Бета-блокаторы. Так ли незыблемы позиции или «и на солнце бывают пятна»?


В последнее время в отечественной медицинской литературе появилось немало статей с интригующе-вопросительным заголовком, которые я бы объединил под общим названием «Нужны ли бета-блокаторы?». Бета-блокаторы (не — и селективные, липо-или гидрофильные) долгосрочно и по настоящее время широко и успешно применяются в кардиологии. Так, применение бета-блокаторов в раннем периоде инфаркта миокарда впервые сопоставлялось с уменьшением летальности; четкое, контролируемое по частоте сердечных сокращений и уровню АД назначение бета-блокаторов улучшало качество жизни больных стенокардией напряжения; наконец, до последнего времени (рекомендации ВНОК по лечению АГ в том числе) бета-блокаторы причислялись к препаратам первой линии гипотензивных средств. Тогда откуда этот бум печатной продукции в защиту или сомнений о бета-блокаторах? И почему как-то стыдливо распространяется «дым» — «Нужны ли бета-блокаторы?» — без «огня»? А где этот «огонь»?

Мне кажется, первые отблески «пламени» появились в 1999 году (!), когда Freemantle N. и соавт. показали, что атенолол (гидрофильный бета-блокатор) не обладает кардиопротективными свойствами у пациентов после инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. Однако эти выводы не привлекли к себе широкого внимания и даже были полностью проигнорированы отечественными кардиологами. Атенолол остался очень популярным в клинической практике и использовался как препарат сравнения в различных исследованиях (обращаю на это особое внимание). Пять лет спустя  Carlberg B. и соавт. (2004г.) опубликовали мета-анализ эффективности атенолола при артериальной гипертонии. Атенолол не уменьшал общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту инфаркта миокарда по сравнению с плацебо, несмотря на более значимое гипотензивное действие (табл.1).

Таблица 1

Атенолол против плацебо или контроля без фармакотерапии в лечении АГ

(мета-анализ: n = 6 825 пациентов).


Конечная точка

Относительный риск

95% ДИ

Общая смертность

1,01


0,89-1,15

Сердечно-сосудистая смертность

0,99

0,83-1,18

Инфаркт миокарда

0,99

0,83-1,19

Проводилось также сравнение атенолола с другими гипотензивными препаратами (табл. 2).

Таблица 2

Атенолол против других гипотензивных средств в лечении артериальной гипертонии

(мета-анализ: n = 17 671 пациент)

Конечная точка

Относительный риск

95% ДИ

Общая смертность

1,13*

1,02-1,25

Сердечно-сосудистая смертность

1,16*

1,00-1,34

Инсульты

1,30*

0,83-1,19

* статистическая достоверность.

Таким образом, атенолол по сравнению с другими гипотензивными препаратами повышал общую смертность и частоту инсультов. Эти данные свидетельствуют о том, что атенолол не является полезным средством для лечения артериальной гипертонии. Тем не менее, еще раз подчеркну, что атенолол продолжает использоваться в клинических исследованиях в качестве препарата сравнения, например, в трайле  LIFE (сравнение лозартана и атенолола) или ASCOT (престариум+амлодипин против атенолола+диуретика). В другом мета-анализе Bradley H.A. и соавт. (2006г.) с участием 127009 пациентов с гипертонической болезнью терапия бета-блокаторами ассоциировалась с более низким — на 16 %  (95% ДИ 1,04-1,36) уровнем снижения частоты инсультов по сравнению с другими гипотензивными средствами. При сравнении с плацебо или отсутствием фармакотерапии риск инсультов уменьшился на 19% (95% ДИ 1,07-1,29), что почти в два раза меньше ожидаемых значений. Недавно были опубликованы результаты специального обзора и мета-анализа. Показано, что бета-блокаторы менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов и антагонисты системы ренин-ангиотензин-альдостерон в снижении частоты некоторых жестких конечных точек. По сравнению с диуретиками клинические исходы не различались, но переносимость была несколько хуже. По данным этой публикации, бета-блокаторы не являются оптимальными средствами первой линии в лечении артериальной гипертонии.

Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) совместно с Британским обществом по изучению артериальной гипертонии подготовлены новые клинические рекомендации, основным изменением которых, по сравнению с предыдущими вариантами, является исключение бета-блокаторов из средств первой линии в лечении неосложненной гипертонии. Критика применения бета-блокаторов для лечения неосложненной гипертонии основывается на результатах ASCOT и нескольких мета-анализах, представленных выше,  где так же было показано, что препараты этой группы менее эффективны в лечении неосложненной гипертонии, особенно у пожилых, более того, они повышают риск развития новых случаев сахарного диабета. Механизм недостаточной эффективности бета-блокаторов в виде отсутствия адекватного снижения центрального аортального давления при уменьшении давления в плечевой артерии, как и повышение риска развития новых случаев диабета, наблюдался в проекте CAFÉ (дополнительное исследование в проекте ASCOT). Однако, в мета-анализе Lindholm L.H. и соавт. (2005) эти результаты не подтвердились. Тем не менее, в апреле 2007 г. на конгрессе «Человек и лекарства» с изложением Британских рекомендаций выступил проф. Baxter, и основное внимание уделил атенололу, правда, не раскрыв механизма отрицательного действия препарата. В приватной беседе с конкретным вопросом: «Почему Вы не публикуете данные исследования полностью, и действительно ли атенолол не является полезным средством для лечения АГ?», докладчик ответил, что публикации будут, а один из механизмов в том, что атенолол ухудшает микроциркуляцию в гипертрофированном миокарде. Конечно, кардиологам хорошо известно, что результаты, полученные по одному препарату, нельзя полностью переносить на весь класс, ибо класс бета-блокаторов (как отмечалось выше) весьма неоднороден по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, что не может не сказываться на механизмах и эффектах действия препаратов. Например, установлено, что ряд бета-блокаторов обладает негативным метаболическим эффектом, уменьшая уровень липопротеидов высокой плотности и увеличивая риск развития сахарного диабета. Здесь следует отметить, что авторы отечественных статей, в основном, формируют мировоззрение врачей, «перепевая», но не всегда корректно, исследования зарубежных авторов, и при этом забывают исследования своих. Так, на сессии кардиологического научного центра РАМН (23-24 января 1996 г., Москва) проф.Л.И.Ольбинская доложила о бетаксололе (локрен), который испытывался в трех клиниках — при Московской медицинской Академии (Л.И.Ольбинская), университете Дружбы народов (В.С.Моисеев), КНЦ РАМН (Ю.А.Карпов). Были обследованы 28  мужчин и 78 женщин. Оказалось, что локрен вызывает выраженную брадикардию (ваготропный эффект); через 3 месяца лечения локреном достоверно снижались ЧСС и АД, но на 10% повышался уровень общего холестерина (ОХС). Из побочных эффектов авторы выделили слабость, кошмарные сны, сухость во рту, бронхоспазм, кардиалгию, синдром отмены. На этой же сессии проф. Ю.А.Карпов и соавт. привели данные об амбулаторном мониторинге влияния локрена на суточный профиль и вариабельность АД. Основной вывод этой работы — препарат действует соответственно суточному профилю АД здорового человека, сочетается с диуретиками, оральными гипогликемическими и гиполипидемическими средствами, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, антикоагулянтами, обладает 24-часовым действием. В 2002 г. мы опубликовали свои данные (ж. «Клиническая медицина») по влиянию нескольких бета-блокаторов на вариабельность ритма сердца у больных инфарктом миокарда. Оказалось, что чем выше это влияние, тем значительнее дислипидемия (повышались ОХС, липиды низкой плотности, уменьшались липиды высокой плотности). В 2007 г. на фоне монотерапии локреном в течение 3 месяцев женщин климактерического возраста с АГ мы получили аналогичные данные. Казалось бы, сомнений в метаболическом влиянии локрена быть не должно, но вот журнал «Артериальная гипертензия» (т.13, №4, 2007 г.) публикует исследование, в дизайне которого до назначения бетаксолола получали монотерапию ингибиторами АПФ (иАПФ)  70% больных артериальной гипертонией, блокаторами рецепторов ангиотензина 2 (БРА) — 10%, диуретиками — 4%, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) в сочетании с диуретиком — 6%, амлодипин в сочетании с иАПФ — 4 % и амлодипин+БРА — 2%.  Выходит, что 80% больных исходно получали иАПФ и БРА, еще 6% — иАПФ и БРА на фоне амлодипина. Т.е., 86% больных назначались исходно препараты, в механизме действия которых присутствует положительное влияние  на атерогенез (не случайно же муссируются антисклеротическое действие иАПФ и БРА), что, конечно же, в какой-то мере нивелировало отрицательный эффект локрена на показатели липидограммы, хотя в представленной в статье таблице прослеживается тенденция дислипидемии, но выводы статьи совсем иные.

Бета-блокаторы не исчезли из рекомендации кардиологам. Их применяют у пациентов после инфаркта миокарда или при наличии хронической сердечной недостаточности, но это касается только бисопролола, карведилола, метопролола сукцината и небиволола. Бета-блокаторы показаны при некоторых нарушениях сердечного ритма и мигрени. Британские рекомендации отличаются от рекомендаций, принятых в США (The JNC 7 Report), в которых в качестве первых линий терапии рекомендуются диуретики. Британцы в первую линию отнесли ИАПФ (больным АГ в возрасте до 55 лет) и антагонисты кальция (старше 55 лет или представители негроидной расы вне зависимости от возраста) или диуретики, вторая линия  — комбинация препаратов первой линии при неэффективности монотерапии, третья линия — сочетание ИАПФ, антагонистов кальция и диуретиков. Если тройная комбинация не ведет к достижению целевых уровней АД, рекомендуется усиление диуретической терапии, и только затем добавление альфа- или бета-блокаторов. Требуется также дополнительное обследование таких пациентов. Это положение, основанное на индивидуализированном подходе с выбором препарата из всех пяти классов антигипертензивных средств, существует и в Европейских рекомендациях.

Странно, что по вышеприведенным исследованиям ни один из ведущих специализированных журналов не высказался конкретно по существующей ситуации. Более того, в 5 номере журнала «Кардиология» (2008 г.) публикуется сравнительное исследование атенолола (!) и ивабрадина (кораксана). Не удивительно, что в нашей стране огромное число врачей — кардиологов продолжают назначать атенолол. Дискуссии, как это нередко бывает, уводят от сути проблемы. Как американские, так и европейские рекомендации разрабатывались три года назад, и, думается, настало время поставить точку в определении места бета-блокаторов в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Важно не выплеснуть «ребенка» подчас в противоречивых исследованиях, а утвердиться в едином мнении по применению бета-блокаторов.

И.А. Латфуллин,

Казанский медицинский университет.

Литература:

1. Freemante N. et al. — Br.Med.J. 1999; 318; 1730-7.

2. Carlberg B.  et al. — Lancet 2004, 364: 1684-9.

3. Braedly H.A. et al. — J.Hypertens 2006, 24: 131 — 41.

4. www.nice.org.uk/CG034 NICEquidline.

5. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 208: 2560-2572.

6. Guidline Committee 2003 ESH_ESC.J.Hypertens 2003; 21: 1011-1015.