Эффективность лечения «Вифероном» недоношенных новорожденных детей с тяжелыми внутриутробными инфекциями


Недоношенные новорожденные дети представляют группу высокого риска по развитию внутриутробных инфекций (ВУИ). Частота преждевременных родов составляет в разных странах от 5 до 12%, и их доля продолжает увеличиваться. Заболевания преждевременно родившихся новорожденных детей вызывают патогены различной природы, среди которых одно из первых мест занимают герпесвирусы (ГВ): цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус простого герпеса (ВПГ). Клинически выраженные формы герпесвирусных инфекций (ГВИ) могут вызывать тяжелые патологии, вплоть до гибели ребенка. Однако даже при бессимптомных формах у части детей в ближайшие 1-2 года и в более поздние сроки регистрируются нарушения ЦНС, слуха, зрения, отмечается детский церебральный паралич, отставание в умственном развитии, плохая успеваемость в школе.

Диагностика ГВИ у новорожденных детей часто представляет сложную задачу, нередко из-за отсутствия дифференцирующих клинических признаков, а также из-за особенностей иммунной системы новорожденных.

Одной из важнейших проблем в неонатологии является разработка адекватного курса терапии недоношенных новорожденных с ГВИ. С этой целью в настоящее время используют препараты иммуноглобулинов, в том числе обогащенные противовирусными антителами. Однако высокая стоимость этих импортных препаратов существенно ограничивает их применение.

Одним из перспективных современных подходов к лечению ВУИ является использование препаратов интерферонов, среди которых только «Виферон» разрешен для лечения новорожденных детей. Основой препарата «Виферон» является рекомбинантный интерферон-α2b, который успешно применяется для лечения широкого круга инфекционных заболеваний.

Цель настоящей работы состояла в оценке влияния препарата «Виферон» на результаты комплексного лечения ВУИ у недоношенных новорожденных детей с низкой массой тела при рождении. Действие «Виферона» оценивали путем сравнительного анализа клинических проявлений и исходов заболевания при базовом лечении ВУИ и при терапии с включением «Виферона».


В период с 2006 по 2008 гг. было проведено обследование 174 новорожденных детей, родившихся в специализированном акушерском отделении Городской больницы №8 Департамента Здравоохранения г. Москвы. Обследованные дети были разделены на 3 группы.

Основную группу (1 группа) составили 108 недоношенных новорожденных детей с клиническими признаками ВУИ бактериальной, вирусной или смешанной этиологии, переведенные сразу после рождения в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Средний срок беременности, на котором произошли роды, — 29,8±3,2 недель, средняя масса при рождении — 1240±440 г, средняя оценка по шкале Апгар на первой минуте жизни — 4,9±1,6 балла.

У детей данной группы наблюдались такие клинические проявления ВУИ, как пневмония — в 93 случаях, энтероколит — в 65 случаях, менингит — в 9 случаях, энцефалит — в 3 случаях, менингоэнцефалит — в 5 случаях, инфекция органов мочевой системы — в 5 случаях, бронхолегочная дисплазия — в 37 случаях. Сочетание двух и более очагов бактериальной инфекции регистрировалось у 57 детей 1 группы. Определялись такие симптомы, как ранняя желтуха, увеличение размеров печени и/или селезенки, геморрагический синдром, судорожный синдром, гидроцефалия, лабораторные симптомы системной воспалительной реакции организма. При микробиологическом исследовании положительные результаты посевов крови на 1-й неделе жизни выявлены у 13 пациентов ОРИТ. Все дети 1 основной группы с ВУИ получали базовую комплексную терапию в соответствии со структурой их диагноза и тяжестью состояния. У всех больных детей стандартная комплексная терапия включала антибактериальную, инфузионную и посиндромную терапии, направленные на коррекцию витальных показателей. 45 детей получили инфузию свежезамороженной плазмы по поводу геморрагического синдрома. В связи с развитием анемии 65 пациентов ОРИТ получили трансфузию эритроцитной массы. Всем недоношенным детям с ВУИ проводилась иммунозаместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения по общепринятой схеме.

Дополнительно к базовой терапии 86 детей с 7-14-х суток жизни получали «Виферон», ректально по 1 свече, содержащей 150 000 МЕ рекомбинантного интерферона α2b человека, каждые 12 ч в течение 7 дней.


В группу сравнения (2 группа) были включены недоношенные новорожденные дети без клинических признаков ВУИ (18 детей, гестационный возраст — 34,7±1,2 недель). Контрольную группу (3 группа) составили здоровые доношенные новорожденные дети без признаков ВУИ (32 ребенка, гестационный возраст- 38,9±0,8 недель).

Маркеры ГВИ определяли в 3 клинических образцах от одного ребенка: моча, кровь, слюна, по показаниям — дополнительно в ликворе. Всего изучено 569 клинических образцов. В каждом образце параллельно выявляли ДНК ЦМВ и ВПГ методом ПЦР, инфекционную активность вирусов — с помощью быстрого культурального метода (БКМ). Анализировали также антитела класса IgG и IgM к антигенам ЦМВ и ВПГ и определяли индекс авидности противовирусных антител (ИА) методом ИФА.

В результате анализа всех полученных образцов от детей 1-3 групп было показано, что чаще всего инфекционная активность герпесвирусов (ГВ) выявлялась в моче (в 14%-24%), в других материалах — реже (от 1% до 16%). ДНК ГВ также чаще обнаруживалась в моче (в 10%-19% образцов). Следует отметить, что диагностика внутриутробной ЦМВИ в медицинских центрах европейских стран проводится путем изучения именно мочи новорожденных методом БКМ. В целом следует отметить, что геном ЦМВ в образцах встречался чаще, чем инфекционная активность: всего положительных образцов методом БКМ было выявлено 46 из 569 (8,1%), методом ПЦР 75 (13,2%), различия статистически значимы (p=0,0052).

Проведен анализ частоты выявления ГВ у детей на первой неделе жизни. Ребенка рассматривали как инфицированного, если маркеры ГВ были обнаружены по крайней мере в одном из полученных от него образцов клинического материала. Данные по каждому маркеру двух ГВ приведены в Таблице 1. Они показали, что в группе 1 ДНК ЦМВ выявлялась чаще, чем в двух других группах, тогда как инфекционная активность ЦМВ была обнаружена только у детей с ВУИ в 1 группе. Частота выявления ДНК ВПГ в 3 изученных группах была приблизительно одинаковой, в то же время инфекционная активность ВПГ в 1 группе была достоверно выше, чем в контрольной 3 группе (р=0,048).

Наряду с этим представляло интерес оценить инфицированность детей ГВ с использованием одновременно двух методов. С помощью двух методов в 1 группе на первой неделе жизни у 28/107 недоношенных новорожденных детей в клинических образцах методом ПЦР и/или БКМ были выявлены прямые маркеры ЦМВ (26,2%), прямые маркеры ВПГ — у 51% пациентов. Полученные данные свидетельствуют о том, что использование двух лабораторных методов (БКМ и ПЦР) существенно повышает эффективность лабораторной диагностики. Так, например, при обследовании детей на первой неделе жизни ЦМВ был обнаружен ПЦР у 17 детей, БКМ — у 18 детей, тогда как двумя методами — у 28 детей.

Таблица 1.

Выявление прямых маркеров герпесвирусов ВПГ и ЦМВ у новорожденных детей

Группы детейДНК (ПЦР)Инфекционная активность (БКМ)
ЦМВВПГЦМВВПГ
1 группа (основная)

недоношенные с ВУИ

15,9% (17/107)20% (22/108)16,8% (18/107)35,7% (39/108)
2 группа (группа сравнения)

недоношенные без ВУИ

5,6% (1/18)27,7% (5/18)0% (0/18)16,6% (3/18)
3 группа (контрольная)

доношенные

6,3% (2/32)15,6% (5/32)0% (0/32)15,6% (5/32)

Обнаружение ГВ прямыми лабораторными методами у ребенка в течение первых 3 недель жизни свидетельствует о внутриутробной передаче вируса от матери к ребенку.

Как можно более раннее получение лабораторных данных может иметь большое значение при принятии решения о начале специфической противовирусной терапии.

Для изучения показателей специфического гуморального иммунитета у новорожденных детей были использованы 2 серологических теста: выявление антител IgG и IgM и определение индекса авидности специфических АТ (ИА) с помощью ИФА. Они показали, что в периферической крови у большинства детей присутствовали антитела к ГВ класса IgG. У одного из этих детей на первой неделе жизни были идентифицированы также маркеры острого инфекционного процесса — анти-ЦМВ-IgM. Анти-ВПГ класса IgM обнаружены не были.

Оценка авидности IgG-АТ показала, что среди недоношенных новорожденных с ВУИ у 34,4% детей индекс авидности анти-ЦМВ IgG был представлен низким или промежуточным значением (ИА<0,6). В контрольной группе доля детей с низкоавидными анти-ЦМВ IgG была достоверно ниже — 13,8%, р=0,026. Антитела к ВПГ у всех детей, кроме 2-х, были высокоавидными. Важно отметить, что у 65% детей с низкоавидными анти-ЦМВ были выявлены прямые маркеры ЦМВ.

Для оценки эффективности действия «Виферона» были обследованы дополнительно две группы детей с ВУИ при различных жизнеугрожающих состояниях неонатального периода. Проводили статистическую обработку результатов с использованием пакета прикладных компьютерных программ STATISTICA 6,0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Вычисляли отношение шансов (ОШ), относительный риск (ОР) и доверительные интервалы (ДИ). Сравнение показателей летальности у детей проводили, используя 2-сторонний точный критерий Фишера. Результаты сравнительного анализа представлены в таблице 2.

Группу А составили недоношенные новорожденные дети (n=241) с клиническими признаками ВУИ, находившиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии Городской больницы №8 и получавшие «Виферон» в дополнение к базовой терапии. В группу Б (n=108) были включены дети, получавшие только базовую терапию. Оценивали показатели летальности в обеих группах.

Анализ показателей смертности при всех изученных патологических состояниях показал, что уровни летальности между группами леченых и не леченых «Вифероном» детей в большинстве случаев различались в 2-3 раза.

Статистическая обработка данных выявила значимые различия в показателях смертности у детей, имеющих очаги тяжелой инфекции: при энтероколите, пневмонии, судорожном синдроме и менингоэнцефалите (таблица 2).

Таблица 2.

Сравнение показателей летальности у детей с ВУИ, получавших и не получавших терапию «Вифероном»

Патологические состояния

Количество летальных исходов (Группа А)

(базисная терапия + «Виферон»)

Количество летальных исходов (Группа Б)

(базисная терапия)

Статистическая значимость различий

(2-сторонний точный критерий Фишера)

Энтероколит

2/45

(4,4%)

6/20

(30%)

0,008

OШ=0,109 95% ДИ (0,013-0,706)

ОР=0,148 95% ДИ (0,021-0,739)

Пневмония

2/63

(3,2%)

7/29

(24,1%)

0,004

OШ=0,103 95% ДИ (0,014-0,607)

ОР=0,132 95% ДИ (0,019-0,64)

ВУИ смешанной этиологии

4/81

(4,9%)

7/38

(18,4%)

0,036

OШ=0,23 95% ДИ (0,05-0,96)

ОР=0,27 95% ДИ (0,07-0,96)

В целом при использовании базовой терапии умерло 33/108 детей (30,6%), тогда как при базовой терапии с применением «Виферона» показатель летальности статистически значимо снижался и составил 8,3% (20/241), р=0,001.

Суммируя полученные данные, можно заключить:

— для повышения эффективности диагностики врожденных герпесвирусных инфекций, вызванных ВПГ и ЦМВ, и прогноза их развития у недоношенных новорожденных детей с ВУИ необходимо использовать комплекс методов, включающих: 1 — выявление противовирусных антител, в том числе класса IgM; 2 — определение авидности антител IgG к антигенам ГВ; 3 — детекцию ДНК ГВ методом ПЦР; 4 — обнаружение инфекционной активности ГВ методом БКМ;

— препарат «Виферон» при ректальном введении оказывает положительное действие на клинические проявления и исход заболевания, о чем свидетельствует статистически значимое снижение смертности у недоношенных детей с ВУИ по сравнению с группой детей, получавших базовое лечение без «Виферона».

С учетом вышеизложенного предлагается включать иммуномодулирующий препарат «Виферон» в комплексное лечение недоношенных новорожденных детей с клиническими признаками ВУИ.

А.А. Кущ, И.Г. Солдатова, М.В. Дегтярева, Р.Р. Климова,

А.А. Адиева, Е.Н. Выжлова, Е.Г. Гетия, З.С. Гаджиева

Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, г. Москва

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва

Литература:

1. Воронцова Ю.Н., Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Кущ А.А., Федорова Н.Е., Меджидова М.Г., Асади Мобархан А.Х., Асади Мобархан С.М., Ряполова И.В. Особенности клинических проявлений врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2004; т. 49: 2: 60-66.

2. Меджидова М.Г., Адуева С.М., Федорова Н.Е., Климова Р.Р., Воронцова Ю.Н., Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин Н.Н., Алямовская Г.А., Кешищян Е.С., Малахова М.В., Ильина Е.Н., Говорун В.М., Земляная Н.Ю., Щербо С.В., Асади Мобархан С.М., Асади Мобархан А.Х., Кущ А.А. Выявление маркеров инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, у новорожденных и детей раннего возраста. ЖМЭИ 2005; 5: 74-80.

3. Нисевич Л.Л., Каск Л.Н., Адиева А.А., Кущ А.А. Перинатальные факторы риска инфицирования плода, патологии и смерти в перинатальном и младенческом возрасте. Вопросы акушерства, гинекологии и перинаталогии 2007; т. 6: 4: 13-17.

4. Павлова М.В., Федорова Н.Е., Гаджиева З.С., Адиева А.А., Евсегнеева Ж.В., Щербо С.Н., Гетия Е.Г., Солдатова И.Г., Дегтярева М.В., Володин Н.Н., Выжлова Е.Н., Малиновская В.В., Кущ А.А. Алгоритм диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций. Педиатрия 2009; т. 87: 2 55-62.

5. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol. 2007; v.17; 4: 253-76.

6. Kimberlin D.W. Herpes simplex virus infections of the newborn. Semin Perinatol. 2007; v.31: 1: 19-25.

7. Lazzarotto T., Guerra B., Lanari M., Gabrielli L., Landini M.P. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol. 2008; v.41: 3: 192-197.

8. Michaels MG. Treatment of congenital cytomegalovirus: where are we now? Expert Rev Anti Infect Ther. 2007; v.5: 3: 41-48.

9. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Cristina P, Pinto G, Moraes Figueiredo LT, Jorge SM. Congenital cytomegalovirus infection in preterm and full-term newborn infants from a population with a high seroprevalence rate. Pediatr Infect Dis J. 2001; v.20: 2:188-92.