Безопасный способ профилактики дефицита железа у матерей и их новорожденных


Предлагается оптимальный и безопасный способ коррекции дефицита железа у кормящих женщин, способствующий не только уменьшению клинических проявлений сидеропении и анемии у кормящих матерей,  но также и оптимизации метаболизма железа у новорожденных.

Safe method for the prevention iron deficiency in mothers and their newborns

 

Рroposed   optimal and safe  method to correct iron deficiency in breast-feeding women, contributing not only to reduce the clinical signs of anemia  and sideropenia  in nursing mothers, but also to optimize the iron metabolism in infants.

Вопросы безопасности  профилактики и лечения препаратами железа являются  актуальными  в  связи с появлением новых данных о метаболизме железа [1, 2], а также  наличием   биодоступных солевых препаратов железа, которые, к сожалению, могут приводить  к побочным эффектам  и даже отравлениям при передозировке  [3].  В литературе последних лет немало сведений о токсической роли  свободного, не связанного со специфическими белками, железа в организме. Хорошо известно, что  многие бактерии используют  ионизированное железо для своей жизнедеятельности [4]. Более того, есть данные о том, что отравление беременных препаратами железа является основной причиной смертности, связанной с лекарственной терапией детей первых  лет жизни [5]. В тоже время, более 50% женщин детородного возраста во всем мире имеют сниженные запасы железа или их полное отсутствие [6]. Высока частота железодефицитных состояний (ЖДС) и железодефицитной анемии (ЖДА) у детей, особенно у детей раннего возраста.

Среди групп риска по ЖДА кормящие женщины и дети раннего возраста занимают ведущее место [6, 7].   В практической медицине именно кормящие женщины — наиболее уязвимый и незащищенный контингент населения, так как они, как правило, выпадают из поля зрения акушеров, поэтому именно педиатры общей практики   и семейные врачи в настоящее время чаще всего могут сталкиваться с проблемой ЖДС у кормящих  женщин.  Несмотря на отсутствие потерь крови с менструациями, затраты железа, связанные с лактацией, к сожалению, не  всегда могут быть компенсированы в этот период. Средняя потребность в железе женщин в  период  лактации составляет  1,3 мг в день, что  значительно превышает физиологические потребности в другие периоды жизни [8].


В последние годы значительно расширился спектр препаратов железа, применяемых в России. Учитывая, что солевые препараты железа, как упоминалось выше,  вызывают дозозависимые побочные эффекты — окрашивание эмали зубов, раздражающее действие на желудок, диспепсический синдром, а, главное, имеют неконтролируемую абсорбцию, представляет интерес изучение современных препаратов железа, основанных на водорастворимых макромолекулярных комплексах многоядерной гидроокиси железа (III) и частично гидролизованного декстрина (полимальтозы).

Целью нашего исследования явилось изучение влияния одного из препаратов   данной группы  (Мальтофер®,«Вифор Интернэшнл», Швейцария), назначаемого кормящим женщинам с ЖДС,  на показатели красной крови, обмен железа у них и их новорожденных, а также на  содержание железа и уровень лактоферрина в грудном молоке.

Материал  и методы исследования

Клинические наблюдения проводились на базе отделения  патологии новорождённых (ОПН) Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ  (клиническая база Казанской государственной медицинской академии). Мониторинг частоты анемии у кормящих женщин,  проведённый в  течение последних трёх лет в отделении, показал, что анемия наблюдается практически у каждой второй кормящей женщины, составляя  55,5%.


Женщины I группы получали  перорально полимальтозатный комплекс железа в форме Мальтофера  по 1 таблетке 2 раза в день  в суммарной дозе 200 мг в течение 2 мес. После выписки   из ОПН   женщины и их дети наблюдались и обследовались врачом  отделения амбулаторно. Клинические наблюдения за матерями и их новорожденными позволяли выявить возможные побочные эффекты препарата Мальтофер, оценить состояние, самочувствие, комплаентность и характер лактации у женщин.

Клинические проявления ЖДА у наблюдаемых женщин до лечения были обусловлены наличием сидеропенического и анемического синдромов.  Для определения степени тяжести анемии мы пользовались критерием концентрации Hb: 110–90г/л – легкая, до 90–70 г/л – среднетяжелая, менее 70 г/л – тяжелая. Также учитывались клинические признаки: утомляемость, слабость и плохая адаптация к низкому уровню Hb.  Распределение женщин по степени тяжести анемии представлено в  таблице (табл. 1). Изначально в группу сравнения,  по этически-правовым соображениям, не включались женщины с тяжелой ЖДА, так как им требовалось проведение  незамедлительной терапии препаратами железа.  Для диагностики латентного дефицита железа (ЛДЖ) использовались клинические критерии тканевой сидеропении и данные биохимических исследований крови: снижение СЖ  менее 12,5 мкмоль/л, снижение НТЖ  менее 25%  и СФ  менее 30 нг/мл [2].

Прием препарата  строго не регламентировался и осуществлялся в соответствии с  желанием женщин: до еды или через час после еды;  таблетки предлагалось запивать  большим количеством воды.  Не исключался одновременный прием антацидов и чая, улучшающего лактацию,   рекомендовалось лишь не совмещать  их приём по времени с приемом  Мальтофера.   При такой методике даже у женщин с хроническими заболеваниями ЖКТ лечение  Мальтофером не сопровождалось побочными эффектами. Нами отмечена хорошая переносимость препарата на протяжении всего курса терапии не только женщинами, но и отсутствие каких-либо побочных эффектов со стороны новорождённых. Данные гемограммы обследованных женщин и детей обеих групп представлены в таблице 2.

Нами проведено изучение частоты анемии и состояние метаболизма железа у кормящих женщин и их детей.   Обследованы 60 пар «мать–ребенок». В I группу (основную) были включены 30 матерей, получавших полимальтозатный препарат железа (Мальтофер) и их дети с возраста 5-7 дней до 2-х мес. жизни. Группу II (сравнения) составили 30 матерей, не получавших препараты железа, и их дети того же возраста. Исследования проведены в динамике в течение 2-х месяцев. Основанием для постановки диагноза наряду с лабораторными исследованиями явились данные анамнеза, наличие сидеропенических жалоб. При выявлении  анемии все женщины были проконсультированы  терапевтом.

Изучалось также влияние полимальтозатного препарата железа (Мальтофер)   на показатели красной  крови и состояние обмена железа  в паре «мать-ребёнок». При клиническом наблюдении за матерями и детьми отмечена хорошая переносимость препарата, значительное уменьшение клинических проявлений сидеропении и анемии у женщин. Ни в одном случае не выявлено превышение порога безопасности и побочные эффекты. Лабораторные исследования в начале и в конце наблюдения у женщин и детей обеих групп  включали:

1. Определение с помощью гематологического автоматического анализатора концентрации Hb, количества эритроцитов (RBC) и эритроцитарных показателей у матерей и их детей: среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержание Hb в эритроците (MCH), средней концентрации Hb в эритроците – (МСНС).

2. Определение сывороточного железа (СЖ) у матерей и их детей с помощью колориметрического метода  (наборы «Диакон»).

3.   Определение  сывороточного  ферритина (СФ)  у матерей  и  их   детей  с        помощью количественного иммуноферментного метода (ООО «ЛАБМЕД»).

4.  Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) у матерей и их детей определялась с помощью  биохимического анализатора(«Heron», Великобритания.)

5.   Проводился расчёт коэффициента насыщения трансферрина железом    (НТЖ).

6.  Определение   железа в молоке — методом  атомно-абсорбционной       спектрофотометрии       (СА-10  МТ, КОМЗ, Россия).

7.  Определение лактоферрина в молоке проводилось количественным         иммуноферментным методом («Вектор-В»).         

Статистическая обработка проведена по методу Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

По возрасту женщины основной и контрольной групп распределились  следующим образом: 15–17 лет – 3 (10%) и 3 (10%); 18-24 года – 8 (26,67%) и 7(23,33%); 25–29 лет – 4 (13,33%) и 8 (26,67%); 30 лет и старше – 15 (50%) и 12(40%) соответственно. Количество женщин с первой беременностью в основной и контрольных группах составило 11(36,67%) и 12(40%), со второй беременностью 8 (26,66%) и 8 (26,66%), три беременности и более имели 11(36,67%) и 10(33,33%)  женщин соответственно.

Продолжительность беременности составила 37–40 нед.  Таким образом, недоношенные дети не включались в исследование,  также не были включены новорожденные с перинатальной кровопотерей, полицитемией, тяжелой гемолитической болезнью новорождённых (ГБН). Основными заболеваниями у наблюдаемых детей чаще всего были: постгипоксическая ишемия центральной нервной системы (ЦНС) I и II степени, внутрижелудочковые кровоизлиния  I степени, постгипоксическая ишемия миокарда и почек, персистирующее фетальное кровообращение, неонатальная  конъюгационная желтуха,  внутриутробное инфицирование без клинической манифестации.

Исходная клиническая характеристика женщин, включенных в исследование, характеризовалась отягощенным акушерским анамнезом в 100% случаев. Наличие гестоза  отмечено у 22 (73,34%) и 20 (66,66%) женщин I и II группы  соответственно, хронический пиелонефрит  у 14 (46,66%) и 15 (50%), хронические  микоплазменная, уреаплазменная, хламидийная и цитомегаловирусная (ЦМВИ) инфекции  в анамнезе — у 11 (36,67%) и 8 (46,66%) женщин соответственно; патология желудочно-кишечногого тракта (хронический гастродуоденит и холецистит)  у  2  (6,7%)  и  у  2 (6,7%)  обследованных  соответственно.  Таким образом, женщины основной группы и группы сравнения были сопоставимы по акушерскому анамнезу и состоянию здоровья.

Таблица 1.

Характеристика  женщин по степени тяжести ЖДА

Группы

ЛДЖ

Степень тяжести ЖДА

I –легкая

Hb-110-90 г/л

II- средне-тяжелая

Hb-90-70 г/л

III-  тяжелая  Hb- менее 70г/л

Основная

n = 30

5(16,6%)

15 (50%)

8(26,67%)

2(6,6%)

Сравнения

n =30

10 (33,3%)

17(56,67%)

3(10%)

Таблица 2.

Гематологические показатели у обследованных женщин и их детей в динамике

Показатель

Основная группа

Группа сравнения

5-7 дн.

2 мес.

5-7 дн.

2 мес.

Hb, г/л:

матери

85,5±3,4

115±1,3*†

89,7±2,3

87,5±1,7

дети

142±4,6

118,5±1,6*†

131±1,0

104±1,1*

RBCх1012/л:

матери

3,37±0,12

4,01±0,04*†

3,5±0,06

3,1±0,05*

дети

4,6±0,07

4,4±0,03*†

4,8±0,05

4,1±0,05*

MCH, пг:

матери

28,2±0,32

29,75±0,2

28,7±0,26

28±0,24

дети

34,2±0,15

30,5±0,13*

34,3±0,12

30,7±0,07*

MCV,фл:

матери

86,5±0,8

85,5±0,2

86,0±0,6

88,0±0,35

дети

99,0±0,7

87,5 ± 0,3*

101,0±0,4

89,0±0,17*

MCHC, г/дл:

матери

32,6±0,2

33,9±0,08

33,5±0,08

33,2±0,05

дети

33,5±0,2

34,7±0,08

34,2±0,05

34,4±0,05

* – р < 0,05 при сравнении  показателей в двух точках (на 5–7 дней и после окончания курса лечения препаратом железа); –  р < 0,05 при сравнении показателей в основной группе и группе сравнения.

 

У детей обеих групп наблюдалось снижение Hb, что соответствует физиологическим закономерностям в этом возрасте и связано с особенностями гемопоэза, когда происходит разрушение фетальных эритроцитов и переход на взрослый тип гемоглобинообразования. Как известно, постнатальный гемолиз является важным этапом депонирования железа в этот возрастной период. В основной группе к концу наблюдения Hb у детей был статистически значимо выше по сравнению с группой сравнения (табл. 2). Можно предполагать, что чем медленнее темпы падения Hb, тем более физиологично протекает процесс депонирования, а динамика концентрации Hb в основной группе была предпочтительнее, чем в группе сравнения, где темпы «физиологической анемизации» оказались более значительными.

Показатели эритроцитарного пула характеризовались теми же закономерностями. Количество RBC статистически значимо (p<0,05) повышалось у матерей, получавших Мальтофер, и   к концу наблюдения было   выше (p<0,05), чем в группе сравнения (табл. 2). У детей, чьи матери получали препарат железа, количество эритроцитов было  выше, чем в группе сравнения (p < 0,05).

Показатели обмена железа в обеих группах обследованных женщин и их детей в динамике наблюдения приведены в таблице,

3. В основной группе концентрация СЖ у матерей и их детей повышалось через 2 мес. приема препарата на 56%  и 30% соответственно. Она была    выше (р < 0,05), чем в группе сравнения, где  концентрация СЖ к концу наблюдения снижалась на 40 и 25%. ОЖСС матерей за время наблюдения, вопреки ожиданиям,   снижалась в обеих группах (р < 0,05) (табл. 3). Можно полагать, что фактор гемодилюции и вклад хронических заболеваний могли сыграть определенную роль, однако показатель  НТЖ при приеме препарата Мальтофер повышался у матерей  основной группы в 2,4 раза, что  ещё раз доказывало  исходную гипосидеремию и благоприятное  влияние  проводимой ферротерапии  (у женщин, не получавших препараты железа, он оставался сниженным). У новорождённых этот показатель  снижался  в обеих группах, однако в основной группе он был   выше, чем в группе сравнения (р < 0,05) (табл. 3) . Примечательно, что в основной группе  не  было отмечено патологического  повышения железа у детей на фоне ферротерапии у матери  и ни в одном случае  НТЖ не превышало физиологических значений  для  плода и новорождённых, представленных Т.В. Казюковой и соавт. [7]. По нашим данным, способность плазмы как системы, переносящей и нейтрализующей ионное  железо, не была  ограничена, а динамика показателей феррокинетики на фоне назначения полимальтозата железа матерям свидетельствовала о том, что порог безопасности не был превышен.

Таблица 3.

Показатели обмена железа  у женщин и их детей в динамике

Показатель

Основная

группа

Группа

сравнения

5-7дн.

2 мес.

5-7дн.

2мес.

СЖ (мкмоль/л) в крови матерей

9,6±0,3

15,0±0,47*

13,7±0,4

8,0±0,13*

СЖ (мкмоль/л) в крови детей

12,2±0,2

15,8±0,04*

17,0±0,1

12,7±0,36*

ОЖСС (мкмоль/л) в крови матерей

65,9±2,4

46,8±1,8*

69,3±1,8

42,5±2,7*

ОЖСС (мкмоль/л)

в крови детей

41,6±2,9

51,4±5,0

42,6±2,7

48,8±3,7

НТЖ в крови матерей

13,6±0,45

32,2±1,3*

15,6±0,34

17,8±0,1

НТЖ в крови детей

60,6±2,2

49,7±2,3*

43,4±1,9

40,5±1,7*

СФ (мкг/л) в крови матерей

17,6±1,2

35,4±2,8*

17,6±1,1

5,6±0,2*

СФ (мкг/л) в крови детей

5291±417

3899±327*

5358±117

909±346*

 

При изучении состава грудного молока на фоне ферротерапии получены следующие данные (табл. 4)

Таблица 4. 

Влияние мальтофера на  содержание железа и лактоферрина в грудном молоке

Показатель

Основная      группаГруппа    сравнения
Возраст5-7дн.2мес.5-7дн.2мес.
Fe (мкг/мл)0,39±,0291,07±0,08*0,72±0,060,4±0,06*
Лактоферрин            молока (нг/мл)4,9±0,25,2±0,35,1±0,073,2±0,15*

 

Концентрация СФ через 2 мес. приема препарата Мальтофер в крови матерей повысилась в 2 раза (р < 0,001), в то время как в группе сравнения его содержание снизилось в 3 раза (р < 0,001),  что свидетельствует о дальнейшем истощении запасов железа в процессе лактации у женщин, не получавших дополнительно железа.

Данные литературы по исследованию СФ у новорожденных весьма противоречивы. Так, A. Tamura и соавт. [1] приводят цифры определения СФ в пуповинной крови – 166±110 мкг/л и считают, что интерпретация этих данных в  неонатальный период неоднозначна, так как высока вариабельность показателей за счет острой фазы воспаления и иммунных конфликтов. У.А. Шилина и соавт. [9], определяя СФ также в пуповинной крови на фоне ферротерапии, дают более высокие цифры и тоже с большой вариабельностью – 678,9 ± 440,9 мкг/л. Показатели СФ в пуповинной крови новорожденных у курящих женщин составили  всего 129-190 мкг/ [5]. W. Lee [4],  при обследовании новорожденных с острым гепатитом в возрасте 1–18 дней, обнаружил показатели СФ от 1000 до 217000 мкг/л  (!), что позволило  считать СФ  маркёром воспаления. Принимая во внимание эти данные, в наше исследование, как упоминалось выше, не включались дети с активной перинатальной инфекцией и ГБН, а также от курящих женщин.

Тем не менее, полученные нами цифры СФ у  детей оказались относительно высокими по сравнению с данными литературы об уровне  СФ в периоде новорождённости и  во втором полугодии жизни [10]. Это позволяет нам предполагать, что высокий уровень  СФ в позднем постнатальном периоде является отражением интенсивности процессов депонирования металла в период физиологического  гемолиза. Исходя из этого предположения, создание запасов железа, по нашим данным, проходило  активнее у тех новорожденных, матери которых получали  препараты железа.

Влияние препарата Мальтофер на  содержание железа и уровень лактоферрина  в грудном молоке, а также динамика   показателей  в группах представлены в таблице 4.

Содержание железа в грудном молоке на фоне приема препарата Мальтофер повысилось за время наблюдения в 2,7 раза, а в группе сравнения оно снизилось почти в 2 раза  (разница между группами достоверна  — р< 0,05). В группе сравнения обращает внимание факт отсутствия прямой корреляции между концентрацией СФ  у матерей и содержанием железа в грудном молоке. На содержание железа в грудном молоке, а также депонирование металла у детей, вероятно, оказывает более значимое  влияние интенсивный транзит железа на фоне  становления  лактации и приёма препарата.  Так, установлена отрицательная связь содержания железа в молоке с концентрацией СФ  у матерей (r = –0,39), а концентрация СФ у детей коррелировала (r = +0,49) с содержанием железа в молоке (во всех случаях p < 0,05).  На фоне приема препарата Мальтофер содержание лактоферрина в грудном молоке не снижалось (р > 0,05), в то же время в группе сравнения отмечено его статистически значимое  снижение (p < 0,001,   табл. 4). Таким образом, выявлено благоприятное влияние назначения полимальтозатного комплекса железа на уровень  лактоферрина и железа в грудном молоке.

Дети матерей, которые принимали Мальтофер, получали с грудным молоком 0,5-0,75 мг железа в сутки, а дети контрольной группы всего 0,25-0,3 мг, при суточной потребности в этот период около 1 мг. Учитывая, что содержание  лактоферрина было более высоким в основной группе, можно предполагать, что и утилизация железа у них проходила в оптимальных условиях.  Данное обстоятельство важно и с точки  зрения последующей безопасности  феррротерапии у детей.

Корреляционный анализ позволил установить также  прямую связь показателей обмена железа в крови матерей и их детей с назначением препарата Мальтофер. Причём при приеме препарата Мальтофер наиболее значительным было повышение содержания железа в молоке у женщин с более выраженной анемизацией (r = –0,35, p < 0,05). С  большой долей вероятности мы можем экстраполировать данные по использованию Мальтофера и на другие полимальтозатные препараты железа, отдавая им предпочтение перед  солевыми.

Результаты исследований  сегодня  используются нами в работе школы кормящих матерей, где наряду с пропагандой грудного вскармливания, совместного пребывания матери и ребёнка в рамках программы «Больницы доброжелательной к ребёнку», проводится выявление   и лечение железодефицитных состояний.

Учитывая высокую частоту ЖДА и дефицита железа у кормящих женщин и полученные нами данные об оптимизации обмена железа у новорождённых на фоне  лечения анемии препаратами железа, мы полагаем, что нельзя упускать время для начала профилактической и лечебной ферротерапии, пока кормящие женщины находятся под  ежедневным врачебным наблюдением в стационаре.     Коррекция дефицита железа  у женщин с ЛДЖ и ЖДА  нами  в настоящее время проводится путем назначения  различных ферропрепаратов и женщинам дается право выбора его лекарственных форм, поскольку многие из них уже имеют тот или иной препарат железа, который им был назначен во время беременности.   Только при выявлении непереносимости к конкретному препарату, а чаще речь идёт о солевых формах железа,  рекомендуется переход на  полимальтозатные комплексы.  Кроме того, учитывая высокую биодоступность и агрессивность сульфатных препаратов,  мы рекомендуем их в меньших дозах (не более 40-50 мг профилактически и не более 100 мг терапевтически), чтобы  не превысить физиологический порог их безопасности.

Кроме того, во время обхода врача или плановых беседах в рамках школы  матерей нами даётся подробнейшая информация о методике лечения, подчёркивается, что профилактику и лечение препаратами железа необходимо проводить регулярно в течение 2-х месяцев, подробные рекомендации даются индивидуально каждой женщине.  Указывается на необходимость контрольных анализов крови. Рекомендуется приём препаратов железа  сочетать с оптимизацией пищевого рациона, с обязательным введением в меню мясных блюд.  Подчёркивается, что не  следует принимать препараты железа на фоне острых воспалительных процессов, так как в этом случае железо аккумулируется в очаге инфекции и не используется по назначению. Непременно сообщается, что приём препаратов железа внутрь приводит к потемнению кала и  может  дать ложноположительные результаты проб на скрытую кровь. Даётся информация, что препараты железа лучше всасываются до еды, однако при этом возможно побочное раздражающее действие на желудок. В этих случаях  разрешается назначение их между приёмами пищи. Обращается внимание  женщин на важность последующей профилактики и своевременной диагностики дефицита железа у ребёнка.  Обязательным является предупреждение, что препараты железа следует хранить в местах, не доступных для детей.

 

С.В.  Мальцев, Э.М. Шакирова, Д.И. Халитова, Л.З. Сафина

Казанская государственная медицинская академия 

Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии

 

Литература:

1. Tamura T., Hou J., Goldenberg R.L. Gender difference in cord serum ferritin concentrations // Biol. Neonate. — 1999. — Vol. 75. — P. 343-49.

2. Самсыгина Г.А. Железодефицитные анемии у детей: профилактика и лечение // Лечащий врач. — 2001. — № 5-6. — С. 62-65.

3. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.А., Коколина В.Ф. Обеспеченность железом девочек-подростков с ювенильными маточными кровотечениями // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — № 3 (3). — С. 12-18.

4. Lee W.S. Serum ferritin level in neonatal fulminant liver failure // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. — 2001. — Vol. 85. — P. 225.

5. Sweet D.G. Study of maternal influences on fetal iron status at term using cord blood transferrin receptors // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. — 2001. — Vol. 84. — P. 40-3.

6. WHO. The World Health Report. — Geneva, 1998. — 57 p.

7. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.А. Эффективность мальтофера в терапии железодефицитной анемии у детей / Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей / Под редакцией Кисляк Н.С., Казюковой Т.В., Мазуриной Н.А. — М., 2001. — C. 114-132.

8. DeMaeyer E.M., Dallman P., Gurney J.M. Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care // WHO. — Geneva, 1989. — 87 р.

9. Шилина У.А., Бреусенко Л.Е., Шалина Р.И. и др. Сравнение эффективности применения препаратов железа у беременных с железодефицитной анемией в III триместре / Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей / Под редакцией Кисляк Н.С., Казюковой Т.В., Мазуриной Н.А. — М., 2001. — C. 132-140.

10. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей и кормящих матерей и ее лечение и профилактика мальтофером и мальтофером-фол. // Педиатрия. — 2001. — № 6. — С. 27-32.