Предлагается оптимальный и безопасный способ коррекции дефицита железа у кормящих женщин, способствующий не только уменьшению клинических проявлений сидеропении и анемии у кормящих матерей, но также и оптимизации метаболизма железа у новорожденных.
Safe method for the prevention iron deficiency in mothers and their newborns
Рroposed optimal and safe method to correct iron deficiency in breast-feeding women, contributing not only to reduce the clinical signs of anemia and sideropenia in nursing mothers, but also to optimize the iron metabolism in infants.
Вопросы безопасности профилактики и лечения препаратами железа являются актуальными в связи с появлением новых данных о метаболизме железа [1, 2], а также наличием биодоступных солевых препаратов железа, которые, к сожалению, могут приводить к побочным эффектам и даже отравлениям при передозировке [3]. В литературе последних лет немало сведений о токсической роли свободного, не связанного со специфическими белками, железа в организме. Хорошо известно, что многие бактерии используют ионизированное железо для своей жизнедеятельности [4]. Более того, есть данные о том, что отравление беременных препаратами железа является основной причиной смертности, связанной с лекарственной терапией детей первых лет жизни [5]. В тоже время, более 50% женщин детородного возраста во всем мире имеют сниженные запасы железа или их полное отсутствие [6]. Высока частота железодефицитных состояний (ЖДС) и железодефицитной анемии (ЖДА) у детей, особенно у детей раннего возраста.
Среди групп риска по ЖДА кормящие женщины и дети раннего возраста занимают ведущее место [6, 7]. В практической медицине именно кормящие женщины — наиболее уязвимый и незащищенный контингент населения, так как они, как правило, выпадают из поля зрения акушеров, поэтому именно педиатры общей практики и семейные врачи в настоящее время чаще всего могут сталкиваться с проблемой ЖДС у кормящих женщин. Несмотря на отсутствие потерь крови с менструациями, затраты железа, связанные с лактацией, к сожалению, не всегда могут быть компенсированы в этот период. Средняя потребность в железе женщин в период лактации составляет 1,3 мг в день, что значительно превышает физиологические потребности в другие периоды жизни [8].
В последние годы значительно расширился спектр препаратов железа, применяемых в России. Учитывая, что солевые препараты железа, как упоминалось выше, вызывают дозозависимые побочные эффекты — окрашивание эмали зубов, раздражающее действие на желудок, диспепсический синдром, а, главное, имеют неконтролируемую абсорбцию, представляет интерес изучение современных препаратов железа, основанных на водорастворимых макромолекулярных комплексах многоядерной гидроокиси железа (III) и частично гидролизованного декстрина (полимальтозы).
Целью нашего исследования явилось изучение влияния одного из препаратов данной группы (Мальтофер®,«Вифор Интернэшнл», Швейцария), назначаемого кормящим женщинам с ЖДС, на показатели красной крови, обмен железа у них и их новорожденных, а также на содержание железа и уровень лактоферрина в грудном молоке.
Материал и методы исследования
Клинические наблюдения проводились на базе отделения патологии новорождённых (ОПН) Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ (клиническая база Казанской государственной медицинской академии). Мониторинг частоты анемии у кормящих женщин, проведённый в течение последних трёх лет в отделении, показал, что анемия наблюдается практически у каждой второй кормящей женщины, составляя 55,5%.
Женщины I группы получали перорально полимальтозатный комплекс железа в форме Мальтофера по 1 таблетке 2 раза в день в суммарной дозе 200 мг в течение 2 мес. После выписки из ОПН женщины и их дети наблюдались и обследовались врачом отделения амбулаторно. Клинические наблюдения за матерями и их новорожденными позволяли выявить возможные побочные эффекты препарата Мальтофер, оценить состояние, самочувствие, комплаентность и характер лактации у женщин.
Клинические проявления ЖДА у наблюдаемых женщин до лечения были обусловлены наличием сидеропенического и анемического синдромов. Для определения степени тяжести анемии мы пользовались критерием концентрации Hb: 110–90г/л – легкая, до 90–70 г/л – среднетяжелая, менее 70 г/л – тяжелая. Также учитывались клинические признаки: утомляемость, слабость и плохая адаптация к низкому уровню Hb. Распределение женщин по степени тяжести анемии представлено в таблице (табл. 1). Изначально в группу сравнения, по этически-правовым соображениям, не включались женщины с тяжелой ЖДА, так как им требовалось проведение незамедлительной терапии препаратами железа. Для диагностики латентного дефицита железа (ЛДЖ) использовались клинические критерии тканевой сидеропении и данные биохимических исследований крови: снижение СЖ менее 12,5 мкмоль/л, снижение НТЖ менее 25% и СФ менее 30 нг/мл [2].
Прием препарата строго не регламентировался и осуществлялся в соответствии с желанием женщин: до еды или через час после еды; таблетки предлагалось запивать большим количеством воды. Не исключался одновременный прием антацидов и чая, улучшающего лактацию, рекомендовалось лишь не совмещать их приём по времени с приемом Мальтофера. При такой методике даже у женщин с хроническими заболеваниями ЖКТ лечение Мальтофером не сопровождалось побочными эффектами. Нами отмечена хорошая переносимость препарата на протяжении всего курса терапии не только женщинами, но и отсутствие каких-либо побочных эффектов со стороны новорождённых. Данные гемограммы обследованных женщин и детей обеих групп представлены в таблице 2.
Нами проведено изучение частоты анемии и состояние метаболизма железа у кормящих женщин и их детей. Обследованы 60 пар «мать–ребенок». В I группу (основную) были включены 30 матерей, получавших полимальтозатный препарат железа (Мальтофер) и их дети с возраста 5-7 дней до 2-х мес. жизни. Группу II (сравнения) составили 30 матерей, не получавших препараты железа, и их дети того же возраста. Исследования проведены в динамике в течение 2-х месяцев. Основанием для постановки диагноза наряду с лабораторными исследованиями явились данные анамнеза, наличие сидеропенических жалоб. При выявлении анемии все женщины были проконсультированы терапевтом.
Изучалось также влияние полимальтозатного препарата железа (Мальтофер) на показатели красной крови и состояние обмена железа в паре «мать-ребёнок». При клиническом наблюдении за матерями и детьми отмечена хорошая переносимость препарата, значительное уменьшение клинических проявлений сидеропении и анемии у женщин. Ни в одном случае не выявлено превышение порога безопасности и побочные эффекты. Лабораторные исследования в начале и в конце наблюдения у женщин и детей обеих групп включали:
1. Определение с помощью гематологического автоматического анализатора концентрации Hb, количества эритроцитов (RBC) и эритроцитарных показателей у матерей и их детей: среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержание Hb в эритроците (MCH), средней концентрации Hb в эритроците – (МСНС).
2. Определение сывороточного железа (СЖ) у матерей и их детей с помощью колориметрического метода (наборы «Диакон»).
3. Определение сывороточного ферритина (СФ) у матерей и их детей с помощью количественного иммуноферментного метода (ООО «ЛАБМЕД»).
4. Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) у матерей и их детей определялась с помощью биохимического анализатора(«Heron», Великобритания.)
5. Проводился расчёт коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ).
6. Определение железа в молоке — методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии (СА-10 МТ, КОМЗ, Россия).
7. Определение лактоферрина в молоке проводилось количественным иммуноферментным методом («Вектор-В»).
Статистическая обработка проведена по методу Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
По возрасту женщины основной и контрольной групп распределились следующим образом: 15–17 лет – 3 (10%) и 3 (10%); 18-24 года – 8 (26,67%) и 7(23,33%); 25–29 лет – 4 (13,33%) и 8 (26,67%); 30 лет и старше – 15 (50%) и 12(40%) соответственно. Количество женщин с первой беременностью в основной и контрольных группах составило 11(36,67%) и 12(40%), со второй беременностью 8 (26,66%) и 8 (26,66%), три беременности и более имели 11(36,67%) и 10(33,33%) женщин соответственно.
Продолжительность беременности составила 37–40 нед. Таким образом, недоношенные дети не включались в исследование, также не были включены новорожденные с перинатальной кровопотерей, полицитемией, тяжелой гемолитической болезнью новорождённых (ГБН). Основными заболеваниями у наблюдаемых детей чаще всего были: постгипоксическая ишемия центральной нервной системы (ЦНС) I и II степени, внутрижелудочковые кровоизлиния I степени, постгипоксическая ишемия миокарда и почек, персистирующее фетальное кровообращение, неонатальная конъюгационная желтуха, внутриутробное инфицирование без клинической манифестации.
Исходная клиническая характеристика женщин, включенных в исследование, характеризовалась отягощенным акушерским анамнезом в 100% случаев. Наличие гестоза отмечено у 22 (73,34%) и 20 (66,66%) женщин I и II группы соответственно, хронический пиелонефрит у 14 (46,66%) и 15 (50%), хронические микоплазменная, уреаплазменная, хламидийная и цитомегаловирусная (ЦМВИ) инфекции в анамнезе — у 11 (36,67%) и 8 (46,66%) женщин соответственно; патология желудочно-кишечногого тракта (хронический гастродуоденит и холецистит) у 2 (6,7%) и у 2 (6,7%) обследованных соответственно. Таким образом, женщины основной группы и группы сравнения были сопоставимы по акушерскому анамнезу и состоянию здоровья.
Таблица 1.
Характеристика женщин по степени тяжести ЖДА
|
Группы |
ЛДЖ |
Степень тяжести ЖДА |
||
|
I –легкая Hb-110-90 г/л |
II- средне-тяжелая Hb-90-70 г/л |
III- тяжелая Hb- менее 70г/л |
||
|
Основная n = 30 |
5(16,6%) |
15 (50%) |
8(26,67%) |
2(6,6%) |
|
Сравнения n =30 |
10 (33,3%) |
17(56,67%) |
3(10%) |
— |
Таблица 2.
Гематологические показатели у обследованных женщин и их детей в динамике
|
Показатель |
Основная группа |
Группа сравнения |
||
|
5-7 дн. |
2 мес. |
5-7 дн. |
2 мес. |
|
| Hb, г/л:
матери |
85,5±3,4 |
115±1,3*† |
89,7±2,3 |
87,5±1,7 |
|
дети |
142±4,6 |
118,5±1,6*† |
131±1,0 |
104±1,1* |
| RBCх1012/л:
матери |
3,37±0,12 |
4,01±0,04*† |
3,5±0,06 |
3,1±0,05* |
|
дети |
4,6±0,07 |
4,4±0,03*† |
4,8±0,05 |
4,1±0,05* |
| MCH, пг:
матери |
28,2±0,32 |
29,75±0,2 |
28,7±0,26 |
28±0,24 |
|
дети |
34,2±0,15 |
30,5±0,13* |
34,3±0,12 |
30,7±0,07* |
| MCV,фл:
матери |
86,5±0,8 |
85,5±0,2 |
86,0±0,6 |
88,0±0,35 |
|
дети |
99,0±0,7 |
87,5 ± 0,3* |
101,0±0,4 |
89,0±0,17* |
| MCHC, г/дл:
матери |
32,6±0,2 |
33,9±0,08 |
33,5±0,08 |
33,2±0,05 |
|
дети |
33,5±0,2 |
34,7±0,08 |
34,2±0,05 |
34,4±0,05 |
* – р < 0,05 при сравнении показателей в двух точках (на 5–7 дней и после окончания курса лечения препаратом железа); † – р < 0,05 при сравнении показателей в основной группе и группе сравнения.
У детей обеих групп наблюдалось снижение Hb, что соответствует физиологическим закономерностям в этом возрасте и связано с особенностями гемопоэза, когда происходит разрушение фетальных эритроцитов и переход на взрослый тип гемоглобинообразования. Как известно, постнатальный гемолиз является важным этапом депонирования железа в этот возрастной период. В основной группе к концу наблюдения Hb у детей был статистически значимо выше по сравнению с группой сравнения (табл. 2). Можно предполагать, что чем медленнее темпы падения Hb, тем более физиологично протекает процесс депонирования, а динамика концентрации Hb в основной группе была предпочтительнее, чем в группе сравнения, где темпы «физиологической анемизации» оказались более значительными.
Показатели эритроцитарного пула характеризовались теми же закономерностями. Количество RBC статистически значимо (p<0,05) повышалось у матерей, получавших Мальтофер, и к концу наблюдения было выше (p<0,05), чем в группе сравнения (табл. 2). У детей, чьи матери получали препарат железа, количество эритроцитов было выше, чем в группе сравнения (p < 0,05).
Показатели обмена железа в обеих группах обследованных женщин и их детей в динамике наблюдения приведены в таблице,
3. В основной группе концентрация СЖ у матерей и их детей повышалось через 2 мес. приема препарата на 56% и 30% соответственно. Она была выше (р < 0,05), чем в группе сравнения, где концентрация СЖ к концу наблюдения снижалась на 40 и 25%. ОЖСС матерей за время наблюдения, вопреки ожиданиям, снижалась в обеих группах (р < 0,05) (табл. 3). Можно полагать, что фактор гемодилюции и вклад хронических заболеваний могли сыграть определенную роль, однако показатель НТЖ при приеме препарата Мальтофер повышался у матерей основной группы в 2,4 раза, что ещё раз доказывало исходную гипосидеремию и благоприятное влияние проводимой ферротерапии (у женщин, не получавших препараты железа, он оставался сниженным). У новорождённых этот показатель снижался в обеих группах, однако в основной группе он был выше, чем в группе сравнения (р < 0,05) (табл. 3) . Примечательно, что в основной группе не было отмечено патологического повышения железа у детей на фоне ферротерапии у матери и ни в одном случае НТЖ не превышало физиологических значений для плода и новорождённых, представленных Т.В. Казюковой и соавт. [7]. По нашим данным, способность плазмы как системы, переносящей и нейтрализующей ионное железо, не была ограничена, а динамика показателей феррокинетики на фоне назначения полимальтозата железа матерям свидетельствовала о том, что порог безопасности не был превышен.
Таблица 3.
Показатели обмена железа у женщин и их детей в динамике
|
Показатель |
Основная |
группа |
Группа |
сравнения |
|
5-7дн. |
2 мес. |
5-7дн. |
2мес. |
|
| СЖ (мкмоль/л) в крови матерей |
9,6±0,3 |
15,0±0,47* |
13,7±0,4 |
8,0±0,13* |
| СЖ (мкмоль/л) в крови детей |
12,2±0,2 |
15,8±0,04* |
17,0±0,1 |
12,7±0,36* |
| ОЖСС (мкмоль/л) в крови матерей |
65,9±2,4 |
46,8±1,8* |
69,3±1,8 |
42,5±2,7* |
| ОЖСС (мкмоль/л)
в крови детей |
41,6±2,9 |
51,4±5,0 |
42,6±2,7 |
48,8±3,7 |
| НТЖ в крови матерей |
13,6±0,45 |
32,2±1,3* |
15,6±0,34 |
17,8±0,1 |
| НТЖ в крови детей |
60,6±2,2 |
49,7±2,3* |
43,4±1,9 |
40,5±1,7* |
| СФ (мкг/л) в крови матерей |
17,6±1,2 |
35,4±2,8* |
17,6±1,1 |
5,6±0,2* |
| СФ (мкг/л) в крови детей |
5291±417 |
3899±327* |
5358±117 |
909±346* |
При изучении состава грудного молока на фоне ферротерапии получены следующие данные (табл. 4)
Таблица 4.
Влияние мальтофера на содержание железа и лактоферрина в грудном молоке
|
Показатель |
Основная группа | Группа сравнения | ||
| Возраст | 5-7дн. | 2мес. | 5-7дн. | 2мес. |
| Fe (мкг/мл) | 0,39±,029 | 1,07±0,08* | 0,72±0,06 | 0,4±0,06* |
| Лактоферрин молока (нг/мл) | 4,9±0,2 | 5,2±0,3 | 5,1±0,07 | 3,2±0,15* |
Концентрация СФ через 2 мес. приема препарата Мальтофер в крови матерей повысилась в 2 раза (р < 0,001), в то время как в группе сравнения его содержание снизилось в 3 раза (р < 0,001), что свидетельствует о дальнейшем истощении запасов железа в процессе лактации у женщин, не получавших дополнительно железа.
Данные литературы по исследованию СФ у новорожденных весьма противоречивы. Так, A. Tamura и соавт. [1] приводят цифры определения СФ в пуповинной крови – 166±110 мкг/л и считают, что интерпретация этих данных в неонатальный период неоднозначна, так как высока вариабельность показателей за счет острой фазы воспаления и иммунных конфликтов. У.А. Шилина и соавт. [9], определяя СФ также в пуповинной крови на фоне ферротерапии, дают более высокие цифры и тоже с большой вариабельностью – 678,9 ± 440,9 мкг/л. Показатели СФ в пуповинной крови новорожденных у курящих женщин составили всего 129-190 мкг/ [5]. W. Lee [4], при обследовании новорожденных с острым гепатитом в возрасте 1–18 дней, обнаружил показатели СФ от 1000 до 217000 мкг/л (!), что позволило считать СФ маркёром воспаления. Принимая во внимание эти данные, в наше исследование, как упоминалось выше, не включались дети с активной перинатальной инфекцией и ГБН, а также от курящих женщин.
Тем не менее, полученные нами цифры СФ у детей оказались относительно высокими по сравнению с данными литературы об уровне СФ в периоде новорождённости и во втором полугодии жизни [10]. Это позволяет нам предполагать, что высокий уровень СФ в позднем постнатальном периоде является отражением интенсивности процессов депонирования металла в период физиологического гемолиза. Исходя из этого предположения, создание запасов железа, по нашим данным, проходило активнее у тех новорожденных, матери которых получали препараты железа.
Влияние препарата Мальтофер на содержание железа и уровень лактоферрина в грудном молоке, а также динамика показателей в группах представлены в таблице 4.
Содержание железа в грудном молоке на фоне приема препарата Мальтофер повысилось за время наблюдения в 2,7 раза, а в группе сравнения оно снизилось почти в 2 раза (разница между группами достоверна — р< 0,05). В группе сравнения обращает внимание факт отсутствия прямой корреляции между концентрацией СФ у матерей и содержанием железа в грудном молоке. На содержание железа в грудном молоке, а также депонирование металла у детей, вероятно, оказывает более значимое влияние интенсивный транзит железа на фоне становления лактации и приёма препарата. Так, установлена отрицательная связь содержания железа в молоке с концентрацией СФ у матерей (r = –0,39), а концентрация СФ у детей коррелировала (r = +0,49) с содержанием железа в молоке (во всех случаях p < 0,05). На фоне приема препарата Мальтофер содержание лактоферрина в грудном молоке не снижалось (р > 0,05), в то же время в группе сравнения отмечено его статистически значимое снижение (p < 0,001, табл. 4). Таким образом, выявлено благоприятное влияние назначения полимальтозатного комплекса железа на уровень лактоферрина и железа в грудном молоке.
Дети матерей, которые принимали Мальтофер, получали с грудным молоком 0,5-0,75 мг железа в сутки, а дети контрольной группы всего 0,25-0,3 мг, при суточной потребности в этот период около 1 мг. Учитывая, что содержание лактоферрина было более высоким в основной группе, можно предполагать, что и утилизация железа у них проходила в оптимальных условиях. Данное обстоятельство важно и с точки зрения последующей безопасности феррротерапии у детей.
Корреляционный анализ позволил установить также прямую связь показателей обмена железа в крови матерей и их детей с назначением препарата Мальтофер. Причём при приеме препарата Мальтофер наиболее значительным было повышение содержания железа в молоке у женщин с более выраженной анемизацией (r = –0,35, p < 0,05). С большой долей вероятности мы можем экстраполировать данные по использованию Мальтофера и на другие полимальтозатные препараты железа, отдавая им предпочтение перед солевыми.
Результаты исследований сегодня используются нами в работе школы кормящих матерей, где наряду с пропагандой грудного вскармливания, совместного пребывания матери и ребёнка в рамках программы «Больницы доброжелательной к ребёнку», проводится выявление и лечение железодефицитных состояний.
Учитывая высокую частоту ЖДА и дефицита железа у кормящих женщин и полученные нами данные об оптимизации обмена железа у новорождённых на фоне лечения анемии препаратами железа, мы полагаем, что нельзя упускать время для начала профилактической и лечебной ферротерапии, пока кормящие женщины находятся под ежедневным врачебным наблюдением в стационаре. Коррекция дефицита железа у женщин с ЛДЖ и ЖДА нами в настоящее время проводится путем назначения различных ферропрепаратов и женщинам дается право выбора его лекарственных форм, поскольку многие из них уже имеют тот или иной препарат железа, который им был назначен во время беременности. Только при выявлении непереносимости к конкретному препарату, а чаще речь идёт о солевых формах железа, рекомендуется переход на полимальтозатные комплексы. Кроме того, учитывая высокую биодоступность и агрессивность сульфатных препаратов, мы рекомендуем их в меньших дозах (не более 40-50 мг профилактически и не более 100 мг терапевтически), чтобы не превысить физиологический порог их безопасности.
Кроме того, во время обхода врача или плановых беседах в рамках школы матерей нами даётся подробнейшая информация о методике лечения, подчёркивается, что профилактику и лечение препаратами железа необходимо проводить регулярно в течение 2-х месяцев, подробные рекомендации даются индивидуально каждой женщине. Указывается на необходимость контрольных анализов крови. Рекомендуется приём препаратов железа сочетать с оптимизацией пищевого рациона, с обязательным введением в меню мясных блюд. Подчёркивается, что не следует принимать препараты железа на фоне острых воспалительных процессов, так как в этом случае железо аккумулируется в очаге инфекции и не используется по назначению. Непременно сообщается, что приём препаратов железа внутрь приводит к потемнению кала и может дать ложноположительные результаты проб на скрытую кровь. Даётся информация, что препараты железа лучше всасываются до еды, однако при этом возможно побочное раздражающее действие на желудок. В этих случаях разрешается назначение их между приёмами пищи. Обращается внимание женщин на важность последующей профилактики и своевременной диагностики дефицита железа у ребёнка. Обязательным является предупреждение, что препараты железа следует хранить в местах, не доступных для детей.
С.В. Мальцев, Э.М. Шакирова, Д.И. Халитова, Л.З. Сафина
Казанская государственная медицинская академия
Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии
Литература:
1. Tamura T., Hou J., Goldenberg R.L. Gender difference in cord serum ferritin concentrations // Biol. Neonate. — 1999. — Vol. 75. — P. 343-49.
2. Самсыгина Г.А. Железодефицитные анемии у детей: профилактика и лечение // Лечащий врач. — 2001. — № 5-6. — С. 62-65.
3. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.А., Коколина В.Ф. Обеспеченность железом девочек-подростков с ювенильными маточными кровотечениями // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — № 3 (3). — С. 12-18.
4. Lee W.S. Serum ferritin level in neonatal fulminant liver failure // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. — 2001. — Vol. 85. — P. 225.
5. Sweet D.G. Study of maternal influences on fetal iron status at term using cord blood transferrin receptors // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. — 2001. — Vol. 84. — P. 40-3.
6. WHO. The World Health Report. — Geneva, 1998. — 57 p.
7. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.А. Эффективность мальтофера в терапии железодефицитной анемии у детей / Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей / Под редакцией Кисляк Н.С., Казюковой Т.В., Мазуриной Н.А. — М., 2001. — C. 114-132.
8. DeMaeyer E.M., Dallman P., Gurney J.M. Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care // WHO. — Geneva, 1989. — 87 р.
9. Шилина У.А., Бреусенко Л.Е., Шалина Р.И. и др. Сравнение эффективности применения препаратов железа у беременных с железодефицитной анемией в III триместре / Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей / Под редакцией Кисляк Н.С., Казюковой Т.В., Мазуриной Н.А. — М., 2001. — C. 132-140.
10. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей и кормящих матерей и ее лечение и профилактика мальтофером и мальтофером-фол. // Педиатрия. — 2001. — № 6. — С. 27-32.
