Диабетический гастропарез: в фокусе внимания выбор прокинетика


Л.В.ТАРАСОВА1, Д.И. ТРУХАН2

1Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова, 428015, г. Чебоксары, Московский пр-т, д. 15

2Омская государственная медицинская академия, 644043, г. Омск, ул. Ленина, д. 12 

Тарасова Лариса Владимировна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского факультета Чувашского государственного университета имени И.Н. Ульянова, главный гастроэнтеролог МЗ Чувашской Республики, тел. +7-927-843-00-21, e-mail: tlarisagast18@mail.ru1

Трухан Дмитрий Иванович — доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии, тел. +7-913-678-80-15, e-mail: dmitry_trukhan@mail.ru2


Сахарный диабет относится к широко распространенным заболеваниям. Одним из наиболее частых гастроэнтерологических проявлений у больных сахарным диабетом является диабетический гастропарез. В коррекции проявлений диабетического гастропареза приоритетное значение приобретает выбор безопасного и эффективного прокинетика, которым на сегодняшний день является итоприда гидрохлорид.

Ключевые слова: сахарный диабет, желудок, диабетический гастропарез, прокинетики, итоприда гидрохлорид.

  

L.V. TARASOVA1, D.I. TRUKHAN2


Diabetic gastroparesis: in focuschoiceprokinetic

Diabetes mellitus refers to a widespread disease. One of the most common gastrointestinal manifestations in patients with diabetes is diabetic gastroparesis. In diabetic gastroparesis of correction of priority importance choice safe and effective prokinetic, which today is itopride hydrochloride.

Key words:diabetes mellitus, stomach, diabetic gastroparesis, prokinetics, itopride hydrochloride.

 

Конец ХХ — начало ХХIвека ознаменовались бурным ростом числа больных, страдающих сахарным диабетом (СД). По прогнозам экспертов Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), в 2030 году в мире будут болеть СД 552 млн человек (в 2011 г. это показатель составил 366 млн). Подавляющее большинство пациентов — больные с СД II типа [1].

В России количество больных СД, по мнению IDF, составляет на конец 2011 года 11,5% взрослого населения, что соответствует приблизительно 12,6 млн человек. По обращаемости в лечебные учреждения в РФ насчитывается 3357 млн больных СД на январь 2011 года [2]. Социальная значимость СД определяется его осложнениями. Общепризнано, что СД стал серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней гибели больных.

В соответствии с пятым изданием «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [2]: «Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов».

Гастроэнтерологические нарушения у больных СД в той или иной степени имеются практически у всех пациентов. В основе их развития лежат нарушения всех видов обмена (не только углеводного, но и белкового и жирового), гормональный дисбаланс (в том числе и изменение профиля желудочно-кишечных гормонов) и осложнения заболевания (диабетическая нейропатия, диабетическая макро- и микроангиопатия). Наличие изменений со стороны органов пищеварения усугубляет течение основного заболевания, часто может являться причиной декомпенсации сахарного диабета и оказывает свое дополнительное влияние на снижение качества жизни [3].

В развитии нарушений моторики ЖКТ у больных СД существенную роль играет диабетическая нейропатия. Диабетическая нейропатия— комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД [2]. Среди многообразия клинических форм диабетической нейропатии выделяют и гастроэнтерологическую форму [4-7].

Желудок и другие отделы пищеварительного тракта (пищевод и кишечник) имеют принципиально одинаковое строение. Собственно стенка пищеварительной трубки состоит из следующих слоев — слизистой и подслизистой оболочки, мышечного и серозного слоев. Мышечная пластинка слизистой оболочки формируется из 1-3 слоев гладкомышечных клеток, расположенных, как правило, во внутреннем слое циркулярно, а в наружном продольно.

Регуляция моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) осуществляется [8]:

  • вегетативной нервной системой (ВНС);
  • собственной энтеральной (внутренней) нервной системой (ауэрбахово и мейсснерово сплетения);
  • гормонами, регуляторными пептидами и биологически активными ве­ществами;
  • содержимым просвета пищеварительной трубки (количество, твердость, состав, калорийность, кислотность и др. пищевого комка);
  • водителями ритма в структуре гладкомышечных клеток ЖКТ.

Важнейшая роль в регуляции моторной функции принадлежит медиаторам энтеральной (метасимпатической) нервной системы: дофамину и ацетилхолину.

Дофамин (допамин) — секретируется в отдельных участках стенки желудка, действует на специальные допаминовые рецепторы, расположенные здесь же, и оказывает ингибирующее, угнетающее действие на моторику стенок ЖКТ.

Большие дозы ацетилхолина вызывают двухфазную реакцию: возбуждение, сменяющееся торможением. В малых дозах ацетилхолин стимулирует сокращение кишки. От уровня адреналина и аце­тилхолина в крови зависят моторные ответы кишечника при рефлектор­ных влияниях на него. Повышение уровня адреналина в крови уси­ливает тормозные и ослабляет возбуждающие нервные влияния на моторику кишечника. Ацетилхолин вызывает противоположный эффект. За счет действия ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы увеличивается период полураспада эндогенного ацетилхолина, а также потенциируется действие ацетилхолина в гладкомышечных клетках ЖКТ, в том числе тонкого и толстого кишечника.

Гастроэнтерологическая патология, в патогенезе которой важную роль играют нарушения моторики ЖКТ, подразделяется на две группы. К первой группе можно отнести заболевания с первичным нарушением двигательной функции пищеварительного тракта: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, идиопатический гастропарез, синдром раздраженного кишечника. Сахарный диабет, наряду с другими метаболическими (патология щитовидной железы, амилоидоз, ожирение и метаболический синдром), органическими (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки) и системными (системная склеродермия, системная красная волчанка, дерматомиозит) заболеваниями относится ко второй группе болезней, которые могут привести к нарушениям моторики ЖКТ.

С 70-х годов прошлого века весь комплекс нарушений со стороны желудка при СД, объединялся термином «диабетическая гастропатия». Исследования моторно-эвакуаторной функции СД методами сцинтиграфии, электрогастрографии, антродуоденальной манометрии позволили выделить основную проблему пациентов с СД, которая обозначается как «gastroparesis diabeticorum» или диабетический гастропарез [4, 9-12].

Гастропарез — ослабление моторики антрального отдела желудка с замедлением эвакуации содержимого. Идиопатический гастропарез рассматривается как функциональное расстройство желудка, в основе которого лежит нарушение эвакуаторной функции и которое проявляется эпизодами тошноты, возникающими несколько раз в неделю, кратковременными эпизодами рвоты (не реже 1 раза в неделю) или стереотипными приступами рвоты (продолжительностью до 1 недели), возникающими не менее 3 раз в год [13].

В развитии диабетического гастропареза ведущую роль играет диабетическая нейропатия и прежде всего нарушение вагусной иннервации, что приводит к снижению двигательной функции антрального отдела желудка, дискоординации работы пилорического жома и двенадцатиперстной кишки [4, 5].Свой вклад в формирование диабетического гастропареза вносят и другие факторы: гипергликемия, гормональный (мотилин, грелин) и электролитный дисбаланс, «желудочная аритмия» в результате уменьшения количества клеток-пейсмейкеров [6, 7, 11, 12].

Замедление желудочного транзита выявляется у 30-50% пациентов с СД. Примерно у 25-30% пациентов с СД выявляется клиническая симптоматика, отражающая нарушения сократительной способности и замедление продвижения пищи в нижележащие отделы. К типичным проявлениям диабетического гастропареза относятся раннее насыщение, вздутие живота (преимущественно в эпигастральной области), постпрандиальное переполнение или боль в верхней части живота, тошнота и рвота. Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно жирной), стрессе и декомпенсации СД [3, 4, 6].

Задержка опорожнения желудка не только ухудшает качество жизни пациентов с СД, но и способствует снижению контроля гликемии, поскольку нарушает всасывание глюкозы и пероральных сахароснижающих препаратов. Актуальность диагностики и коррекции проявлений диабетического гастропареза определяется еще и тем, что для новых групп сахароснижающих препаратов, к которым относятся ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин) и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (эксенатид, лираглутид), характерно замедление моторики желудка [2].

Проявления гастропареза могут быть непостоянными: периоды ухудшения длятся до нескольких месяцев и сменяются «светлыми промежутками». Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно содержащей жиры), рецидивируют при стрессе и кетоацидозе.

Американскими гастроэнтерологами [14] предложен специальный опросник Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), базирующийся на трех шкалах: чувство переполнения после еды или раннее насыщение (4 признака), тошнота/рвота (3 признака) и вздутие живота в эпигастральной области (2 признака). Его модификация GCSI-DD(GCSI — Daily Diary, 2009) предназначена для ежедневной оценки симптомов гастропареза [15, 16].

В тяжелых случаях диабетический гастропарез протекает с выраженной клинической симптоматикой. Описаны случаи развития полной атонии желудка с ежедневной рвотой, серьезными электролитными расстройствами и резким похуданием.

При физикальном обследовании пациента наряду с признаками дегидратации и нарушения нутритивного (трофологического) статуса, может определяться «шум плеска» натощак в эпигастральной и мезогастральной областях.

Наличие желудочных симптомов у больных СД является показанием к эндоскопическому исследованию. Для выявления возможных механических препятствий целесообразно провести рентгеноскопию желудка с контрастированием бариевой взвесью и последующей оценкой пассажа бария по кишечнику.

«Золотым стандартом» диагностики гастропареза считается 4-часовая сцинтиграфия желудка, которая позволяет оценить в динамике процесс эвакуации пищи из желудка и объективно подтвердить наличие гастропареза. Однако сцинтиграфия, как и ряд других инструментальных методов, используются преимущественно в специализированных медицинских учреждениях и в научных целях, и в повседневной клинической практике их применение, к сожалению, весьма ограничено. В качестве альтернативной методики, которая может быть доступна в структуре оказания первичной медицинской помощи, следует указать ультразвуковое исследование эвакуаторной функции желудка, которое хорошо коррелирует с данными сцинтиграфии, но при этом является более простым в проведении и менее дорогостоящим [3, 4, 6].

Курация пациентов с СД и наличием диабетического гастропареза зависит от тяжести заболевания и направлена на устранении основных клинических симптомов и соответственно улучшении качества жизни пациентов. С этой целью у всех больных необходимо проведение адекватного гликемического контроля, мониторинга уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) <7,0%, модификации образа жизни и питания, а также фармакологической коррекции.

Выраженный эффект может оказать коррекция питании: частый прием пищи (6-8 раз в сутки), малыми порциями (размер порции сравнивают с объемом куриного яйца). В пище необходимо ограничить количество веществ, замедляющих эвакуацию из желудка — пищевых волокон и жиров (в периоды обострений — до 40 г в сутки). Целесообразно избегать употребления сырых овощей и фруктов, цельных зерновых, бобовых (повышают риск образования безоаров). Замедляют опорожнение желудка употребление алкоголя и курение.

Жидкая или рафинированная пища быстрее эвакуируется из желудка и приносит облегчение. Прием пищи должен проходить в спокойных условиях, без сильных внешних раздражителей, пища должна быть термически и химически щадящей. Быстрый прием пищи, разговоры во время еды могут служить причинами скопления газа в желудке с появлением вздутия живота, отрыжки воздухом, ощущения переполнения желудка.

Необходимо учитывать, что моторику желудка замедляет прием ряда лекарственных препаратов (антациды, антихолинергические препараты, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы H1— иH2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, сукральфат и трициклические антидепрессанты).

Лекарственные препараты, использующиеся в терапии диабетического гастропареза, обладают свойствами прокинетиков и антиэметиков. Большинство из используемых лекарственных средств — это прокинетики, их механизм действия связан с увеличением частоты и амплитуды сокращений желудка.В коррекции нарушений верхнего отдела ЖКТ у больных СД приобретает приоритетное значение выбор безопасного и эффективного препарата из группы прокинетиков. На сегодняшний день эти препараты в Российской Федерации представлены тремя международными непатентованными наименованиями метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид.

Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов (в высоких дозах). Стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в том числе регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию. Вместе с тем, у препарата имеется существенный недостаток, способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает его применение в настоящее время ограниченным из-за развития выраженных побочных эффектов «центрального» характера: экстрапирамидных расстройств, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии и гормональных нарушений (гиперпролактинемии с галактореей, гинекомастии, нарушений менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервал Q-T, но при его применении возможны как непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипотензия/гипертензия), так и нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада).

Наличие большого число побочных эффектов метоклопрамида, ограничивает выбор прокинетика в практической деятельности врача в настоящее время двумя действующими лекарственными веществами: домперидон и итоприда гидрохлорид [17, 18].

Домперидон блокирует дофаминовые D2-рецепторы. Прокинетические свойства связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и блокадой хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Домперидон предупреждает развитие или уменьшает выраженность тошноты и рвоты.

Итоприда гидрохлорид разработан японской компанией HokurikuSeiyakerCo. Ltd. и применяется в гастроэнтерологии с 1995 года. Препарат, в отличие от домперидона и метоклопрамида, обладает двойным механизмом прокинетического действия: усиливает моторику ЖКТ за счет антагонизма с D2-дофаминовыми рецепторами и ингибирования ацетилхолинэстеразы. Активирует высвобождение ацетилхолина, подавляет его разрушение. Обладает противорвотным эффектом за счет взаимодействия с D2-рецепторами, находящимися в триггерной зоне. Вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином. Итоприда гидрохлорид (итомед) активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма с D2-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. Оказывает специфическое действие на верхние отделы ЖКТ, ускоряет транзит по желудку, улучшает его опорожнение. В целом ряде зарубежных и отечественных исследований [19-25] отмечена высокая эффективность итоприда гидрохлорида при купировании симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии, в том числе и в сравнении с другими прокинетиками.

В ряде исследований [26-29] у пациентов с диабетическим гастропарезом было отмечено, что итоприда гидрохлорид эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет дискоординацию антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки.

Систематический анализ эффективности домперидона при диабетическом гастропарезе по результатам 28 исследований с 1981 по 2007 г. [30] продемонстрировал, что эффективность домперидона при этой патологии соответствует рекомендациям уровня С. Эксперты отмечают, что домперидон при диабетическом гастропарезе следует использовать с осторожностью, и настаивают на необходимости проведения хорошо спланированных широкомасштабных исследований, посвященных изучению целесообразности использования домперидона при сахарном диабете с замедленным опорожнением желудка.

Антацидные и антисекреторные препараты снижают биодоступность, антихолинергические средства ослабляют действие домперидона. С осторожностью следует применять домперидон одновременно с ингибиторами МАО. Не исключается возможность влияния домперидона на всасывание одновременно с ним применяемых препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества.

Домперидон в отличие от итоприда гидрохлорида повышает уровень пролактина в сыворотке крови. Гиперпролактинемия может стимулировать появление нейро-эндокринных явлений, таких как галакторея, гинекомастия и аменорея.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома P450: противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол и вориконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), антагонисты кальция (дилтиазем и верапамил), амиодарон могут блокировать метаболизм домперидона и повышать его уровень в плазме (совместное применение требует осмотрительности или противопоказано).

Бельгийская рабочая группа по фармаконадзору (PhVWP) в 2011 году отметила, что домперидон следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в том числе с сердечной недостаточностью, стенокардией и нарушениями сердечного ритма [31].

В начале 2012 года Агентство по регуляции оборота лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании (MHRA) сообщило об обновлении информации для препаратов, в состав которых входит домперидон, на основании результатов двух исследований, в которых был сделан вывод, что прием домперидона в высоких дозах (более 30 мг/сут) или у пациентов старше 60 лет может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти [32].

В связи с этим MHRA были даны следующие рекомендации:

— домперидон следует использовать у взрослых и детей в минимальной эффективной дозе;

— следует избегать приема домперидона у пациентов, одновременно принимающих ЛС, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала QT;

— необходимо соблюдать особую осторожность при применении домперидона у пациентов с увеличенным интервалом QT, со значительными электролитными нарушениями, при застойной сердечной недостаточности.

Синдром удлинения интервала (СУИ) QT является отражением замедленной и асинхронной реполяризации миокарда, предрасполагающей к возникновению угрожающих для жизни аритмий и представляет собой потенциальный предиктор внезапной кардиогенной смерти. Для данного синдрома характерно сочетание практически бессимптомного течения и внезапной смерти, которая может наступить на фоне полного здоровья или периодических случаев потери сознания.

Наиболее характерным клиническим признаком СУИ QT является наличие приступов потери сознания (синкопе), связанных с психоэмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) или физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег). Приступу могут предшествовать резкая головная боль, онемение рук, чувство тревоги. Во время приступа возможны судороги тонико-клонического характера с непроизвольным мочеиспусканием, реже дефекацией. Продолжительность потери сознания во время приступа составляет, как правило, 1-2 минуты, но может достигать 20 минут. После окончания приступа характерны быстрое восстановление сознания и хорошая степень ориентации. У части пациентов эквивалентами синкопе являются приступы головокружения, внезапная слабость, потемнение в глазах, сердцебиение и боль за грудиной.

В апреле 2012 года Департамент государственного регулирования лекарственных средств Минздравсоцразвития России направил производителям препаратов с МНН домперидон письма с требованием об изменении инструкции по применению данных препаратов. Эта мера связана с тем, что препараты с МНН домперидон переводятся из безрецептурного в рецептурный статус [33].

В начале 2013 года Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, планирует провести переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [31].

Результаты применения итоприда гидрохлорида более чем у 10 млн больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T [19, 34, 35]. К основным побочным эффектам при приеме итоприда гидрохлорида относятся диарея (0,7% случаев), боли в животе (0,3%), головная боль (0,3%). Итоприда гидрохлорид (итомед) не влияет на уровень сывороточного гастрина, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС. Препарат не влияет на средний уровень пролактина в крови, не обладает сродством к 5-НТ4‑рецепторам, что делает его безопаснее других прокинетиков при наличии у пациента сопутствующей кардиологической патологии.

Большая безопасность иторида гидрохлорида обусловлена тем, что он метаболизируется флавин-зависимой монооксигеназой, a не энзимной системой, связанной с цитохромом Р‑450 (CYP450), то есть итоприд не влияет ни на одну из CYP-опосредствованных реакций в микросомах печени [36, 37]. Отсутствие ингибирования цитохрома CYP450 свидетельствует и о минимальном гепатотоксическом действии препарата, что позволяет и избежать нежелательного лекарственного взаимодействия и использовать его вместе с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при помощи системы CYP450, без изменения фармакологических свойств последних, в том числе ИПП. Итоприда гидрохлорид можно сочетать с антисекреторными препаратами, антацидами, алгинатами, ферментными препаратами, урсодезоксихолевой кислотой.

Итоприда гидрохлорид, таким образом, выгодно отличается от других прокинетиков по эффективности благодаря наличию двойного механизма действия и лекарственной безопасности, вследствие отсутствия серьезных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, является препаратам выбора для коррекции нарушенной моторики ЖКТ при диабетическом гастропарезе.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Взгляд Международной диабетической федерации на положение с диабетом в России на основе отчета Российской диабетической федерации (РДФ). Пресс-релиз Российской диабетической газеты (РДГ) — 29 февраля 2012 г. — URL:http://www.diabetes.org.ru/news/943-news-rda/143—29-2012-.html

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 5-й выпуск. — URL: http://www.endocrincentr.ru/files/SD1/SD2011 3pr.pdf

3. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Трухан Л.Ю.Гастроэнтерологические нарушения у пациентов с сахарным диабетом // Справочник врача общей практики. — 2013. — № 8. — С. 51-59.

4. Шульпекова Ю.О. Гастроэнтерологические проявления автономной диабетической нейропатии // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 17. — URL: http://rmj.ru/articles_7794.htm (дата обращения 15.07.2013).

5. Лейтес Ю.Г., Галстян Г.Р., Марченко Е.В. Гастроэнтерологические осложнения сахарного диабета // Consilium-Medicum. — 2007. — № 2. — URL: http://gastroscan.ru/literature/authors/2555

6. Филиппов Ю.И. Гастроэнтерологические нарушения при диабетической нейропатии // Врач. — 2011. — № 4. — С. 96-101.

7. Погромов А.П., Батурова В.Ю. Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения // Фарматека. —2011. — № 5, 218. — С. 42-45.

8. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 5. — С. 4-10.

9. Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Трофимова И.В. Диабетический гастропарез: возможности прокинетической терапии // Фарматека. — 2010. — № 5. — С. 37-43.

10. Alam U., Asghar O., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options // Diabetes Ther. — 2010. — Vol. 1. — С. 32-43.

11. Stevens J.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives //Expert Opin Pharmacother. — 2013. — Vol. 14, № 9. — Р. 1171-1186.

12. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis //Am J Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, № 1. — Р. 18-37.

13. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. — 2006. —Vol. 130. — Р. 1466-1479.

14. Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms // Qual Life Res.— 2004 May. —Vol. 13, № 4. — Р. 833-44.

15. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary // Aliment Pharmacol Ther. — 2009 Sep 15. — Vol. 30, № 6. — Р. 670-80.

16. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Evaluating symptom outcomes in gastroparesis clinical trials: validity and responsiveness of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary (GCSI-DD) // Neurogastroenterol Motil.— 2012 May. — Vol. 24, № 5. — Р. 456-63.

17. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Гришечкина И.А. Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид // Российские медицинские вести. — 2013. — № 3. — С. 29-40.

18. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Лекарственная безопасность и рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологической практике // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 5. — С. 9-16.

19. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лечении // ConsiliumMedicum. — 2007. — Vol. 9, № 7. — С. 8-12.

20. Минушкин О.Н., Лощинина Ю. Н. Эффективность применения препарата «Ганатон» в лечении больных ГЭРБ // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. — 2008. — № 3. — С. 20-4.

21. Маев И.В., Самсонов А.А., Трухманов А.С., Голубев Н.Н., Иванченко Е.А. Эффективность использования итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией // Фарматека. — 2008. — № 2. — С. 1-8.

22. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения Ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией // Фарматека. — 2009. — № 13. — С. 1-4.

23. Маев И.В., Самсонов А.А., Одинцова А.Н. и соавт. Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фарматека. — 2009. — № 2. — С. 34-39.

24. Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией // Русский медицинский журнал. — 2010. — № 6. — 355 с.

25. Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В., Москалева А.Б., Данилевская Н.Н.Сравнительное исследование клинической эффективности итоприда и домперидона у пациентов с постгастрорезекционными расстройствами // ConsiliumMedicum. — 2012. — Vol. 14, № 8. — Р. 29-31.

26. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis // Kiso to Rinsho. — 1997. — Vol. 31. — Р. 2785-2791.

27. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // JAPI. — 2004. — Vol. 52. — Р. 626-628.

28. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long_standing diabetes mellitus // J Neurogastroenterol Motil. — 2008. —Vol. 5, № 20. — Р. 456-463.

29. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial) // J Indian Med Assoc. — 2008 Dec. — Vol. 106, № 12. — Р. 814-815.

30. Sugumar A., Singh A., Pasricha P.J. A Systematic Review of the Efficacy of Domperidone for the Treatment of Diabetic Gastroparesis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. —Vol. 2. — Р. 123-135.

31. Review of domheridone started. Available from: URL: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines/human_ referral_prac_000021. jsp&mid= WC0b01ac05805c516f.

32. Новая информация о кардиотоксичности домперидона // URL: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm.

33. Препараты с МНН Домперидон будут отпускаться по рецепту // URL: http://pharmapractice.ru/57304.

34. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia // J Indian Med Assoc. —2003. — Vol. 101. — Р. 387-8.

35. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers // JK Practitioner. — 2005. — Vol. 12, № 4. — Р. 207-10.

36. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate // Drug Metabol Dispos. — 2000. —Vol. 28. — Р. 1231-37.

37. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers // Arzneimittelforschung. — 2009. —Vol. 59, № 9. —С. 451-4.

REFERENCES

1. Vzglyad Mezhdunarodnoy diabeticheskoy federatsii na polozhenie s diabetom v Rossii na osnove otcheta Rossiyskoy diabeticheskoy federatsii (RDF). Press-reliz Rossiyskoy diabeticheskoy gazety (RDG) — 29 fevralya 2012 g. [Look at the International Diabetes Federation position with diabetes in Russia on the basis of the report of the Russian Diabetes Federation (RCF). Press release of the Russian newspaper diabetic (RDG) — February 29, 2012], available at: http://www.diabetes.org.ru/news/943-news-rda/143—29-2012-.html

2. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy pomoshchi bol’nym sakharnym diabetom. 5-y vypusk [Algorithms specialized medical care for patients with diabetes. 5th edition], available at: http://www.endocrincentr.ru/files/SD1/SD2011 3pr.pdf

3. Trukhan D.I., Tarasova L.V., Trukhan L.Yu. Gastrointestinal disorders in patients with diabetes mellitus. Spravochnik vracha obshchey praktiki, 2013, no. 8, pp. 51-59 (in Russ.).

4. Shul’pekova Yu.O. Gastrointestinal manifestations of autonomic diabetic neuropathy. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2011, no. 17, available at: http://rmj.ru/articles_7794.htm (accessed: 15.07.2013) (in Russ.).

5. Leytes Yu.G., Galstyan G.R., Marchenko E.V. Gastrointestinal complications of diabetes. Consilium-Medicum, 2007, no. 2, available at: http://gastroscan.ru/literature/authors/2555 (in Russ.)

6. Filippov Yu.I. Gastrointestinal disorders in diabetic neuropathy. Vrach, 2011, no. 4, pp. 96-101 (in Russ.).

7. Pogromov A.P., Baturova V.Yu. Diabetic autonomic neuropathy and digestive organs. Farmateka, 2011, no. 5, 218, pp. 42-45 (in Russ.).

8. Ivashkin V.T., Trukhmanov A.S., Maev I.V. Physiological basis of motor-evacuation function of the digestive tract. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2007, no. 5, pp. 4-10 (in Russ.).

9. Sablin O.A., Il’chishina T.A., Trofimova I.V. Diabeticheskiy gastroparez: vozmozhnosti prokineticheskoy terapii. Farmateka, 2010, no. 5, pp. 37-43 (in Russ.).

10. Alam U., Asghar O., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options. Diabetes Ther, 2010, vol. 1, pp. 32-43.

11. Stevens J.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives. Expert Opin Pharmacother, 2013, vol. 14, no. 9, pp. 1171-1186.

12. Camilleri M., Parkman H.P., Shafi M.A., Abell T.L., Gerson L. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol, 2013, vol. 108, no. 1, pp. 18-37.

13. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology, 2006, vol. 130, pp. 1466-1479.

14. Revicki D.A., Rentz A.M., Dubois D. et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms. Qual Life Res, 2004, May, vol. 13, no. 4, pp. 833-44.

15. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Development and content validity of a gastroparesis cardinal symptom index daily diary. Aliment Pharmacol Ther, 2009, September 15, vol. 30, no. 6, pp. 670-80.

16. Revicki D.A., Camilleri M., Kuo B. et al. Evaluating symptom outcomes in gastroparesis clinical trials: validity and responsiveness of the Gastroparesis Cardinal Symptom Index-Daily Diary (GCSI-DD). Neurogastroenterol Motil, 2012 May, vol. 24, no. 5, pp. 456-463.

17. Trukhan D.I., Tarasova L.V., Grishechkina I.A. Prokinetics: the focus itopride hydrochloride. Rossiyskie meditsinskie vesti, 2013, no. 3, pp. 29-40 (in Russ.).

18. Trukhan D.I., Tarasova L.V. Drug safety and rational pharmacotherapy in gastroenterological practice. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii, 2013, no. 5, pp. 9-16 (in Russ.).

19. Sheptulin A.A. Gastric motility disorders and the possibility of applying a new prokinetic itopride in their treatment. Consilium Medicum, 2007, vol. 9, no. 7. pp. 8-12 (in Russ.).

20. Minushkin O.N., Loshchinina Yu. N. Effectiveness of the drug “Ganaton” in the treatment of patients with GERD. Effektivnaya farmakoterapiya v gastroenterologii, 2008, no. 3, pp. 20-24 (in Russ.).

21. Maev I.V., Samsonov A.A., Trukhmanov A.S., Golubev N.N., Ivanchenko E.A. Use efficiency itopride hydrochloride in patients with functional dyspepsia. Farmateka, 2008, no. 2, pp. 1-8 (in Russ.).

22. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S. Effectiveness of Ganaton (itopride hydrochloride) in the treatment of patients with functional dyspepsia. Farmateka, 2009, no. 13, pp. 1-4 (in Russ.).

23. Maev I.V., Samsonov A.A., Odintsova A.N. et al. Prospects of the new prokinetic with a dual mechanism of action in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Farmateka, 2009, no. 2, pp. 34-39 (in Russ.).

24. Myazin R.G. Comparison prokinetic itopride and domperidone in the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease and patients with functional dyspepsia. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2010, no. 6. 355 p (in Russ.).

25. Kucheryavyy Yu.A., Sviridova A.V., Moskaleva A.B., Danilevskaya N.N. Compare the clinical efficacy itopride and domperidone in patients with disorders postgastrorezektsionnymi. Consilium Medicum, 2012, vol. 14, no. 8, pp. 29-31 (in Russ.).

26. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis. Kiso to Rinsho, 1997, vol. 31, pp. 2785-2791.

27. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the effiacacy and tolerability of itoprid hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAPI, 2004, vol. 52, pp. 626-628.

28. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long_standing diabetes mellitus. J Neurogastroenterol Motil, 2008, vol. 5, no. 20, pp. 456-463.

29. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial). J Indian Med Assoc, 2008, December, vol. 106, no. 12, pp. 814-815.

30. Sugumar A., Singh A., Pasricha P.J. A Systematic Review of the Efficacy of Domperidone for the Treatment of Diabetic Gastroparesis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2008, vol. 2, pp. 123-135.

31. Review of domheridone started, available at: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines/human_ referral_prac_000021.jsp&mid= WC0b01ac05805c516f

32. Novaya informatsiya o kardiotoksichnosti domperidona [New information on the cardiotoxicity of domperidone], available at: http://www.rlsnet.ru/news_1773.htm

33. Preparaty s MNN Domperidon budut otpuskat’sya po retseptu [Preparations INN Domperidone will Prescription], available at: http://pharmapractice.ru/57304

34. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. J Indian Med Assoc, 2003, vol. 101, pp. 387-8.

35. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on QT interval in adult healthy volunteers. JK Practitioner, 2005, vol. 12, no. 4, pp. 207-10.

36. Mushiroda T., Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate. Drug Metabol Dispos, 2000, vol. 28, pp. 1231-37.

37. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers. Arzneimittelforschung, 2009, vol. 59, no. 9, pp. 451-454.