Цирроз печени глазами патофизиолога


Liver cirrhosis – view of pathophysiologist

В этом году исполнилось бы 75 лет Маянскому Д.Н. — выпускнику Казанского государственного медицинского института Цирроз печени глазами патофизиолога

Маянский Дмитрий Николаевич (28.05.1937 — 26.11.1997 гг.) — доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель наук РФ.

Родился в1937 г. в г. Казани. С1960 г. и до1973 г. работал в стенах Казанского государственного медицинского института на кафедре патофизиологии, где защитил докторскую диссертацию на тему «Реакция трансплантата  против хозяина при переносе ксено-, алло- и полуаллогенных клеток». С1973 г. руководил лабораторией патофизиологии НИИ общей патологии и экологии человека (ранее Институт клинической и экспериментальной медицины) СО РАМН СССР в г. Новосибирске.

Под руководством Д.Н.Маянского фундаментальные исследования велись в русле клеточной биологии и патологии. Главным объектом изучения все эти годы оставался  макрофаг. В ходе многолетних исследований получены приоритетные для современной мировой медицинской науки факты по индукции репаративной регенерации, воспаления и его обострений, механизмов фиброгенеза. Впервые было показано, что: а) репаративная регенерация печени запускается через систему печеночных макрофагов-резидентов (клеток Купфера); б) острый стресс ведет к сложным фазовым перестройкам системы мононуклеарных фагоцитов с серией вторичных осложнений; в) макрофаги очагов воспаления сенсибилизируются к эндотоксину, который выступает в качестве основного триггера обострений хронического воспаления. Эти экспериментальные наблюдения легли в основу концепции о фагоцитарной аллергии как новой форме гиперчувствительности, до сих пор не включенной в число официальных вариантов аллергии и в то же время доминирующей в инфекционной патологии.

Д. Н. Маянский — создатель широко известной в России и за рубежом школы ученых по проблемам воспаления — автор более 300 научных работ, в том числе ряда монографий («Трансплантационная болезнь», 1978; «Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов», 1981; «Аллергия», 1981; «Очерки о нейтрофиле и макрофаге», 1983 и 1989; «Часовые здоровья», 1987; «Хроническое воспаление», 1991; «Новые рубежи гепатологии», 1992; «Лекции по клинической патологии», 1997, 2008). За монографию «Очерки о нейтрофиле и макрофаге» удостоен премии АМН им. А.А.Богомольца. Многие его статьи переведены на английский язык и опубликованы в крупнейших международных изданиях.


Ниже приводится небольшой фрагмент из монографии «Лекции по клинической патологии»,1997 г.

Цирроз печени глазами патофизиолога

В самом общем плане воспалительные болезни печени можно разделить на две большие группы. В первую входят все те заболевания, в основе которых лежит воспаление в ответ на прямое повреждение печени. Прямое повреждение гепатоцитов вызывают гепатотропные яды, лекарства и вирусы, а также гипоксия. В наиболее резкой форме с пагубным действием гипоксии сталкиваются при реперфузии ишемизированной печени. Во вторую группу входят те воспалительные болезни печени, которые возникают не от прямого повреждения гепатоцитов, а от сложных реактивных преобразований печеночной ретикуло-эндотелиальной системе (РЭС), дающих толчок воспалительной инфильтрации печени. К числу таких форм относятся многие инфекционно-аллергические заболевания, в основе которых лежат диффузные или очаговые мононуклеарные инфильтраты печени. Исходом всех этих воспалительных процессов является фиброз с превращением ткани печени в аномальные узелки.

Толчком к такой трансформации органа служит: а) непрерывный некроз паренхимных клеток, который инициирует и поддерживает хроническое воспаление, б) перманентная регенерация печеночных клеток, в) несбалансированный фиброгенез, д) нарушение архитектоники долек с образованием псевдодолек по всей печени.


Фиброз включает в себя не только отложение коллагена, но и сложные преобразования всего внеклеточного матрикса (ВКМ) соединительной ткани печени, в состав которого, как известно, входят не только коллаген(ы) 1, 3, 4, 5, 6, но и специфические гликопротеины, протео — и гликозаминогликаны.

Клинические проявления цирроза печени связаны с отложением фиброзной ткани вдоль синусоидов. Это нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени. В результате вступает в действие «порочный круг»: гепатоциты без питания гибнут, тем самым  поддерживая фиброгенез, что, в свою очередь, еще больше нарушает трофику гепатоцитов.

В клинике принято различать следующие формы циррозов печени: 1) алкогольный, 2) криптогенный, поствирусный или постнекротический, 3) билиарный, 4) кардиальный, 5) наследственный, 6) прочие.

При алкогольном циррозе печень прорастает тонкими тяжами фиброзной ткани. Это сопровождается унифицированной потерей печеночных клеток, развитием небольших узелков регенерации. Алкогольный цирроз — одно из наиболее тяжелых последствий хронического злоупотребления алкоголем. Он обычно встречается в сочетании с такими вариантами повреждения, как алкогольное ожирение печени и алкогольный гепатит.

Постнекротический цирроз (синонимы: поствирусный, постгепатитный) — типичный финал многих далеко зашедших повреждений печени. Морфологически он характеризуется а) большой потерей печеночных клеок; б) коллапсом стромы с разрастанием фиброзной ткани в виде широких полос, в которые нередко заключено то, что осталось от печеночных триад; в) неравномерно расположенными узелками регенерации гепатоцитов, которые варьируют в размерах от микроскопических до нескольких сантимеров в диаметре.

Билиарный цирроз развивается при повреждении или длительной обструкции внутри или внепеченочных желчных протоков. Для него характерны нарушение экскреции желчи, деструкция печеночной паренхимы и прогрессирующий фиброз. Первичный билиарный цирроз сопровождается хроническим воспалением и фиброзной облитерацией внутрипеченочных желчных канальцев. Вторичный билиарный цирроз развива­ется в результате продолжительной обструкции более крупных внепеченочных протоков.

Кардиальный цирроз развивается при тяжелой недостаточности правого сердца.

При всех формах цирроза уменьшение функционирующей массы печеночных клеток ведет к желтухе, диспротеинемиям и другим метаболическим расстройствам. Фиброз и деформация сосудистого русла печени ведут к портальной гипертензии и ее последствиям — варикозному расширению вен желудка, пищевода, кровотечению из расширенных вен, спленомегалии. В финале развивается асцит, гепаторенальный синдром и энцефалопатия.

Ведущую роль в развитии цирроза печени играют особые синусоидные клетки, или клетки Ито (по имени автора, впервые описавшего их в начале 1950-х годов), или жиронакапливающие клетки (синонимы: липоциты, звездчатые клетки, перициты, липофаги). Любопытно, что в разгаре воспалительной инфильтрации клетки Ито начинают вырабатывать коллаген и другие компоненты ВКМ. При этом они теряют липидные гранулы и превращаются в миофибробласты. Этот переход можно затормозить (по крайней мере, in vitro) витамином А. Между содержанием витамина А в клетке Ито и ее способностью синтезировать коллаген существует обратная зависимость.

Несмотря на то, что клетки Ито начинают активно синтезировать коллаген уже с первых шагов воспаления, его активный синтез до поры до времени (иногда очень долго) уравновешивается не менее активным его разрушением коллагеназой и другими ферментами воспалительных клеток, прежде всего макрофагов. В целом создается сложная противоречивая ситуация, из которой пока не видно выхода: с одной стороны воспалительные клетки инфильтрата ускоряют пролиферацию и превращение клеток Ито в миофибробласты, т.е. создают базу для фиброза, а с другой, те же воспалительные клетки, впрочем, как и часть клеток Ито, принимаются за разрушение преформированного (созданного) коллагена. Фиброгенные функции клеток Ито усиливаются под действием таких продуктов воспалительных клеток, как ростовой фактор тромбоцитов — PDGF (platelet-derived growth factor) и, особенно, фактор трансформации роста (transforming growth factor), или TGF-β. Надо сказать, что многие из этих регуляторов вырабатывают и сами клетки Ито. Тем самым они в определенных условиях (например, при алкогольном фиброзе) могут пролиферировать и дифференцироваться в миофибробласты независимо от чьей-либо помощи (напрашивается сравнение с клетками опухолей!).

Вместе с тем, воспалительные клетки не только однозначно усиливают фиброгенные функции клеток Ито, но и затормаживают их. К числу негативных регуляторов клеток Ито можно отнести такие продукты воспалительных клеток, как простагландины E1 или E2 (PGE1/Е2) или простациклин. Это побуждает даже использовать эти простаноиды для лечения циррозов печени. К сожалению, такое лечение чаще всего малоэффективно, так как вводимые простаноиды быстро разрушаются (при однократном прохождении крови через легкие — на 90%). Чтобы обойти это препятствие, пытаются их вводить непрерывно, капельным способом, либо применять их синтетические аналоги, более устойчивые к разрушению в организме.

Подходы к лечению

Сразу заметим, что в распоряжении клинициста очень мало способов эффективного лечения цирроза печени. В принципе фиброз печени можно затормозить препаратами: а) защищающими клетки от повреждения, б) сдерживающими синтез, рилизинг и отложение компонентов ВКМ, в) расщепляющими преформированный ВКМ.

Для защиты печеночных клеток от некроза могут быть использованы антиоксиданты (глутатион, супероксиддисмутаза, альфа-токоферол, цистеин, деферроксамин), ингибиторы протеиназ и мембранопротекторы.

Можно ожидать, что образование ВКМ будут тормозить препараты, сдерживающие синтез компонентов матрикса на уровне транскрипции или трансляции. К ним можно отнести: а) ретиноиды (витамин А и его производные); б) N- и C-концевые пептиды коллагена, тормозящие транскрипцию коллаген-специфической мРНК; в) ингибиторы пролил-4-гидроксилазы, одного из ключевых ферментов, отвечающих за синтез коллагена; г) аналоги пролина; д) ингибиторы лизил-гидроксилазы, нарушающие образование тройной спирали из первичных цепей коллагена.

Отложение фиброзной ткани можно также затормозить, если помешать посттрансляционной «доводке» коллагена до его зрелой формы. С этой целью можно применить препараты, тормозящие поперечное связывание коллагеновых волокон и ускоряющие их деградацию, наподобие латирогенов (бета-аминопропионитрила, бета-бромэтиламина, 2-хлорэтиламина) или D-пеницилламина.

Наконец, можно пойти по пути использования препаратов активирующих коллагеназу. К ним относятся Zn2+-содержащие вещества, алкалоиды — цитохалазин В или колхицин. Многие из препаратов этого ряда, однако, высоко токсичны, что препятствует их применению, особенно при циррозах, когда детоксикационная функция печени стойко нарушена. В этом смысле более перспективны лимфокины типа интерферон-γ (ИФН-γ) или интерлейкин-2 (ИЛ-2), усиливающие коллагенолитическую активность макрофагов и фибробластов в зоне фиброза.

У всех методов, сводящихся к «лобовой атаке» на коллаген», есть один существенный недостаток: форсируя разрушение ВКМ, мы сплошь и рядом создаем угрозу вторичного разрастания соединительной ткани в том же участке и с еще большими потерями для организма. Можно сказать, что «патологический гомеостаз» в конечном итоге берет свое. Все это сдерживает возможности лечения индукторами коллагеназ, равно как и препаратами с коллагенолитической активностью: хороший эффект в начале лечения нередко омрачается вторичной гиперпродукцией соединительной ткани и новыми проблемами для больного и врача.

Нетрудно заметить, что подходы, о которых мы упоминали, сфокусированы на печени. Вместе с тем нужно учитывать, что особенности фиброгенеза, ведущие к циррозу, связаны не только с внутри-, но и внепеченочными механизмами. Последние, в значительной мере, связаны с системой гемопоэза. По данным нашей лаборатории, прогрессирующий фиброз печени сопровождается ареактивностью костного мозга. С одной стороны, в костном мозге образуется меньше моноцитов, а с другой — моноциты слабы в функциональном отношении. Эта слабость среди многого проявляется в том, что они плохо синтезируют коллагеназу, которая является основным фактором сдерживания фиброза.

Поэтому при комплексном лечении цирроза печени нужно пытаться, во-первых, всеми возможными способами «растормозить» гемопоэз, который практически всегда подавлен у этих больных, и, во-вторых, стимулировать антифиброзные функции макрофагов и фибробластов, вводя дериваты ЛПС.

К мерам, стимулирующим гемопоэз, можно отнести дозированную кровопотерю (вспомним мудрых врачей прошлого!). С той же целью вводят гемопоэтины, к которым, относятся рекомбинантные формы колониестимулирующих факторов (запускающих пролиферацию клонов кроветворных клеток).

Следующая стратегия лечения фиброзов основана на применении препаратов, укрепляющих печеночную РЭС, которая при циррозе дает сбой и начинает пропускать эндотоксин в системную циркуляцию. Нарастающая эндотоксемия может серьезно ухудшить состояние больного, вызывая коагулопатию, гемолиз, гепаторенальный синдром и другие полиорганные расстройства, столь характерные для печеночного цирроза. Для стимуляции РЭС можно провести сеанс аутогемотерапии, ввести плазму, ее криопреципитат или фибронектин в чистом виде.

Помимо стимуляции РЭС, для предупреждения эндотоксемии необходимо: а) подавить микрофлору, продуцирующую эндотоксин в толстом кишечнике; б) уменьшить адсорбцию эндотоксина из просвета кишечника (желчегонные препараты; таурин и другие производные желчных кислот); в) обезвредить эндотоксин, попавший в системную циркуляцию, для чего ввести гамма-глобулин, фибронектин или криопреципитат плазмы.

Все эти стратегии ни в коей мере не отменяют традиционного ведения больных с циррозами печени, которое предусматривает лечебное питание, введение глюкозы, витаминотерапию, и, наконец, хирургическую коррекцию по жизненным показаниям.

Итак, воспаление и последующий фиброз печени развивается по тому же сценарию, что и в других органах. Фиброз зарождается в недрах стойкой воспалительной инфильтрации органа. Остается выяснить, что вызывает переход сбалансированного фиброза, когда одновременно усилены синтез и распад коллагена и других компонентов ВКМ, в несбалансированный, когда синтез начинает преобладать над распадом.

Для лучшей профилактики и лечения воспалительных и опухолевых заболеваний печени необходимо научиться оценивать и корригировать функции РЭС в клинике. Это сложная задача. Природа «запрятала» РЭС в глубины тела, так что обычными методами до нее не добраться. Вместе с тем к этому надо стремиться, так как управление функциями РЭС позволит резко повысить эффективность общепринятого и нетрадиционного лечения широкого круга заболеваний печени.

В этой лекции мы постарались представить в самом общем виде современные трактовки цирроза печени. В ряде случаев они расходятся с традиционными. Вместе с тем понять патогенез гепатитов и циррозов печени нельзя без учета ключевой роли синусоидных клеток, того плацдарма, с которого начинается любой патологический процесс в печени. Именно здесь, в зоне печеночного синусоида формируется первичная ситуация, детерминирующая все последующие события, ведущие к воспалительной инфильтрации и фиброзу.

РЭС не только защищает печень от повреждения, но и нередко выступает в роли «затравщика» ее повреждения и воспаления. Тот или иной вариант во многом зависит от реактивности печеночной РЭС к эндотоксину грамнегативной микрофлоры. Чувствительность РЭС к эндотоксину возрастает на несколько порядков при любом варианте повреждения печени.

Эндотоксин может, с одной стороны, повышать защитные функции клеток Купфера, а с другой — делать их агрессивными. Под влиянием эндотоксина сенсибилизированные к нему клетки Купфера активируют эндотелий, который, в свою очередь, привлекает лейкоциты в зону реакции. Под влиянием того же эндотоксина лейкоциты приобретают высокую повреждающую силу. При участии продуктов деструкции идет подключение все новых и новых порций лейкоцитов к процессу, который нередко принимает персистирующий характер.

В связи с этим надо заметить, что клетка Купфера живет без замены долго, не менее трех месяцев. За столь длительный срок с ней может случиться всякое. В своей «многотрудной жизни» она неизбежно и, вероятно, по нескольку раз меняет чувствительность к тому же эндотоксину. Из всех этих рассуждений врачу, пожалуй, важно усвоить хотя бы то, что клетки Купфера из поврежденной печени, как правило, более чувствительны к эндотоксину, чем те же клетки из нормальной печени. Это заставляет внимательнее относиться к эндотоксину, как к потенциальному усилителю деструкции печени при ее химическом, вирусном или ишемическом повреждении.

С учетом сказанного при лечении любого, но особенно тяжелого, гепатита необходимо принимать меры, предупреждающие адсорбцию эндотоксина из кишечника в кровь и его поступление в печень.

Толчком к циррозу печени чаще всего служит хронический гепатит. Главная проблема заключается в выяснении причин, по которым сбалансированный рост соединительной ткани в зоне хронического воспаления переходит в несбалансированный, сопровождающийся накоплением коллагена и других компонентов ВКМ.

 

Д.Н. Маянский  – к 75-летию со дня рождения