Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией


УДК 616.432:616-006:616.71-007.152:616-007.61:612.433.664

Проведена оценка состояния глюкозного гомеостаза у 97 пациентов с активной формой акромегалии, в том числе 21 – с акромегалией de novo. С помощью анализа ассоциаций соматотропного гормона гипофиза, инсулиноподобного ростового фактора-1 и пролактина с показателями, характеризующими состояние глюкозного гомеостаза, определено влияние этих гормонов на углеводный обмен у больных акромегалией. Обсуждается роль перманентной гиперсоматотропинемии в патогенезе инсулинорезистентности и развитии адаптивной (компенсаторной) гиперинсулинемии у больных акромегалией.

Frequency, structure and mechanisms of carbohydrate metabolism desorders in patients with acromegalia 

Iinvestigation of the carbohydrate methabolism was held  in 97 patients with active acromegalia including 21 de novo acromegalia patients. Effects  of growth hormon, insulin-like growth factor 1 and prolactin on sensitivity to insulin and  β-sell function were deternined  due to analysis of  associations of those hormones with insulin and HOMA indices. The role of permanent hypersomatopropinemia in the pathogenesis of resistance to insuline and compensatory hyperinsulinemia in patients with acromegalis  was discussed.

По данным Национальных реестров стран Евросоюза, сахарный диабет (СД) встречается у 36-70% пациентов с акромегалией [[1], [2]]. В структуре причин преждевременной смертности больных акромегалией СД занимает второе место после сердечно-сосудистой патологии (до 41% случаев) [[3]]. Изучение распространенности других нарушений глюкозного гоместаза, к которым относятся гипергликемия натощак (ГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), представляет определенные трудности, вследствие малого количества наблюдений и разной этнической принадлежности больных. Проведенные исследования выявили значительные колебания распространенности НТГ у больных акромегалией: 31% в исследовании Н. Biering и соавт. [[4]], 46% в исследовании S. Kasayama и соавт. [[5]] и 16% в анализе А. Kreze и соавт. [[6]]. Для получения достоверной информации о частоте ГН у больных акромегалией, необходимо привлечение большого количества больных, поскольку и в общей популяции это патологическое состояние достаточно редкое явление  [[7]]. В странах Евросоюза, США и Канаде на протяжении многих лет успешно функционируют реестры больных акромегалией, которые позволяют получать объективную информацию о частоте встречаемости того или иного осложнения, а также о применяемых методах лечения [[8]]. Отсутствие подобной систематизированной базы данных пациентов в Украине не позволяет составить представление о распространенности и структуре хронических осложнений этого заболевания, к которым относятся, в том числе, и нарушения углеводного обмена.


В этой связи особую актуальность имеют исследования, направленные на поиск предикторов нарушений глюкозного гомеостаза. В исследовании, проведенном J. Nabarro в 80-х годах XX столетия было показано, что основными факторами риска развития НТГ являются высокий уровень СТГ, возраст больного и длительность самого заболевания [[9]]. Результаты более поздних исследований показали, что предикторами НТГ, наряду с возрастом пациента [4], являются также наличие сопутствующей артериальной гипертензии и отягощенный по СД семейный анамнез [[10]]. В тоже время, роль повышенного уровня инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1) и гиперпролактинемии (в случае соматомммотропиномы) в формировании нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией остаются недостаточно изученными.

Нарушения глюкозного гомеостаза у больных акромегалией формируются под влиянием перманентной гиперсоматотропинемии на углеводный и липидный обмены [[11]]. У больных акромегалией развитие СД обусловлено контринсулиновыми эффектами СТГ на углеводный и липидный обмен и его моделирующими свойствами на чувствительность тканей к инсулину и липолитическим агентам [[12], [13]]. Особенностью СД при этой патологии является высокая инсулинорезистентность, которая является одним из основных предикторов высокой летальности больных акромегалий от сердечно-сосудистой патологии [[14]].

Целью настоящего исследования было изучить частоту распространенности и структуру нарушений глюкозного гомеостаза в когорте украинских больных акромегалией, а также влияние некоторых демографических факторов (возраст и пол пациента), длительности заболевания и уровня СТГ, ИРФ-1 и пролактина (ПРЛ) в крови на формирование этих нарушений у больных акромегалией.

Материалы и методы


Обследованы 97 пациентов (60 женщин и 37 мужчин) с акромегалией, в том числе с акромегалией de novo (n = 21). Верификацию диагноза в случае акромегалии de novo и оценку состояния клинико-гормональной ремиссии ранее диагностированного заболевания проводили с учетом рекомендаций международного консенсуса 2000 года [12]. По результатам гормонального исследования, у всех обследованных пациентов установлена активная форма заболевания (СТГ 21,07±3,5 нг/мл, ИРФ-1 479,5± 42,2 нг/мл, ПРЛ 719±143 мМЕ/мл) и при проведении магнитно-резонансной томографии диагностирована аденома гипофиза. Возраст пациентов был от 16 до 75 лет, средний возраст – (48,71±12,18) лет.

Уровень гликемии натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе “Biosen C”. Для проведения орального теста толерантности к глюкозе проводили отбор капиллярной крови натощак, а также через 60, 90 и 120 минут после стандартной нагрузки глюкозой (75 г). Уровень гликозилированного гемоглобина (HbAc1) определяли фотоколориметрическим методом наборами АО “Реагент” на аппарате «Флюорат-02-АБЛФ-Т».

Забор крови из локтевой вены для гормонального исследования проводили натощак после 8-часового голодания. Определение уровней СТГ, ПРЛ и концентрации ИРФ-1 осуществляли имуноферментным методом стандартными наборами реагентов фирмы «ELISA» (DRG Diagnostics, USA) на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) – с помощью набора DRG Instruments GmbH (Германия).

Оценку чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы у больных акромегалией проводили по индексу HOMA2_S%, функциональной активности b-клеток поджелудочной железы по индексу HOMA2_B% и инсулинорезистентности по – HOMA2-IR, которые вычисляли с помощью HOMA Calculator v2.2. [13].

Статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ“Statgraphics Plus for Windows 3.0» (Manugistic Inc. USA). Для сравнения нескольких групп использовали однофакторный дисперсионный анализ. Результаты представлены в виде M±SE, где М – среднее, SE – стандартная ошибка. Взаимосвязь между зависимыми и независимыми переменными изучали с помощью регрессионного анализа. Показателями зависимости или ассоциации были коэффициент корреляции (r) и коэффициент детерминации (R2).

Результаты и их обсуждение

Нарушения глюкозного гомеостаза различной степени выраженности были диагностированы у 39 больных (40,2%), в том числе у 29% – СД. Для сравнения в исследовании, проведенном A. Colao и соавт., из 200 обследованых пациентов с акромегалией нарушения глюкозного гомеостаза были выявлены у 54% больных [3]. Структура выявленных нарушений у обследованных больных выглядит следующим образом: ГН (n = 4) 10,2%, НТГ (n=7) 17,9%, СД (n= 28) (71,8%). Высокую частоту СД в анализируемой выборке (29%) по сравнению с другими исследованиями (15,5% [6], 20,3% [[15]], 22,3% [[16]]), мы связываем с длительно сохраняющимся недостаточным клинико-гормональным контролем вследствие отсутствия адекватного лечения и поздней диагностикой заболевания (длительность донозологического периода составила от 1 мес до 23 лет, в среднем (5,2 ± 4,0) лет). Как показали результаты польского исследования, проведенного на большой выборке больных (n>200), разной степени выраженности нарушения глюкозного гомеостаза уже имеют место у 46% пациентов с акромегалией de novo, в том числе у 20% – СД [6].

Исследование основных показателей, характеризующих состояние углеводного обмена, показало, что в группе больных акромегалией без нарушений глюкозного гомеостаза уровень гликемии натощак составил (5,11 ± 0,29) ммоль/л, HbAc1 – (4,95± 0,18)% и ИРИ – (20,01±2,35) мкЕд/мл. Следует отметить, что у 23,3% больных в этой группе имела место гиперинсулинемия.

При анализе структуры выявленных нарушений гендерных отличий не установлено. У женщин степень выраженности нарушений глюкозного гомеостаза зависела от длительности заболевания, чего не наблюдалось у мужчин. Отсутствие статистически значимой зависимости между длительностью заболевания и степенью нарушений глюкозного гомеостаза у мужчин обусловлено, по-видимому, малой выборкой больных (n = 25).

Для оценки влияния длительности заболевания, пола и возраста больного на состояние глюкозного гомеостаза проводили анализ наличия асоциаций между этими переменными.

В общей выборке функциональная активность b-клеток поджелудочной железы, оцениваемая по индексу HOMA2_B%, была обратно пропорциональна возрасту больных  (r = — 0,31;  R2 = 9,4 %; Р = 0,01) (рис. 1).

Рисунок 1. Зависимость HOMA2_B% от возраста у больных акромегалией

Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией

Регрессионные модели, построенные отдельно по выборкам больных с учетом пола, не выявили этой зависимости. По результатам регрессионного анализа, у женщин установлена зависимость уровня ИРИ от длительности заболевания (r = — 0,43; R2 =18,7 %; Р = 0,03) (рис. 2). Как видно на рисунке 2, по мере увеличения продолжительности заболевания, у женщин происходит статистически значимое снижение уровня ИРИ.

Рисунок 2. Зависимость уровня ИРИ от длительности заболевания у женщин с акромегалией

Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией

Оценка влияния длительности заболевания на инсулин-опосредованное усвоение глюкозы не выявила значимых отличий между мужчинами и женщинами. Несмотря на это, в обоих группах отмечалось снижение чувствительности рецепторов к инсулину до индивидуального для каждого пациента уровня. У женщин, в отличие от мужчин, функциональная активность b-клеток поджелудочной железы ассоциировалась с длительностью заболевания (r = — 0,35; R2 = 12,8 %; Р = 0,04) (рис. 3). И у мужчин, и у женщин не было выявлено значимого влияния длительности заболевания на индекс HOMA2-IR.

Рисунок 3. Зависимость индекса HOMA2_B% от длительности заболевания у больных акромегалией

Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией

Индивидуальный анализ каждого конкретного случая показал, что у одних больных, несмотря на длительный анамнез, уровень СТГ не превышал 20 нг/мл, в то время как у других – сохранялся постоянно высоким (более 50 нг/мл). Это позволило сделать предположение, что на состояние глюкозного гомесотаза может оказывать влияние не столько сама длительность заболевания, сколько перманентно высокий на протяжении какого-то периода уровень СТГ. Для подтверждения этого предположения был проведен множественный регрессионный анализ влияния этих переменных на показатели, характеризующие состояние углеводного обмена.

Выявлена прямая пропорциональная зависимость уровня ИРИ от содержания СТГ и длительности заболевания как в общей выборке (р = 0,0001), так и у больных с нарушениями углеводного обмена (р = 0,0001). У последних сочетанное влияние обеих переменных определяет 71,2% вариабельности уровня ИРИ (R2 = 71,2%). Снижение уровня ИРИ на фоне сохраняющейся гиперсоматотропинемии по мере увеличения длительности заболевания, по-видимому, можно объяснить истощением функциональных резервов b-инсулярного аппарата поджелудочной железы, что нашло свое подтверждение в полученных результатах (R2 = 67,0 %; р = 0,0001).

Выявлено, что перманентная гиперсоматотропинемия приводит к снижению чувствительности рецепторов к инсулину (R2 = 24,4%; r = 0,49; Р = 0,01). Сочетанное влияние уровня СТГ и длительности заболевания у больных акромегалией приводит к значимому снижению чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы (R2 = 79,3 %; р = 0,0001). У больных даже без нарушений углеводного обмена уже имеет место снижение индекса HOMA2_S% (73,2 ± 7,45)%. Затем, по мере усугубления нарушений глюкозного гомеостаза, отмечается прогрессирующее снижение чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы (р = 0,0001). Установлено, что уровень СТГ и длительность заболевания определяют 70,9% вариабельности индекса НОМА2_IR (R2 = 70,9%). С увеличением продолжительности заболевания усугубляются проявления инсулинорезистентности, достигая крайней степени выраженности у больных акромегалией с СД.

Для индивидуальной оценки вклада СТГ, ИРФ-1 и ПРЛ в формирование нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией был проведен анализ ассоциаций этих гормонов с ИРИ. Выявлено, что уровень ИРИ у больных акромегалией зависит от уровня СТГ (R2 = 13,8 %; r = 0,37, Р = 0,01) (рис. 4).

Рисунок 4. Зависимость уровня ИРИ от СТГ у больных акромегалией

Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией

Как видно из рисунка 4, проявления гиперинсулинемии усугубляются по мере повышения уровня СТГ. Эта закономерность имеет нелинейный характер и апроксимируется уравнением:

ИРИ = (3,5+0,02*СТГ)^2  (1)

Регрессионный анализ выявил также тесную ассоциацию уровня ИРИ с концентрацией ИРФ-1. Так, ИРФ-1 детерминирует 22,9% вариабельности уровня ИРИ (r = 0,47; Р = 0,002). Отсутствие значимой ассоциации уровня ПРЛ с ИРИ позволяет предположить, что гиперсоматотропинемия является определяющим фактором развития гиперинсулинемии у больных акромегалией.

Исследования показали, что ИР предшествует β-клеточной недостаточности в течение ряда лет, что обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией [[17]]. Выявлена статистически значимая зависимость β-секреторной функции от уровня СТГ (R= 17,4%; r = 0,41, Р = 0,01) (рис. 5) и  концентрации ИРФ-1, которая имеет нелинейный характер (R2 = 15,2%; r = 0,39; Р = 0,01).

Рисунок 5. Зависимость НОМА2_В% от СТГ у больных с акромегалией

Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией

Так как оценку секреторной функции β-клеток нельзя проводить вне связи с оценкой чувствительности рецепторов к инсулину [[18]], нами была проведена  проверка взаимосвязи этих показателей у больных акромегалией. Характер кривой отражает механизм компенсации пониженной чувствительности рецепторов к инсулину за счет напряжения β-секреторной функции [17] (рис. 6).

Рисунок 6. Кривая взаимосвязи НОМА2_S% от НОМА2_В% у больных акромегалией

Частота, структура и механизмы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией

Изучение рецепторных и пострецепторных механизмов феномена ИР показало, что гипосенситизация клеток-мишеней к инсулину может быть обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции [[19]]. Эти теоретические предпосылки позволяют высказать предположение, что гиперинсулинемия, как адаптивная реакция организма, направленная на поддержание гомеостаза глюкозы, еще больше усугубляет нарушения реализации эффектов инсулина на уровне тканей мишеней. В этой связи повышение функциональной активности b-инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных акромегалией можно рассматривать как один из компенсаторных механизмов, направленных на устранение дефектов сигналов инсулина. Исследования показали, что ИР предшествует b-клеточной недостаточности в течение ряда лет, что обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией [[20]]. Это подтверждают и полученные нами ассоциации между уровнями СТГ, концентрацией ИРФ-1 и индексом НОМА2_IR. Регрессионный анализ показал, что значение НОМА2_IR увеличивается линейно-пропорционально уровню СТГ (R= 28,5%; r = 0,53, Р = 0,001) и нелинейно – концентрации  ИРФ-1 (R= 36,6%;  r = 0,6, Р = 0,001).

С учетом полученных результатов, этапы формирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией можно представить следующим образом: длительно сохраняющаяся гиперпродукция СТГ вызывает прогрессирующее снижение чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы. По мере прогрессирования заболевания, адаптация островкового аппарата поджелудочной железы к сниженной чувствительности к инсулину на периферии проявляется в повышении продукции инсулина и развитию гиперинсулинемии; фаза гиперинсулинемии на фоне длительно сохраняющейся гиперпродукции СТГ приводит к истощению резервных возможностей b-клеток островков поджелудочной железы и манифестации СД.

Выявленные при проведении анализа закономерности и данные литературы о том, что СТГ снижает активность инсулиназы в печени [[21]], позволили выделить следующие возможные механизмы гиперинсулинемии у больных акромегалией: стимулирующее влияние СТГ и ИРФ-1 на b-секреторный аппарат поджелудочной железы, снижение чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы и снижение клиренса инсулина.

Выводы.

1. Разной степени выраженности нарушения глюкозного гомеостаза выявлены у 40,2% больных акромегалией. В структуре выявленных нарушений лидирующее положение занимает СД (72%).

2. Женский пол, возраст и длительность заболевания являются предикторами прогрессирования нарушений глюкозного гомеостаза у больных акромегалией.

3. У больных акромегалией уровень гиперсоматотропинемии и длительность ее патологического воздействия определяют стадийность формирования нарушений глюкозного гомеостаза от гипергликемии натощак и нарушения толерантности к глюкозе до развития сахарного диабета.

4. Гиперинсулинемию у больных акромегалией следует рассматривать как адаптивную (компенсаторную) реакцию организма, направленную на поддержание гомеостаза глюкозы в условиях выраженной инсулинорезистентности.

5. Как один из возможных механизмов развития гиперинсулинемии у больных акромегалией, наряду со снижением чувствительности рецепторов к инсулин-опосредованному усвоению глюкозы, являются стимулирующее влияние СТГ и ИРФ-1 на инсулярный аппарат поджелудочной железы и снижение клиренса инсулина за счет ингибирующего влияния гиперсоматотропинемии на активность инсулиназы печени.

 

 

Ю.И. Караченцев, О.О. Хижняк, М.Р. Микитюк

Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины, г. Харьков

Харьковская медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины 

Караченцев Юрий Иванович — доктор медицинских наук, профессор, директор института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, заведующий кафедрой эндокринологии и детской эндокринологии

 

Литература:

 

1. Bex M., Abs R., T’Sjoen G. et al. AcroBel – the Belgian registry on acromegaly: a survey of the ‘real-life’ outcome in 418 acromegalic subjects // Eurор. J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 157. — P. 399-409.

2. Mestron A., Webb S., Astorga R. et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA) // Europ. J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 151, № 4. — P. 439-446.

3. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic Complications of Acromegaly: Epidemiology, Pathogenesis, and Management // Endocrine Rev. — 2004. — Vol. 25, № 1. — Р. 102-152.

4. Biering H., Knappe G., Gerl H., Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome // Acta Med. Aust. — 2000. — Vol. 27. — P. 27-31.

5. Kasayama S., Otsuki M., Takagi et al. Impaired beta-cell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2000. — Vol. 52. — P. 549-555.

6. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2001. — Vol. 34. — P. 1429-1433.

7. Yeboah J., Bertoni A.G., Herrington D.M., Post W.S., Burke G.L. Impaired fasting glucose and the risk of incident diabetes mellitus and cardiovascular events in an adult population: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 58, № 2. — Р. 140-146.

8. Хижняк О.О., Микитюк М.Р. Аналіз національних реєстрів хворих на акромегалію закордонних країн і власні спостереження // Ендокринологія. — 2010. — Т. 15, № 1. — С. 107-114.

9. Nabarro J.D.N. Acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1987. — Vol. 26. — P. 481-512.

10. Jaffrain-Rea M.L., Moroni C., Baldelli R. et al.Relationship between blood pressure and glucose tolerance in acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2001. — Vol. 54, № 2. — Р. 189-195.

11. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. — М.: БИНОМ, 2001. — С. 28-62.

12. Rizza R.A., Mandarino L.J., Gerich J.E. Effects of growth hormone on insulin action in man. Mechanisms of insulin resistance, impaired suppression of glucose production, and impaired stimulation of glucose utilization // Diabetes. — 1982. — Vol. 31. — P. 663-669.

13. Møller N., Jørgensen J.O.L. Effects of Growth Hormone on Glucose, Lipid, and Protein Metabolism in Human Subjects // Endocrine Reviews. — 2009. — Vol. 30, № 2. — P. 152-177.

14. Stelmachowska-Banaś M., Zdunowski P., Zgliczyński W. Abnormalities in glucose homeostasis in acromegaly. Does the prevalence of glucose intolerance depend on the level of activity of the disease and the duration of the symptoms? // Endokrynol. Pol. — 2009. — Vol. 60, № 1. — С. 20-24.

15. Golkowski F., Krzentowska-Korek A., Baldys-Waligorska A., Hubalewska-Dydejczyk A. Goiter, cardiovascular and metabolic disorders in patients with acromegaly. // Endocr. Regul. — 2011. — Vol. 45, № 4. — Р. 191-197.

16. Fieffe S., Morange I., Petrossians P. et al.; French Acromegaly Registry.Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 164, № 6. — Р. 877-884.

17. Samuel V.T., Shulman G.I. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links // Cell. — 2012. — Vol. 148, № 5. — P. 852-871.

18. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — № 6. — P. 1487-1495.

19. Iida K., del Rincon J.P., Gaylinn B.D., McCurdy C.E. et al. Growth hormone regulation of p85alpha expression and phosphoinositide 3-kinase activity in adipose tissue: mechanism for growth hormone-mediated insulin resistance  // Diabetes. — 2007. — Vol. 56, № 6. — P. 1638-1646.

20. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — С. 84-88.

21. Курляндская Р.М., Романцова Т.И. Роль гормона роста в регуляции жирового и углеводного обмена // Лечащий врач. — 2002. — № 5. — С. 36-38.