Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике


Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают одно из наиболее важных мест в педиатрической практике. Основными показаниями к применению НПВС у детей являются различные состояния, сопровождающиеся болью, лихорадкой и воспалением при инфекционных заболеваниях, травматических повреждениях, заболеваниях соединительной ткани, невралгиях, альгодисменорее, головной и зубной боли. Нередко НПВС являются одним из компонентов предоперационной и послеоперационной аналгезии.

По уровню потребления эти препараты относятся к наиболее популярным лекарствам в мире. По данным ВОЗ НПВС по массовости применения занимают 2-е место после антибиотиков, при этом лишь незначительная доля пациентов приобретают противовоспалительные препараты по назначению врача, остальные используют безрецептурные лекарственные формы. Современный фармацевтический рынок предоставляет врачам большое многообразие эффективных НПВС, среди которых есть и оригинальные препараты и имеется огромное количество дженериков. Появление на фармацевтическом рынке новых лекарственных средств (ЛС) часто приводит к опасным для жизни пациентов осложнениям при фармакотерапии. Поэтому такие распространенные в повседневной практике препараты должны соответствовать требованиям, предъявляемым к современным НПВС, быть эффективными и безопасными, особенно в педиатрии.

Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС имеет свои ограничения. Это связано прежде всего с тем, что даже кратковременный прием препаратов данной группы в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые в целом встречаются примерно в каждом четвертом случае, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни.

Основные факторы, определяющие развитие побочных лекарственных реакций, связаны со свойствами препарата и индивидуальными особенностями пациента. Свойства препарата обусловлены его физико-химическими характеристиками, лекарственной формой, дозой, особенностями фармакокинетики и путями его выведения. При назначении лекарственных средств не всегда учитываются особенности пациента, в т.ч. генетическая предрасположенность к побочным реакциям, возраст больного и специфика его патологии. Немаловажное значение оказывают и некоторые факторы как идиосинкразия, беременность, прием алкоголя, экологические факторы и пр.

Согласно принятым положениям все НПВС обладают обезболивающим, жаропонижающим, противовоспалительным и антиагрегантным действием.


Главным фактором, определяющим действие НПВС, является их способность угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Простагландины участвуют в нарушении микроциркуляции, развитии отека, повышают болевую чувствительность и гипертермию. Тромбоксан в свою очередь является мощным фактором агрегации тромбоцитов. Патологический эффект простагландинов усиливают свободные радикалы, которые образуются при ферментном окислении арахидоновой кислоты и повреждении клеточных мембран.

Различают две ЦОГ. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Так, ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и с ее участием образуются простагландины, выполняющие протективные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулирующие почечный кровоток. С ингибированием ЦОГ-1 и снижением регулирующих физиологических эффектов ПГ связаны побочные действия НПВС.

ЦОГ-2 в норме обнаруживается в незначительных количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких как цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободнорадикальные формы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10-80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают патологической (табл. 1).

При воспалении уровень ЦОГ значительно увеличивается. Увеличение ЦОГ-1 происходит в 2-4 раза, тогда как ЦОГ-2 увеличивается при воспалении более существенно в 10-80 раз., в связи с чем ЦОГ-2 считают патологическим ферментом. Столь значительное увеличение ЦОГ, особенно ЦОГ-2, приводит к увеличению ПГ и проявлению их негативного воздействия на организм.


Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен (для мелоксикама 0,33, диклофенака 2,2, теноксикама 15, пироксикама 33, индометацина 107).

Терапевтический эффект НПВС связан с возможностью тормозить активность ЦОГ, таким образом, влиять на синтез простагландинов с последующим уменьшением или прекращением воспаления. Противовоспалительное действие НПВС тем выше, чем выше их сродство к ЦОГ, выше концентрация НПВС в воспаленной ткани (в частности, синовиальной жидкости), кислотность раствора препарата, способствующая созданию более высокой концентрации в зоне воспаления. По убыванию противовоспалительного действия НПВС можно расположить: «индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > лорноксикам > ибупрофен > кеторолак > ацетилсалициловая кислота».

Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают таламические центры болевой чувствительности и центр терморегуляции. По убыванию анальгетической активности НПВС можно расположить: «лорноксикам > кеторолак > диклофенак > индометацин > ибупрофен > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен».

При этом НПВС существенно различаются по профилю безопасности, поскольку могут обладать гастротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, гематотоксическим, нейротоксическим эффектами, вызывать аллергические реакции, оказывать негативное влияние на иммунную систему и гемостаз.

Гастроинтестинальные реакции как проявление нежелательных реакций на прием НПВС являются наиболее частыми и общими для данного класса лечебных препаратов. Медико-социальная значимость гастроинтестинальных осложнений при терапии НПВС такова, что ревматологи часто называют НПВС-гастропатию «второй ревматической болезнью». Можно выделить три группы препаратов, оказывающих ульцерогенный эффект.

1.    с малой вероятностью: «метамизол натрий < диклофенак < амидопирин < ибупрофен»;

2.    со средней вероятностью: «бутадион < напроксен < пироксикам»;

3.    с большой вероятностью: «индометаацин < ацетилсалициловая кислота».

Появление НПВС-гастроэнтеропатии, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием самого НПВС (большинство из них является органическими кислотами) на слизистую оболочку желудка и кишечника, с другой стороны, обусловлен ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. В результате воздействия НПВС происходит снижение пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшение микроциркуляции в ней. При воспалении ПГ совместно с простациклинами расширяют микрососуды, увеличивают их проницаемость, угнетают секрецию желудочного сока, уменьшают секрецию в нем соляной кислоты и пепсина, нарушают процессы образования защитных мукополисахаридов, что приводит к нарушению пролиферации эпителия СОЖ и появлению острого эрозивно-язвенного поражения желудка (табл. 2). В 60% случаев НПВС-гастропатия осложняется желудочно-кишечным кровотечением, перфораций и нарушением проходимости ЖКТ эрозий и язв. Кровотечения при НПВС-гастроэнтеропатиях возникают вследствие подавления синтеза тромбоксана препаратами, в итоге снижается количество тромбоцитов и их агрегационная способность.

Существует мнение, что риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений достаточно высок как при целевом кратковременном, так и при длительном приеме НПВС. Экспериментально показано, что наиболее опасными для НПВС-гастропатии могут считаться первые месяцы приема этих средств.

Особенностью данного поражения слизистой оболочки желудка является отсутствие специфичных жалоб, что связано с аналгезирующим действием препаратов. Около 30% больных единственным симптомом НПВС-гастропатии называют абдоминальные боли без патологических соматических изменений. Считается, что слизистая оболочка желудка достаточно быстро приспосабливается к длительному воздействию НПВС, так что после 2-8 недель приема лекарства острые поражения уменьшаются.

Использование НПВС далеко не всегда формирует НПВС-гастропатию, значительно чаще больные предъявляют жалобы на диспепсию (гастралгии, тошнота, ощущение тяжести и «распирания» в эпигастрии и др.). Хотя это состояние не является угрожающим для жизни пациентов, но серьезно влияет на качество жизни и является нередкой причиной отмены НПВС (у 8-10% больных).

При назначении данной группы препаратов необходимо учитывать факторы риска тяжелых поражений ЖКТ и других побочных эффектов, а именно:

—     патология ЖКТ в анамнезе;

—     сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, артериальная гипертензия);

—     прием высоких доз НПВС или одновременный прием двух или более НПВС;

—     длительная терапия НПВС;

—     сочетанный прием НПВС и глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов;

—     возраст пациента (старше 60-65 лет);

—     курение, злоупотребление алкоголем.

Среди всех НПВС наиболее сильным ульцерогенным действием обладают индометацин, ацетилсалициловая кислота, пироксикам и кетопрофен (табл. 3).

Среди лечебно-профилактических мероприятий НПВС-гастропатий необходимо выделить:

—     одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ антацидных препаратов (Гевискон, Фосфалюгель, Маалокс, Альмагель и т.п.) или ингибиторов протонной помпы (омепразол и т.п.).

—     изменение тактики применения НПВС, предполагающее снижение дозы или переход на парентеральное, ректальное или местное введение; прием кишечно-растворимых лекарственных форм. Однако учитывая, что НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, эти рекомендации не снижают риска развития эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки.

—     при возможности замена НПВС на селективные ЦОГ-2. Однако у больных с наличием факторов риска (наличие в анамнезе НПВС-индуцированных явз) использование специфических ЦОГ-2 не рассматривается как надежный способ профилактики гастродуоденальных осложнений и необходимо дополнительно назначать ингибиторы протонной помпы.

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС и обусловлена системным неселективным подавлением синтеза простагландинов, которые способствуют сужению просвета сосудов и снижению почечного кровотока. В результате создаются условия для быстрого развития ишемии почек, снижения скорости клубочковой фильтрации и объема диуреза. Нарушения водно-электролитного обмена проявляются задержкой воды в организме, отеками, гипернатриемией, гиперкалиемией, ростом уровня креатинина в сыворотке, повышения артериального давления. Сравнительно редко НПВС могут оказывать непосредственное повреждающее воздействие на паренхиму почек с развитием грубых поражений почек (ОПН, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром). Среди НПВС, обладающих максимально выраженной нефротоксичностью, выделяют фенацетин, фенилбутазон (бутадион), метамизол натрия (анальгин), индометацин.

Факторами риска нефротоксичности НПВС являются:

—     возраст старше 65 лет;

—     хронические заболевания печени;

—     предшествующая почечная патология;

—     снижение объема циркулирующей крови;

—     длительный прием НПВС;

—     сопутствующий прием диуретиков;

—     сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Гепатотоксичность при использовании НПВС проявляется нечасто. В 1-4% случаев может наблюдаться бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных ферментов. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Лидерами по развитию лекарственных поражений печени являются фенилбутазон (Бутадион), сулиндак (Клинорил) и диклофенак натрия. Крайне редко подобные неблагоприятные реакции возникают при лечении толметином (Толектин), меклофенамовой (Мекломет) и мефенамовой (Помстал) кислотами. Терапия диклофенаком может завершиться развитием смешанного цитолитически-холестатического гепатита, обычно в течение первых трех месяцев лечения, а назначение ацетилсалициловой кислоты в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Для парацетамола (ацетаминофена) гепатотоксическая доза вариабельна — в среднем 10–20 г, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, может быть меньше 10 г. У детей токсическая доза ацетаминофена при разовой дозе >100 мг/кг (терапевтическая разовая доза 10-15 мг/кг, терапевтическая суточная доза не более 60 мг/кг). При приеме парацетамола более 15 г. у 80% развивается тяжелое поражение печени. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления — тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через некоторое время (0,5-24 часа). Средняя продолжительность «светлого промежутка» в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем трансаминаз может достигать 500-кратного уровня. У 30% развивается фульминантная печеночная недостаточность, у 20% — некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5-10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений.

В тех случаях, когда заболевание требует длительного использования НПВС, рекомендуется исследование печеночных ферментов по истечении 2-3 месяцев после начала терапии.

Критериями, позволяющими уточнить диагноз токсического (НПВС) поражения печени и подтвердить ее лекарственный характер, являются:

—  хронология возникновения осложнений;

—  регресс клинической симптоматики после отмены лечения;

—  рецидив осложнения после повторного введения препарата;

—  отсутствие другой возможной этиологии;

—  результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Гематологические осложнения (агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения) развиваются наиболее часто при приеме индометацина, диклофенака, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, мефенамовой кислоты, а также метамизола и парацетамола, которые нередко назначаются совместно с «классическими» НПВС или входят в состав комбинированных препаратов. Многочисленные исследования по агранулоцитозу и апластической анемии (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study IAAAS), проведенные в 8 медицинских центрах 7 стран с 1980 по 1986 г., показали высокий относительный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола. Эти исследования были подтверждены в Нидерландах в 1987-1990 гг. В связи с этим с 1999 г. в некоторых европейских странах продажа метамизола была прекращена. Решением Президиума Фармакологического государственного комитета РФ в 1999 и 2000 гг. отпуск лекарственных препаратов, содержащих метамизол, детям до 18 лет производится только по рецептам врача с рекомендациями приема препаратов, содержащих метамизол, не более 3 дней, а в инструкцию по применению ацетилсалициловой кислоты внесено дополнение в раздел «Противопоказания» острые вирусные инфекции у детей до 15 лет.

Аспирин и НПВС могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью. Бронхоспазм связан с угнетением синтеза простагландина Е2, выполняющий функцию эндогенного бронходилятатора. На фоне бронхоспазма, инициируемого НПВС, снижается активность простациклина и тромбоксанов из арахидоновой кислоты и увеличивается синтез лейкотриенов. Среди НПВС парацетамол (ацетаминофен) не оказывает влияния на синтез этих медиаторов аллергического воспаления, однако бронхоконстрикция возможна и при приеме парацетамола, что связано с истощением системы глутатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты.

Таким образом, с учетом риска возникновения серьезных побочных реакций НПВС или уже наличия указания о ранее выявленных нежелательных эффектах, особенно в детской практике, препараты данной группы должны назначаться с особой осторожностью. Группа риска по возникновению побочных реакций НПВС-терапии это дети с бронхиальной астмой и какими-либо рецидивирующими приступами обструкции, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, склонностью кровотечениям, с заболеваниями печени, нарушением функции почек. У пациентов, имеющих эрозивно-язвенные поражения СОЖ, должно отдаваться предпочтение ректальным формам НПВС, хотя с учетом системного действия последних данный способ введения препарата не всегда является оправданным.

В детской практике из НПВС с учетом небезопасности препаратов не используется ацетилсалициловая кислота, кеторолак, кетопрофен, индометацин, мелоксикам, теноксикам (до 14 лет), сургам (до 14 лет), диклофенак (до 12 лет), напроксен (до 2 лет), для купирования острой лихорадки оральные формы метамизола натрия.

При необходимости назначения НПВС на длительный срок в начале лечения следует назначать менее токсичные НПВС с коротким периодом полужизни, к которым относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен).

При наличии факторов риска и развитии диспептических симптомов необходимо решить вопрос о возможном отказе от приема НПВС или следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу этих препаратов. В ряде случаев это достигается с помощью использования простых анальгетиков (парацетамол), а при ревматоидном артрите — назначением низких доз глюкокортикоидов.

В случае выбора НПВС, особенно для длительной терапии или тем пациентам, которые раннее проявили побочные реакции от НПВС-терапии, необходимо учитывать селективность препарата. Она не определяет эффективность, но влияет на токсичность. НПВС с коротким периодом полувыведения (1-2 часа ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксена, пироксикама.

Эффективность и безопасность НПВС зависят от дозы препарата. Очевидно, эффект препарата максимален при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. Исследования последних лет демонстрируют наилучшую среди традиционных НПВС толерантность к ибупрофену, в т.ч. у маленьких детей, даже при передозировке.

В связи с этим при выборе препарата врач должен руководствоваться следующими принципами:

Препарат должен:

—     соответствовать всем без исключения требованиям и стандартам качества;

—     быть эффективным;

—     эффективность должна быть сопоставима с аналогами или превышать аналоги;

—     иметь хороший профиль безопасности, а не силу их эффекта

—     метаболиты не должны обладать выраженной фармакологической активностью;

—     действовать «мягко». Это тем более важно, что обладающие сильным эффектом средства нередко вызывают состояние гипотермии с температурой ниже 34,5-35,50 и коллапса.

Быть удобен в применении:

—     легко дозироваться в зависимости от возраста ребенка;

—     быть недоступен ребенку, даже если случайно попал к нему в руки;

—     прием препарата не должен вызывать отрицательных эмоций, а значит, лекарство должно иметь приятный вкус и запах;

—     информация о препарате должна быть просто написана и понятна людям без специального медицинского образования.

Согласно рекомендациям ВОЗ (1997), практическим рекомендациям для врачей данными Российской ассоциацией педиатрических центров (2000) по использованию анальгетиковантипиретиков у детей с первых месяцев жизни препаратами первого выбора являются парацетамол и ибупрофен (Нурофен).

                        Таблица 1.

Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives, 2000, с дополнениями)

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1Аспирин

Индометацин

Кетопрофен

Пироксикам

Сулиндак

 

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1Диклофенак

Ибупрофен

Напроксен и др.

Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2Лорноксикам
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2Этодолак

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2Целекоксиб

Рофекоксиб

 

                        Таблица 2.

Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражения при приеме различных НПВС (Garcia Rodriguez L.A., 1998)

Препарат

Число работ, взятых для метаанализа

Относительный риск

(М ± m)

Ибупрофен

11

1,0 ± 0

Диклофенак

8

2,3 ± 0,5

Аспирин

6

4,8 ±0,5

Напроксен

10

7,0 ± 0

Индометацин

11

8,0 ±0

Пироксикам

10

9,0 ± 0

Кетопрофен

7

10,3 ± 0,5

 

Таблица 3.

Индекс гастроинтестинальной токсичности различных НПВС

Препарат

Число больных

Индекс токсичности

Ибупрофен

577

1,13 ± 0,29

Аспирин

1521

1,18 ± 0,18

Диклофенак

415

1,81 ± 0,35

Напроксен

1062

1,91 ± 0,21

Пироксикам

814

2,03 ± 0,24

Индометацин

418

2,39 ± 0,34

Кетопрофен

259

2,65 ± 0,43

 

Р.А. Файзуллина

Казанский медицинский университет

 

Литература:

1.    Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (Мовалис) // Фарматека. 2008. № 2.

2.    Блохин Б.М. Лечение лихорадки у детей // Русский медицинский журнал. 2004. Том 12. № 13.

3.    Зупанец И.А. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков // Провизор. 2005. Выпуск № 2.

4.    Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова Е.М. Рациональное применение и алгоритм выбора жаропонижающих лекарственных средств у детей // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 7.

5.    Никишина И.П., Родионовская С.Р., Малиевский В.А. и др. Применение нимесулида в педиатрической практике // Consilium medicum. Педиатрия. 2006. Т. 8. № 1.

6.    Штрыголь С. Ю. Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 // Провизор. 2005. Выпуск № 2.

7.    Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. 2008. № 8.

8.    Щекина Е.Г., Дроговоз С.М., Страшный В.В. НПВС проблемы безопасности // Провизор. 2003. Выпуск № 4.