад в остановку развития беременности на начальных этапах [2], то на более поздних этапах развития гестационного процесса относительная роль именно генетических нарушений существенно снижается. В результате, рассматривая весь период беременности, обычно считают, что генетические аномалии лежат в основе приблизительно 5-13% неблагоприятных исходов беременности [4], а, примерно, в 90% случаев причиной патологии являются не связанные с геномом нарушения, в первую очередь иммунные [1, 5, 6].

На уровне феноменов установлено, что внутриутробное развитие прямо зависит от функционального состояния иммунной системы матери и регулируется, в частности, многими интерлейкинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [5, 6]. Это связано с тем, что многие цитокины являются плюрипотентными ростовыми факторами [7], а ряд антител могут стимулировать рост и дифференцировку клеток-мишеней и выполнять множество других регуляторных функций [8]. С учетом подобных данных была сформулирована концепция уча­стия им­мун­ной си­с­те­мы в регуляции диф­фе­рен­ци­ров­ки клеток в ходе индивидуального развития организма [9, 10].

Эмбриотропные антитела


Сывороточная концентрация эмбриотропных антител у здоровых женщин (как и любых других регуляторных молекул) поддерживается в узких рамках, тогда как у женщин, страдающих невынашиванием беременности, имевших в анамнезе случаи гибели плода или рождения детей с пороками развития, концентрация многих эмбриотропных антител выходит за границы физиологической нормы более чем в 90% случаев [5]. Даже небольшие отклонения (порядка 10-15% от нормы) в содержании эмбриотропных антител примерно в каждом восьмом случае ведут к остановке развития беременности или рождению ребенка с нарушениями, а стойкое двукратное превышение (или снижение) их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60% случаев [11, 12]. Зависимость хода гестационного процесса от сывороточного содержания определенных материнских антител класса IgG сегодня не вызывает сомнений. Однако какие именно антитела следует определять в диагностических и прогностических целях, остается открытым.

Ежегодно появляется множество публикаций, описывающих негативные акушерские последствия повышения продукции антител к ДНК, однако понятно, что избыток антител к ДНК является не более чем частным проявлением нарушений иммунорегуляции, негативно влияющим на репродуктивные функции. С описанием антифосфолипидного синдрома внимание акушеров привлекли антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфоинозитолу и основному фосфолипидсвязывающему белку сыворотки крови — β2-гликопротеину I [6, 13]. Отметим, что наиболее достоверно, рано и чувствительно отражают клинически значимые изменения в организме пациентов с АФС, в том числе причинно связанные с выкидышами и остановкой развития плода, не столько изменения в антителах к кардиолипину, сколько сдвиги в содержании антител к β2-гликопротеину I [5, 6, 13]. Благодаря работам G. Talwar [14] мы знаем о зависимости репродуктивных функций от уровня антител к ЛГ, ФСГ и пролактину. В этом же ряду стоят работы, посвященные анти-ХГЧ синдрому [6]. Избыток антител к специфическим антигенам яичников сопровождается синдром преждевременного старения яичников [15]. Появляются данные о новых антителах, избыток которых негативно сказывается на развитии беременности. Здесь можно отметить гликопротеины группы PSG (pregnancy-specific glycoproteins), белок Mater (Maternal Antigen that Embryos Require) и многие другие [16, 17].

Складывается впечатление, что причинными факторами инфертильности, невынашивания, развития фетоплацентарной недостаточности и разнообразных пороков развития плода могут являться патологические изменения в продукции очень многих материнских антител, а любые естественные антитела класса IgG (то есть проникающие через плацентарный барьер [18]), синтезируемые в организме беременной женщины, по сути, могут рассматриваться как «эмбриотропные». Исходя из того, что естественные антитела, являющиеся биологически активными молекулами, необходимы организму в строго определенных количествах, понятно, что не только повышение, но и патологическое снижение содержания многих (любых?) аутоантител может вести к патологии беременности, включая привычное невынашивание, остановку развития беременности, гестозы и пороки развития плода [12, 19] — недостаток любых регуляторных молекул (как и избыток) может сопровождаться клинически значимыми изменениями. Для иллюстрации достаточно вспомнить избыточную или недостаточную продукцию тиреоидных гормонов.

Условно патогенная флора и изменения в содержании эмбриотропных антител


Причиной изменений в содержании эмбриотропных антител чаще всего являются хронические инфекции, способные индуцировать как повышение, так и патологическое снижение продукции указанных молекул. Способность активировать разные клоны иммунокомпетентных клеток и вызывать стойкий подъем продукции разных видов антител, присуща, например, вирусам простого герпеса, вирусам Эпштейн-Барр, цитомегаловирусам и др. Некоторые бактерии также могут напрямую запускать поликлональную активацию В-лимфоцитов с помощью так называемых суперантигенов [5]. Представители условно патогенной флоры могут быть причиной и патологической иммуносупрессии, поскольку подавление общей активности иммунной системы является одним из важнейших элементов стратегии выживания микрофлоры в условиях организма [20].

Реже причинами изменений в содержании антител также могут быть разного рода хронические интоксикации (в том числе, связанные с неоправданным приемом фармакопрепаратов), эндокринная патология и системные нарушения иммунитета в виде аутоиммунных заболеваний или иммунодефицитов [5]. Если аномалии в содержании эмбриотропных антител, вызванные любой причиной, оказываются транзиторными (длительностью не более 1-3 недель), как правило, они не успевают нанести заметного вреда эмбриону. Однако наличие в организме персистирующей инфекции (вирусной, урогенитальной), нередко вызывают долговременные, стойкие изменения со стороны иммунной системы матери, а развитие беременности на фоне стойких нарушений продукции эмбриотропных антител сопровождается существенным повышением риска патологии развития.

Избыточная продукция многих материнских антител создает предпосылки для формирования патологических изменений у плода как за счет прямой антителообусловленной агрессии, так и за счет пренатального программирования иммунной системы ребенка на повышенную продукцию тех же антител, что и у его матери (феномен эпигенетического иммунного импринтинга [5, 21]). Наряду с этим и недостаток продукции множества антител, участвующих в клиренсе организма (в том числе антител к ДНК, фосфолипидам и др.), также может вести к патологии беременности за счет накоплению избытка реакционноспособных катаболитов и формирования хронической прогрессирующей интоксикации организма женщины, что особенно негативно сказывается на состоянии плода.

Измененное содержание эмбриотропных антител является характерной особенностью многих женщин, страдающих бесплодием, в том числе тех, что неоднократно и безуспешно подвергались процедуре экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Аномалии в содержании эмбриотропных антител выявляются приблизительно в 80-90% подобных случаев и являются вероятным причинным фактором, обусловливающим несостоятельность нидации или гибель прикрепившегося эмбриона на ранних стадиях его развития [5]. Успешное медикаментозное лечение женщин с измененным содержанием эмбриотропных антител, инфекционной этиологии или имеющих эндокринные проблемы, более чем в 90% случаев сопровождается значительным улучшением иммунохимических показателей. При этом уже в первые 6 месяцев после коррекции содержания эмбриотропных антител, приблизительно у 30% бесплодных женщин беременность наступает и успешно развивается [12, 22]. О.Ф.Серовой [22] отмечалось, что этиотропная терапия женщин, страдающих невынашиванием беременности, дает наиболее значимые результаты, если лечение производится под контролем содержания эмбриотропных антител, а значительное улучшение «антительных» показателей является указанием на эффективность и достаточность проводимой терапии. Напротив, отсутствие позитивной динамики, объективно указывает на неэффективность используемой схемы лечения [22].

Почему у одних женщин оппортунистические инфекции ведут к невынашиванию и иным нарушениям развития беременности либо бесплодию, а у других наличие тех же факторов может не оказывать заметного влияния на развитие беременности. Ответ заключается в том, что у одних женщин указанные факторы вызывают стойкие системные иммунные возмещения (затрагивающие механизмы иммунорегуляции беременности), а у других не сопровождаются заметными системными нарушениями (вызывают лишь локальные изменения). Эти выводы согласуются с данными экспериментов Cronise a. Kelly [23], показавших, что бессимптомная урогенитальная инфекция может являться либо не являться фактором нарушения развитие эмбриона и плода, в зависимости от того, сопровождается ли ее присутствие системными иммунными сдвигами в организме женщины.

В этой связи отметим, что еще отец микробиологии — Луи Пастер, имея в виду взаимоотношения микро- и макроорганизма подчеркивал, что «микроб — ничто, субстрат (то есть организм-хозяин) — все» (цит. по [20]).

Таким образом, выявление условно патогенных возбудителей (многие вирусы, микоплазмы, гарднереллы и др.), обычно присутствующих в бессимптомной форме, отнюдь не всегда является показанием для интенсивной медикаментозной терапии. В то же время анализ содержания эмбриотропных антител в сыворотке крови женщины, готовящейся к беременности или уже беременной, позволяет оценить степень индивидуальной патогенности наличествующей микрофлоры и решить вопрос о целесообразности проведения этиотропной терапии в каждом конкретном случае. Осознание этого позволяет рационально подойти к назначению профилактических и лечебных мероприятий, применяемых до- и во время беременности для снижения риска негативных последствий. При очевидной необходимости терапии, назначаемые меры должны быть направлены на достижение не одной (устранение инфекта), а как минимум двух важных целей. С одной стороны, они должны подавлять размножение и/или элиминировать патогенные микроорганизмы, а с другой — способствовать нормализации функциональной активности иммунной системы, проявляющейся в неадекватном синтезе и секреции естественных антител.

Вирусы папилломы и нарушения репродуктивных функций

Известно, что вирусы папилломы человека (ВПЧ) относятся к наиболее распространенным инфекционным агентам, передающимся половым путем. Результаты воздействия ВПЧ не ограничиваются косметическими проблемами и повышенным риском онкозаболеваний. ВПЧ нарушает имплантацию оплодотворенной яйцеклетки [25]. Наличие ВПЧ-инфекции, по меньшей мере, вдвое снижает шансы на успех процедуры ЭКО [25]. Беременность у женщин, инфицированных ВПЧ, часто сопровождается нарушениями развития нервной трубки плода, что приводит к 10-12-кратному росту частоты неврологических нарушений у детей, рожденных от инфицированных матерей [26].

Предполагается, что влияние ВПЧ на гестационный процесс обусловлено тем, что более чем у половины носителей ВПЧ наблюдается избирательное повышение продукции антител к белкам группы S100, связанное с феноменом молекулярной мимикрии, то есть наличием общих фрагментов-эпитопов у белков S100 и антигенов ВПЧ [5, 35, 25]. Эти наблюдения позволяют рекомендовать для женщин, имеющих признаки папилломавирусной инфекции, проведение массовых скриннинговых исследований на содержание антител к белкам S100 и в случае необходимости коррекцию/лечение в предгравидарном периоде. Учитывая популяционную распространенность ВПЧ, эти меры могут существенно повысить эффективность профилактики неблагоприятных исходов беременности.

Материнский иммунный импринтинг

Эпигенетический материнский иммунный импринтинг заключается в «наследовании» ребенком индивидуальных особенностей иммунного статуса матери (но не отца), имевших место в период беременности [5, 21]. Благодаря ему новорожденный ребенок еще до встречи с повсеместно распространенными инфекционными агентами получает к ним определенную резистентность. Причем чем напряженнее специфический иммунитет матери, тем выше оказывается иммунорезистентность ее ребенка к тем же инфектам. Однако посредством иммунного импринтинга, мать может и негативно влиять на здоровье своего ребенка в случаях наличия у нее стойких иммунных нарушений. Например, СКВ матери может индуцировать развитие «волчанки новорожденных» у ребенка в возрасте 4-8-месяцев. Мать, имеющая повышенный уровень антител к инсулину и/или инсулиновым рецепторам, нередко передает эти особенности своему ребенку, которые могут сохраняться до 4-6-летнего возраста и далее, являясь фактором риска развития диабета. Можно полагать, что неоднократно отмечавшаяся склонность детей к развитию тех же форм патологии (эндокринных, почечных, сердечных, суставных и др.), которые имелись у их матерей [27], по крайней мере, в части случаев базируется на феномене эпигенетического иммунного импринтинга [28].

Материнский иммунный импринтинг, возможно не имеющий непосредственного отношения к нарушениям развития беременности, принадлежит к важнейшим факторам, определяющим состояния здоровья будущего ребенка [21]. Поэтому учет аномалий иммунного статуса беременной женщины, которые могут быть стойко фиксированы иммунной системой ее ребенка, важно для оценки рисков развития соматических, эндокринных и неврологических изменений у ребенка в первые месяцы и годы жизни.

Заключение. Клинические иллюстрации

В заключение приведем результаты некоторых клинических наблюдений и выводов наших коллег, наглядно иллюстрирующих практическую важность оценки содержания эмбриотропных антител для акушерской и педиатрической практики. Соответствующие наблюдения были сделаны в основном с использованием иммуноферментного метода ЭЛИ-П-Комплекс [5], позволяющего в одной пробе сыворотке крови определять содержание антител к хорионическому гонадотропину, двуспиральной ДНК, b2-гликопротеину, Fc-фрагменту иммуноглобулинов (ревматоидный фактор), коллагену, антигену сперматозоидов SPR-06, белку S100, антигену тромбоцитов TrM-03, антигену эндотелия сосудов АNCA, инсулину, тироглобулину и антигену почек KiM-05.

По данным О.Г. Литвак [24] и Л.В. Григоровой [28], аномалии в сывороточном содержании эмбриотропных антител выявляются приблизительно у 70% женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием. Характерно, что в результате только хирургического (лапароскопического) лечения восстановления фертильности удается добиться в 20-30% случаев, в то время как при назначении комбинированного лечения, проводимого под контролем сывороточного содержания эмбриотропных антител, эффективность превышает 70%.

По данным С.Г. Жегулиной [29], у 94% женщин с патологией щитовидной железы выявлялись аномалии в содержании эмбриотропных антител. Своевременная диагностика и адекватная терапия, проводимая под контролем эмбриотропных антител в основном в период предгравидарной подготовки, позволяла снизить количество неблагоприятных исходов последующей беременности у женщин с тиреоидной дисфункцией в 2,5 раза.

По данным М.А. Нюхнина [30], лишь у 7,4% беременных с отягощенным акушерским анамнезом содержание эмбриотропных антител соответствует нормативным значениям (в 93,6% выходит за пределы нормы). Причем для развития беременности у женщин со сниженным уровнем антител характерна угроза прерывания беременности, гестозы, плацентарная недостаточность. Повышение содержания антител связано с самопроизвольным абортом и хронической плацентарной недостаточностью. Дисбаланс аутоантител сопровождается привычным невынашиванием, неразвивающейся беременностью и гестозами. При пониженном уровне антител синдром ДВС развился у 63% беременных, при повышенном — у 59%, а при дисбалансе уровней антител — у 91%. Наиболее тяжёлые изменения в системе гемостаза отмечены у женщин с дисбалансом и патологически повышенным уровнем антител.

По данным Н.А.Черепановой [19], нарушения в содержании эмбриотропных аутоантител на начальных этапах беременности позволяют оценивать риски развития преждевременной отслойки плаценты, преэклампсии, маточных кровотечений, а динамика изменения уровней антител может служить критерием адекватности проведенного лечения и прогноза исхода беременности. Как избыток, так и недостаток продукции эмбриотропных антител может сопровождаться нарушениями регуляции гемостаза.

По данным О.В. Макарова и Н.А. Осиповой [31], определение сывороточного содержания ряда естественных антител дает возможность доклинического выявления беременных группы риска развития гестоза, что позволяет своевременно начать терапию, направленную на улучшение гемодинамики и стабилизацию состояния плода. Характерно, что развитию клинической картины гестоза предшествуют выраженные иммуносупрессивные изменения, проявляющиеся в патологическом снижении сывороточного содержания эмбриотропных антител.

По данным О.Ф.Серовой [22], как избыточная продукция эмбриотропных антител, так и их недостаток пагубно сказываются на развитии эмбриона и плода, и с повышенной частотой приводит к внутриутробной гибели плода или порокам развития. Эффективное устранение основных этиологических факторов (будь то инфекционно-воспалительные процессы, эндокринные нарушения и др.) сопровождается нормализацией синтеза эмбриотропных антител и в 5-8 раз снижает частоту неблагоприятных исходов беременности.

Согласно данным Р.С. Замалеевой и С.О. Ключникова [32], интегральная оценка состояния здоровья детей от периода новорожденности до 4-6-летнего возраста, свидетельствует: если дети родились от женщин с нормальным содержанием эмбриотропных антител в период беременности, более 70% таких детей к 4-6 годам являются практически здоровыми. Напротив, чем более выражены иммунные нарушения в организме беременных женщин, тем в меньшем проценте случаев у них рождаются здоровые дети. Лишь 1 ребенок из 7 от женщины с умеренными нарушениями со стороны эмбриотропных антител мог быть признан практически здоровым, а среди детей, родившихся от женщин с выраженными нарушениями, здоровых детей не отмечалось.

Несмотря на то, что многие аспекты иммунорегуляции беременности остаются практически не изученными, мы полагаем, что анализ содержания многих естественных антител у женщины, готовящейся к беременности, позволяет дать обоснованный прогноз развития и результат планируемой беременности, а в случае необходимости — заблаговременно назначить адекватную ситуации превентивную терапию, учитывающую индивидуальные особенности пациентки.

А.Б. Полетаев, Ф. Алиева

НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина РАМН, г. Москва.

НИИ акушерства и гинекологии, г.Баку, Азербайджан

Полетаев Александр Борисович — доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель МИЦ «Иммункулус», ведущий научный сотрудник НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, г. Москва.

Литература:

1. Radhupathy R. Th1-type immunity is incompatible with successful pregnancy. Immunol. Today 1997; 18: 10: 478-451.

2. Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К. Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода. Вестник Росс. ассоц. акуш. гинекол. 1997; 4: 21-24.

3. Балахонов А.В. Ошибки развития. СПб, ЭЛБИ-СПб, 2001.

4. Osipenko L. System dynamics in early health technology assessment: prenatal screening technology. Dissertation for PhD Degree. Stevens Inst. of Technology, Hoboken, 2005.

5. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М., МИА, 2008

6. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Изд-во РАМН, 2003.

7. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., Иммунология. М., Медицина, 2002.

8. Poletaev A., Osipenko L. general network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus). Autoimmunity Review 2003; 2: 5: 264-271.

9. Green D. R., Wegmann T. G. The immunotrophic role of T cells in organ generation and regeneration. Ptogr. Immunol. 1986; 6: 1100-1112.

10. Агеенко А.И. Лицо рака. М., Медицина, 1994.

11. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М., Медицина. 2002.

12. Poletaev A.B., Morozov S.G. Changes of maternal serum natural antibodies of IgG class to proteins МBP, S100, ACBP14/18 and MP65 and embryonic misdevelopments in humans. Human Antibody 2000; 9: 4: 216-222.

13. Sherer Y., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome. Published by Bio-Rad Labs, 2004.

14. Talwar G.P. 1997 Fertility regulating and immunotherapeutic vaccines reaching human trials stage. Human Reproduction Update 3 301-310.

15. Hoek A., Schoemaker J., Drexhage H. A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocrine Reviews 1997; 18: 1: 107-135

16. Finkenzeller D., Fischer B., McLaughlin J., Schrewe H., Ledermann B., Zimmermann W.Trophoblast cell-specific carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 9 is not required for placental development or a positive putcome of allotypic pregnancies. Molecular and Cellular Biology 2000; 20: 19: 7140-7145

17. Tong Z.B., Gold L., De Pol A., Vanevski K., Dorward H., Sena P., Palumbo C., Bondy C.A., Nelson L.M. Developmental expression and subcellular localization of mouse MATER, an oocyte-specific protein essential for early development. Endocrinology 2004; 145: 1427-1434.

18. Landor M. — Maternal-fetal transfer of immunoglibulins. Ann. Allergy, Asthma a. Immunology 19954 74: 4: 279-283.

19. Черепанова Н.А. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза: автореф. дисс. … канд. мед. наук. Казань, 2008

20. Маянский А.Н. — Микробиология для врачей. Н.Новгород. Изд-во НМГА, 1999.

21. Lemke H, Lange H. Is there a maternally induced immunological imprinting phase a la Konrad Lorenz? Scand. J. Immunol. 1999; 50: 348-354.

22. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): автореф. дисс. … докт. мед. наук. М.: 2000.

23. Cronise K., Kelly S.J. — Does a maternal urinary tract infection during gestation produce a teratogenic effects in the Long-Evans rats? Soc. Neurosci. Abstr. 1999; 25: 2, 2019.

24. Литвак О.Г. — Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия. Канд. дисс., М.: 2001.

25. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Кошель Е.Н., Данилов А.Н., Полетаев А.Б. Папилломавирусная инфекция как фактор репродуктивного риска. Проблемы репродукции 2008; 1: 24-29.

26. Полетаев А.Б. Вирусы папилломы человека и нарушения развития ЦНС в раннем онтогенезе: к вопросу об этиологии некоторых форм врожденной патологии нервной системы. системы Ж. Нейроиммунология 2003; 1: 4: 14-17.

27. Хлыстова З. С. Становление системы иммуногенеза плода человека. М.: Медицина, 1987.

28. Григорова Л.В. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом: автореф. дисс. … канд. мед. наук, М., 2008.

29. Жегулина С.Г. Иммунологические аспекты перинатальных поражений у беременных с тиреоидными дисфункциями: автореф. дисс. … канд. мед. наук, М., 2002

30. Нюхнин М.А. Клиническое значение оценки содержания естественных аутоантител для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным акушерским анамнезом: автореф. дисс. … канд. мед. наук, Казань, 2007.

31. Макаров О.В., Осипова Н.А., Полетаев А.Б. Клиническое значение аутоантител в диагностике гестоза. Медицина ХХI век 2009; 14: 1: 28-32.

32. Ключников С.О., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Генералова Г.А. Новые иммунобиотехнологии в перинатологии и педиатрии. В сб. Лекции по педиатрии, Том.1 (под ред. В.Ф.Демина и С.О.Ключникова), М., РГМУ, 2001, 243-267.