Эртапенем — представитель новой группы карбапенемов


Карбапенемы относятся к классу β-лактамных антибиотиков с исключительно широким спектром антимикробной активности, хорошими фармакокинетическими параметрами и низкой токсичностью.Такие препараты, как имипенем и меропенем, уже длительное время успешно применяются в клинической практике при лечении тяжелых нозокомиальных инфекций.

Появившийся в 2002 году эртапенем представляет новую группу карбапенемов. Он отличается от вышеназванных препаратов как спектром антимикробной активности, включающим активность в отношении БЛРС- и AmpC-продуцирующих микроорганизмов, что меняет представление о карбапенемах как о препаратах резерва, так и улучшенными фармакокинетическими показателями, что позволяет назначать его один раз в сутки. В статье представлены фармаколо­гические, микробиологические и клинические данные об эртапенеме.

Ertapenem — a newer carbapenem

The carbapenems are class of beta-lactam antibiotics with exceptionally wide spectrum of activity, beneficial pharmacokinetic parameters and low toxicity as well. Such agents as imipenem and meropenem have already been succesfully used for a long time in clinical practice for treatment of severe nosocomial infections. The ertapenem appeared in 2002 represent a new class of carbapenems. It has differences from precursors in antimicrobial spectrum, including activity against ESBL and AmpC-pro-ducing microorganisms, and improved pharmacokinetics with once daily dosing. This paper provides an overview of pharmacological, microbiological and clinical data on ertapenem.

Карбапенемы относятся к классу β-лактамных антибиотиков с ультрашироким спектром активности, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы [1]. Первый карбапенем — тиенамицин — вещество, продуцируемое почвенным микроорганизмом Streptomyces cattleya, был выявлен в середине 70-х гг. XX века [2, 3]. Тиенамицин был крайне неустойчив, но работы по модификации его молекулы завершены созданием производного, получившего название имипенем [3]. Однако имипенем расщепляется дегидропеп-тидазой-1 (ДГП-1) — ферментом, обнаруженным в проксимальных почечных канальцах млекопитаю­щих, поэтому для применения в клинической практике его назначают в комбинации с циластатином, ингибитором ДГП-1 [3, 4].


Меропенем был вторым карбапенемом, который начал применяться в клинической практике. Он отличается от имипенема устойчивостью к ДГП-1 и поэтому может назначаться без ингибиторов этого фермента [5]. По сравнению с имипенемом меропенем in vitro несколько более активен в отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных палочек, но менее активен в отношении грамположительных кокков [5, 6].

Дорипенем -карбапенем, разработанный японской компанией Shionogi & Co. Ltd. По спектру антимикробной активности и по своим характеристикам дорипенем близок к меропенему, но обладает несколько большей активностью в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. Имеющиеся в настоящее время на рынке карбапенемы назначаются только парентерально [7, 9].

Эртапенем

Имипенем и меропенем, имеющие ультраширокий спектр активности, назначаются в качестве эмпирической терапии тяжелых инфекций [5, 9-13]. Эртапенем, появившийся в клинической практике в 2002 году, имеет схожую с меропенемом структуру, а также устойчивость к воздействию ДГП-1 [14]. Более длительный период полувыведения, обусловленный высоким уровнем связывания с белками, позволяет назначать его один раз в сутки [15]. Эртапенем имеет широкий спектр активности, включая аэробы и анаэробы, и устойчив к действию большинства β-лактамаз, однако он не обладает клинически значимой активностью в отношении энтерококков, P. aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. Эти особенности эртапенема делают его идеальным препаратом для лечения внебольничных и нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями, при отсутствии риска наличия P. aeruginosa и Acinetobacter spp. [13, 16].


Строение карбапенемов

Все карбапенемы имеют в своей основе β-лактамное кольцо (см. рисунок) [3-5,17]. Ультраширокий спектр активности карбапенемов обусловлен их устойчивостью к большинству β-лактамаз вследст­вие наличия у них транс-α-1-гидроксиэтильного замещения в 6-й позиции [3, 6, 15, 17, 18].

Единственным структурным различием между меропенемом и эртапенемом является наличие метазамещенной группы бензойной кислоты во второй позиции у эртапенема [19]. Эта замена обусловливает увеличение молекулярной массы и липофильности молекулы эртапенема, что влияет на фармакокинетику и спектр активности [15]. Эта замена также придает общий отрицательный заряд молекуле вследствие ионизации карбоксильной кислоты бензойного кольца на уровне физиологи­ческого значения pH [13, 15], что приводит к большему связыванию эртапенема с белками плазмы и следовательно к увеличению периода полувыведения, благодаря чему эртапенем может назначаться один раз в сутки [13, 15].

Механизм действия

Карбапенемы, как и все другие β-лактамы, оказывают бактерицидное действие. Мишенью их действия являются пенициллиносвязывающие белки (ПСБ) бактерий, участвующие в завершающем этапе синтеза пептидогликана — основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии [1, 6, 14, 15, 20]. Меропенем и эртапенем имеют большую аффинность в первую очередь к ПСБ 2, затем к ПСБ 3, в то время как имипенем связывается предпочтительно с ПСБ 2 и затем с ПСБ 1a и 1b [6, 18, 19, 21]. Исследование у Escherichia coli выявило, что эртапенем связывается с ПСБ 2 в такой же степени, как и имипенем, и в 30-40 раз сильнее, чем цефтриаксон или цефепим [20]. Эртапенем, цефтриаксон и цефепим с одинаковой степенью связываются с ПСБ 3 [15, 20]. Эртапенем также связывается с ПСБ 1a, 1b, 4 и 5 Escherichia coli [13].

Механизмы резистентности

Имипенем, меропенем и дорипенем обладают доказанной активностью в отношении полирезистентных грамотрицательных бактерий вследствие устойчивости к большинству β-лактамаз, включая β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и AmpC бβ-лактамазы [8, 18]. Частота встречаемости этих β-лактамаз в России существенно возрастает, что является причиной роста резистентности и вследствие этого неэффективности лечения цефалоспоринами III-IV поколения [8, 19, 20, 22].

Несмотря на широкий спектр активности карбапенемов, имеется ряд микроорганизмов с природной резистентностью ко всем карбапенемам, в том числе и к эртапенему. Так, карбапенемы не активны в отношении метициллинорезистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium и внутриклеточно расположенных бактерий [4, 8, 14, 19]. Stenotrophomonas maltophilia и Aeromonas spp. продуцируют металло-β-лактамазы, которые в отличие от большинства других β-лактамаз могут разрушать карбапенемы [2, 4, 8, 15, 18]. Это так называемые карбапенемазы, хромосомно кодируемые металло-β-лактамазы, которые в отличие от «сериновых» β-лактамаз содержат атом цинка в активном центре [2, 8,15]. Резистентность к имипенему и меропенему у P. aeruginosa вызвана мутацией, ведущей к потере порина OprD (D2), обеспечивающего проникно­вение имипенема и меропенема в клетку, а также повышенным эффлюксом антибиотика (только для меропенема) [4, 18, 19].

Предполагается, что недостаточная активность эртапенема в отношении P. aeruginosa обусловлена или комбинацией обоих вышеописанных механизмов, или специфичным для эртапенема механизмом, называемым MK-X [23, 24]. Большая боковая анионная цепь эртапенема может также обусловливать снижение проникновения через D2 порин P. aeruginosa и клеточную стенку других неферментирующих бактерий, или увеличивать эффлюкс антибиотика [15, 19, 25].

Таблица 1.

In vitro активность (в мг/л) эртапенема и препаратов сравнения в отношении грамположительных аэробов [29-48]

Возбуди

тель

ЭртапенемИмипенемМеропенемПиперациллин/

тазобактам

Цефтриаксон
МПК50МПК90Диапазон

МПК

МПК50МПК90МПК50МПК90МПК50МПК90МПК50МПК90
Staphylo-

coсcus

aureus (MSSA)

0,120,250,008 — >160,0160,030,060,121244
Staphylo-coccus

aureus (MRSA)

4>160,125 — >3243243216>3232>32
Staphylo-

coccus

epidermidis

0,2540,12-80,030,050,1220,12510,54
Strepto-

coccus

pyogenes

0,0080,03≤0,008-0,250,0080,008≤0,004≤0,0040,060,1250,030,06
Strept-coccus

agalactiae

0,060,06≤0,03-0,1250,0160,030,030,030,250,50,030,06
Strepto-coccus

pneumoniae

0,030,5≤0,008-40,0080,250,2510,030,120,060,5
Streptococcus

pneumoniae

(чувствительный

к пенициллину)

0,0160,03≤0,008-0,25≤0,0080,0080,0080,016≤0,06≤0,060,030,06
Streptococcus

pneumoniae

(с промежуточной

чувствительностью

к пенициллину)

0,120,5≤0,008 -10,060,120,120,5120,251
Streptococcus

pneumoniae

(резистентный

к пенициллину)

0,520,12-40,250,50,514412
Enterococcus faecalis8>160,06 — >64248>3248>64>64
Enterococcus faecium>16>160,015 — >64>16>16>32>32>128>128>32>32
Listeria

monocytogenes

0,250,50,06-10,120,120,120,12NANA64>64

Таблица 2.

In vitro активность (в мг/л) эртапенема и препаратов сравнения в отношении

грамотрицательных аэробов [29-51]

Возбуди

тель

ЭртапенемИмипенемМеропенемПиперациллин/

тазобактам

Цефтриаксон
МПК50МПК90Диапазон

МПК

МПК50МПК90МПК50МПК90МПК50МПК90МПК50МПК90
Acinetobacter spp.4>160,015->320,250,50,51 83216128
Citrobacter freundii≤0,0160,030,016-0,251 20,030,062160,25>32
Enterobacter

aerogenes

0,060,5≤0,016->1614 0,060,06480,5>32
Enterobacter cloacae0,030,125<0,008->160,50,030,1222640,2532
Escherichia coli≤0,016≤0,016≤0,008-0,060,120,25≤0,0150,03280,060,125
Escherichia coli

(БЛРС)

0,030,05≤0,015-10,120,5≤0,0150,0 616>128>64>64
Haemophilus

influenzae

0,060,125≤0,008-1120,120,250,060,1250,0160,016
Klebsiella

pneumoniae

≤0,0160,03≤0,008-80,250,50,030,0328≤0,060,06
Klebsiella

pneumoniae (БЛРС)

0,060,5≤0,015-160,250,50,030,06>128>128>64>64
Klebsiella

pneumoniae (AmpC)

0,251≤0,015-320,51≤0,060,25128>12832>32
Klebsiella oxytoca≤0,016≤0,03≤0,008-80,250,50,030,03240,060,5
Klebsiella spp.0,0160,03≤0,008->160,120,250,030,03280,060,5
Moraxella catarrhalis0,0160,016≤0,008-0,250,060,060,0080,008≤1≤10,120,5
Morganella morganii0,030,12≤0,008-8240,250,250,540,068
Neisseria

gonorrhoeae

0,0020,008≤0,00025-

0,031

0,030,250,0080,030,2510,0080,015
Proteus mirabilis≤0,016≤0,03<0,008-16120,060,060,51≤0,030,06
Proteus vulgaris0,0160,03≤0,008-2240,1220,520,06>32
Pseudomonas aeruginosa816< 0,008->64280,5841632>32
Salmonella spp.0,0080,016<0,008-0,250,250,5≤0,06≤0,064160,060,25
Serratia marcescens0,030,12≤0,008-160,520,060,12280,250,5
Shigella spp.0,0080,015<0,008-0,50,250,25≤0,06≤0,06120,030,06
Stenotrophomonas

maltophilia

>16>161->64>32>32321281616>64>64

Таблица 3.

In vitro активность (в мг/л) эртапенема и препаратов сравнения в отношении анаэробов

[30-32, 34, 38, 39, 41, 51-59]

ВозбудительЭртапенемИмипенемМеропенемПиперациллин/ тазобактамЦефтриаксон

МПК50

МПК90

Диапазон МПК

МПК50

МПК90

МПК50

МПК90

МПК50

МПК90

МПК50

МПК90

Bacteroides fragilis

0,25

1

0,016-32

0,12

0,5

0,12

1

0,5

1

32

64

Группа Bacteroides
fragilis

0,5

2

≤0,008-32

0,25

0,5

0,25

0,5

2

16

64

>64

Bacteroides ovatus

0,5

1

0,03-8

0,125

0,5

0,25

0,5

4

8

>64

>64

Bacteroides uniformis

0,25

1

0,03-4

0,125

0,5

0,12

0,5

0,2

8

32

>128

Bacteroides vugatus

0,125

0,5

≤0,015-32

0,25

0,5

0,25

0,5

2

8

8

>64

Bacteroides thetaiotaomicron

1

1

0,03-4

0,25

0,25

0,25

0,5

8

16

>64

>64

Bacteroides distasonis

0,5

2

0,03-4

0,5

2

0,25

0,5

4

8

32

>64

Clostridium difficile

4

8

1-8

4

4

2

2

8

16

32

64

Clostridium
perfringens

0,06

0,06

≤0,008-0,25

0,06

0,125

0,016

0,03

0,25

0,5

2

4

Fusobacterium spp.

0,015

0,12

< 0,004-8

0,25

1

0,125

0,5

≤0,06

0,12

0,125

1

Lactobacillus spp.

2

16

0,03->32

0,125

4

8

>8

2

4

64

>64

Peptostrepto-
coccus spp.

0,06

0,5

< 0,004-4

0,03

0,12

0,06

0,25

0,125

2

1

8

Prevotella spp.

0,06

0,25

≤0,015-2

0,03

0,06

0,06

0,12

≤0,06

0,06

1

16

Спектр антимикробной активности

Эртапенем обладает высокой in vitro активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов (таблицы 1-3) [8, 26]. Карбапенемы за редким исключением обладают более высокой in vitro активностью в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий по сравнению с пиперациллином/тазобактамом и цефтриаксоном (см. таблицы 1-3). Эртапенем высокоактивен в отношении бактерий, продуцирующих БЛРС и AmpC, хотя показатели его МПК для этих возбудителей примерно в 2-4 раза выше, чем для штаммов, не продуцирующих данные β-лактамазы [19, 20, 22, 27, 28]. Но даже несмотря на более высокие МПК эртапенема, штаммы-про­дуценты БЛРС и хромосомных β-лактамаз AmpC остаются чувствительными к нему [19, 20]. Ни один из антибиотиков, приведенных в таблице 1 и 2, не активен в отношении S. maltophilia [4, 8, 19]. Данные в отношении атипичных возбудителей не представлены, так как β-лактамные антибиотики в отношении них не активны.

Эртапенем обладает высокой in vitro активностью в отношении подавляющего большинства энтеробактерий с показателями МПК в диапазоне 0,008-0,125 мг/л (см. таблицу 2) [26]. Уровни МПК эртапенема и меропенема для грамотрицательных бактерий в основном схожи [8, 19, 26]. Эртапенем высокоактивен в отношении метициллиночувствительных золотистых стафилококков (MSSA) и стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae, а также в отношении большинства анаэробов (МПК90 ≤2 мг/л), за исключением Clostridium difficile и Lactobacillus spp. (см. таблицу 3).

Особо следует отметить, что по данным недавно завершившегося исследования «РеВАНШ», проведенного НИИ антимикробной химиотерапии и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, частота выработки БЛРС у энтеробактерий в различных отделениях многопрофильных стационаров превышает 70%, поэтому все данные по клинической эффективности карбапенемов и препаратов сравнения должны обязательно учитывать этот факт (таблицы 4-5).

Таблица 4. Частота продукции БЛРС среди энтеробактерий в зависимости от вида возбудителя

МикроорганизмыЧастота продукции БЛРС, %
Все штаммы (n=1035)

K. pneumoniae (n=371)

E.coli (n=304)

Enterobacter spp. (n=139)

Proteus spp. (n=94)

Serratia spp. (n=59)

Morganella spp. (n=21)

Citrobacter spp. (n=18)

70,1

90,0

67,4

57,6

46,8

49,2

33,3

72,2

Таблица 5.

Частота продукции БЛРС среди энтеробактерий в зависимости от локализации инфекции

Локализация инфекции

Частота продукции БЛРС, %

Мочеполовая система (n=1035)

73,2

Дыхательная система (n=382)

79,3

Кожа и мягкие ткани (n=139)

55,4

Брюшная полость (n=126)

57,9

Кровь (n=125)

68,0

Кости и суставы (n=21)

52,4

Таблица 6.

Фармакокинетические параметры общего (свободного и связанного с белками) эртапенема [60]

Фармакокинетические параметры

Показатели (стандартное отклонение)

ПФК, мг×ч/мл

572,1 (68,6)

Общий клиренс, мл/мин

29,5 (3,4)

Почечный клиренс, мл/мин

12,9 (4,3)

Внепочечный клиренс, мл/мин

16,1 (5,4)

Объем распределения, л

8,2 (1,5)

Концентрация по оконча­нии инъекции, мг/л

154,9 (22,0)

Концентрация спустя 12 ч после инъекции, мг/л

9,3 (2,8)

Концентрация спустя 24 ч после инъекции, мг/л

1,2 (0,6)

Период полувыведения, ч

3,8

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эртапенема, в том числе в сравнении с другими препаратами, представлены в таблицах 6 и 7. Исследования фармакокинетики при введении однократно 0,4-3 г эртапенема были проведены у здоровых молодых добровольцев (см. таблицу 6) [60]. При повторных ежедневных инъекциях кумуляции эртапенема у здоровых лиц не отмечалось [60-62]. Незначительные отличия фармакокинетических параметров у женщин объяснялись более низкой массой тела и не были связаны с какими-либо другими особенностями, поэтому коррекции дозы в зависимости от пола не требуется [60]. У пожилых отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, а общее снижение плазменного клиренса эртапенема и незначительное увеличение периода полувыведения (T1/2) связаны с увеличением средней площади под фармакокинетической кривой (ПФК): на 39% для общего и на 71% для несвязанного препарата (по сравнению с данным показателем у молодых добровольцев) [62]. У пожилых также отмечается немного более высокая доля свободного эртапенема (5-11% по сравнению с 5-8% у молодых). Большинство этих отличий, как предполагается, обусловлены снижением почечной функции и поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется [62, 63].

При внутримышечном введении 1 г эртапенема биодоступность составляет 92% [61]. Максимальная концентрация, которая достигается примерно через 2 часа после внутримышечного введения, составляла 70,6 мг/л, что ниже чем после внутривенной инъекции, однако ПФК и период полувыведения в обоих случаях были схожи, и время, в течение которого концентрация препарата в плазме была выше 4 мг/л, составляло 18,1 и 16,9 часов для внутримышечного и внутривенного введения соответственно [61]. Как и при в/в инфузиях, при многократных в/м инъекциях эртапенем не кумулировался, и показатели фармакокинетики значительно не отли­чались [61]. Основываясь на этих данных, было сделано заключение, что в/м и в/в пути введения могут взаимозаменяемо применяться в клиниче­ской практике [61].

Связывание с белками. Эртапенем имеет высо­кую степень связывания с белками плазмы, кото­рая зависит от концентрации препарата [60]. При концентрации эртапенема 50-150 мг/л степень связывания составляет 92-95% [60]. При концентрации около 300 мг/л (как после назначения 2-3 доз эртапенема) связывание снижается примерно до 85% [60]. Связывание с белками сыворотки не влияет на in vivo эффективность, так как эртапенем легко диссоциирует в свободное состояние, и белки плазмы выступают резервуаром препарата, высвобождая его в месте действия [63, 64]. Повышенное связывание с белками обусловливает увеличенный период полувыведения эртапенема до 4 часов по сравнению с имипенемом и меропенемом (см. таблицу 7), у которых период полувыведения равен примерно 1часу [14, 19,63].

Распределение. Для оценки распределения эртапенема в тканевой жидкости были проведены исследования, оценивающие проникновение эртапенема в блистерную жидкость у здоровых добровольцев [65]. После трехдневного назначения эртапенема в дозе 1 г в сутки было установлено, что показатель ПФК 0-24 в плазме равнялся 688,1 мг-ч/л, а в блистерной жидкости — 417,5 мг-ч/л; отношение этих показателей составляло в среднем 0,61. Максимальная концентрация эртапенема в блистерной жидкости наблюдалась через 8 часов после введения последней дозы и равнялась в среднем 25 мг/л. Концентрация препарата в блистерной жидкости снижалась медленнее, чем в плазме, и через 24 часа составляла 7,6 и 1,9 мг/л соответственно [65].

Таблица 7.

Фармакокинетические параметры эртапенема и препаратов сравнения при внутривенном введении [1,60, 72-77]

Препарат

Доза, г

Cmax (сред­нее откло­нение),

мг/л

ПФК (сред­нее откло­нение),

мг·ч/л

T1/2, ч

Vd (сред­нее откло­нение),

л/кг

Связыва­ние с бел­ками,

%

Выводится в неизме­ненном виде, %

Режим дозирования
Эртапенем

1

154,9(22,0)

572,1(68,6)

3,8

8,2(1,5)

92-98

44

1 раз в сутки
Имипенем

0,5

30-35

42,2

1

0,23-0,31

20

60-70

3-4 раза в сутки

1

60-70

186

Меропенем

0,5

26

27,2-32,4

1

0,23-0,35

2

70

3-4 раза в сутки
Пиперациллин/ тазобактам

1 3,375

50-60 242/24

66,9-77,5 253

0,7-1,2

16-19

30

70

3-4 раза в сутки
Цефтриаксон

1

128,7 (14,8)

973,12 (120,61)

7,4

7-13

83-96

60

1 раз в сутки

Степень проникновения эртапенема в спинномозговую жидкость при исследовании на кроликах при невоспаленных и воспаленных оболочках составляла 2,4 и 7,1% соответственно [66]. При оценке концентрации эртапенема в грудном молоке кормящих женщин спустя пять дней после прекращения 3-6-дневной терапии только у одной из матерей было выявлено незначительное остаточное количество препарата [13, 14, 67].

Метаболизм и выведение. В основном эртапенем выводится почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции [63]. Результаты исследований метаболизма показали, что почти 80% дозы (1 г) радиоактивного эртапенема выводилось с мочой в неизмененном виде и в виде его главного неактивного метаболита с открытым β-лактамным кольцом, образованным путем гидролиза ДГП-1, примерно в равных количествах [63, 68]. Радиоактивность в фекалиях была меньше 10% принятой дозы [63, 68]. При исследовании фармакокинетики эртапенема и влиянии на кишечную флору у здоровых добровольцев после введения 1 г эртапенема концентрации препарата в фекалиях были 37,2 и 32,7 мг/кг на 4-й и 8-й день соответственно [69].

Фармакокинетика при почечной недостаточности. Фармакокинетические параметры эртапенема оценивались у 26 пациентов с различной степенью почечной недостаточности после назначения препарата в дозе 1 г в/в 1 раз в сутки.

Увеличение ПФК у пациентов с легкой (клиренс креатинина — КК равен 60-90 мл/мин/1,73 м2), средней (КК 31-69 мл/мин/0,73 м2), тяжелой (КК 5-30 мл/мин/1,73 м2) и терминальной (КК <5 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми составляло 7, 53, 158 и 192% соответственно [13, 14, 67]. Период полувыведения эртапенема при почечной недостаточности также увеличивался до 4,4, 6,1, 10,6 и 14,1 часов соответственно [13, 14, 67]. На основании данного исследования при тяжелой и терминальной почечной недостаточности (КК <30 мл/мин/1,73 м2) было рекомендовано снижение дозы эртапенема до 500 мг в день [67]. При назначении 1 г эртапенема непосредственно перед 4-часовым гемодиализом вымывалось примерно 30% дозы, поэтому при назначении 500 мг эртапенема менее, чем за 6 часов до гемодиализа, рекомен­дуется вводить дополнительно 150 мг эртапенема [63, 67].

Фармакодинамика

Наиболее важный параметр, который обусловливает in vivo эффективность β-лактамных антибиотиков, в том числе и карбапенемов — время, в течение которого концентрация препарата выше его МПК для возбудителя (T>МПК) [14, 18, 63, 70]. Практически для всех β-лактамов этот показатель должен быть не менее 50% от интервала дозирования, тогда как для карбапенемов эффективным является показатель Т>МПК, равный 30% или более [14, 18, 63]. После в/в введения 1 г эртапене­ма концентрация общего и свободного препарата в крови остается выше МПК90 для MSSA, стрептококков, энтеробактерий, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae и большинства анаэробов (≤1 мг/л) в течение 24 и 8 часов соответственно, что соответствует 100 и 33% интервала дозирования [19, 29, 63].

Активность эртапенема в отношении S. pneumoniae (МПК 0,015-4 мг/л) была оценена на моделях инфекций бедра у мышей с нейтропенией [70]. Общее снижение бактериальной обсемененности у получавших препарат животных в течение 24 часов варьировало от 0,2 до 4,4 колоний в бедре по десятичной логарифмической шкале [70]. Изменение бактериальной обсемененности сильно зависело от МПК в отношении возбудителя. Самая высокая бактерицидная активность наблюдалась в отношении тех штаммов, МПК для которых была 2 мг/л и ниже, в то время как данные об активности в отношении штаммов с МПК 4 мг/л были противоречивыми, но тем не менее общая выживаемость во время 4 дней терапии и 3 дней после окончания введения препарата составила 93% [70]. Результаты этого исследования также подтверждают предположение о том, что макси­мальная бактерицидная активность наблюдается, когда показатель Т>МПК составляет больше 30% интервала дозирования [14, 70].

При in vitro исследовании постантибиотиче­кого эффекта (ПАЭ) эртапенема, имипенема и цефтриаксона через 2 часа после назначения антибиотиков в концентрации, равной 10 МПК, имипенем и эртапенем показали примерно равный и более длительный постантибиотический эффект в отношении S. aureus, чем цефтриаксон (1,3, 1,5 и 0,9 часов соответственно), в то время как цефтриаксон показал чуть более длительный ПАЭ в отношении S.pneumoniae, чем имипенем и эртапенем (2,6 и 2,4 часа соответственно). Имипенем и эртапенем также продемонстрировали короткий ПАЭ (0,3 часа) в отношении Enterobacter cloacae. Для всех исследуемых антибиотиков не отмечалось ПАЭ в отношении других грамотрицательных возбудителей [71].

Показания к применению и результаты клинических исследований

Использование эртапенема одобрено для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, внебольничной пневмонии и воспалительных заболеваний органов малого таза. В США дополнитель­но зарегистрировано еще два показания: терапия осложненных инфекций кожи и мягких тканей, включая синдром диабетической стопы без признаков остеомиелита, и осложненных инфекций мочевых путей. В России зарегистрированы все перечисленные показания для использования эрта­пенема у взрослых и детей с трехмесячного возраста. Впоследствии показания к применению эртапенема были расширены, и он стал применяться в профилактическом режиме при колоректальных хирургических вмешательствах.

Осложненные интраабдоминальные инфекции. Эртапенем сравнивался с пиперациллином/тазобактамом в дозах 1 г 1 раз в день и 3,375 г каждые 6 часов соответственно, оба в виде в/в инфузий длительностью 30 минут [78]. При выявлении MRS A или энтерококков (4% случаев) допускалось добавление ванкомицина. В исследование включались пациенты с широким спектром интраабдоминальных инфекций, требующих, помимо антибактериальной терапии, оперативного вмешательства. Пациенты стратифицировались на основании диагнозов (осложненный аппендицит без генерализованного перитонита или все другие диагнозы) и тяжести заболевания (≥15 по APACHE II). Примерно у 60% пациентов был аппендицит с перфорацией или аппендикулярный абсцесс. Наиболее часто выделяе­мыми возбудителями были E. coli, Bacteroidesfragilis, Bacteroidesspp. и Clostridium spp., у 335 из 396 пациентов (84,6%) была полимикробная инфекция. В группе, получавшей эртапенем, эффективность лечения составила 79,3%, в группе, получавшей пиперациллин/тазобактам — 76,2%. Микробиологическая эффективность в первой группе была 86,7%, во второй группе — 81,2%. Все обнаруженные различия между группами были статистически незначимы. При анализе подгрупп пациентов по видам инфекции эффективность эртапенема была выше, чем пиперациллина/тазобактама: при неаппендикулярных инфекциях (83,8 и 68,8%), генерализованном перитоните (83,3 и 73,6%) и послеоперационных инфекциях (75 и 40,9% соответственно).

В ряде исследований осложненных интраабдоминальных инфекций у взрослых пациентов оценивалась эффективность однократной в/в дозы эртапенема 1 или 1,5 г в день по сравнению с комбинацией цефтриаксона 2 г один раз в день в/в с метронидазолом по 500 мг каждые 8 часов [79]. Имелась возможность перевода пациентов на пероральный прием ципрофлоксацина с сопутствующим назначением метронидазола в дозе 500 мг спустя 3 суток после в/в терапии. Наиболее часто выделяемыми возбудителями были E. coli и B. fragilis. Каких-либо значительных отличий в частоте эрадикации среди пациентов, получавших 1 и 1,5 г эртапенема выявлено не было. Эффективность терапии составила 84% среди получавших эртапенем по 1 г, 85% — у получавших цефтриаксон и метронидазол, 83% — у получавших эртапенем по 1,5 г, и 77% -у получавших препарат сравнения.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Эртапенем в дозе 1 г 1 раз в день сравнивали с пиперациллином/тазобактамом по 3,375 г каждые

6 часов (оба в/в) при терапии инфекций кожи и мягких тканей у взрослых [80]. Пациенты были разделены на группы: первая включала лиц с пролежнями, сахарным диабетом, вторая — пациентов с другими инфекциями, среди которых наиболее частыми были абсцесс, целлюлит и инфекции в области хирургического вмешательства. Самым частым возбудителем был S. aureus (примерно в 40% случаев). Полимикробные инфекции составляли примерно 40%, в 18% из них был выделен один или более анаэробов. Благоприятный клинический ответ определялся на 10-21-й день после окончания лечения. Частота благоприятного клинического исхода составляла 82,4% для лечившихся эртапенемом и 84,4% для лечившихся пиперациллином/тазобакта-мом. Частота бактериальной эрадикации и эффективность лечения в группах, получавших эртапенем и пиперациллин/тазобактам, были сходными (80,6 и 80,9% соответственно) [81]. Демографических или клинических показателей, которые могли бы повлиять на характер инфекции (моно- или полимикробная) не установлено, поэтому в качестве эмпирической терапии предполагается назначать антибиотики широкого спектра действия.

Другой анализ подгрупп был выполнен для всех пациентов в оригинальном исследовании эффективности внебольничной парентеральной антибактериальной терапии [82]. Несмотря на то что большая часть пациентов с тяжелыми инфекциями лечились в стационарах, средняя продолжительность лечения всех пациентов, лечившихся в стационарах, была меньше, чем получающих терапию в амбулаторных условиях (8 и 11 дней соответственно). Частота излечения пациентов, получавших парентеральную антимикробную терапию амбулаторно, была 45 из 54 (83,3%) у получавших эртапенем и у 41 из 50 пациентов (82%) — пиперациллин/тазобактам.

В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого исследования SIDESTEP 586 пациентам с синдромом диабетической стопы назначали эртапенем по 1 г 1 раз в сутки или пиперациллин/тазобактам по 3,375 г каждые 6 часов [83]. После пятидневного внутривенного введения препаратов пациентов переводили на пероральный прием амоксициллина/клавуланата. У всех пациентов осуществлялась хирургическая обработка раны. При выделении из клинического материала энтерококков или MRS A, либо при наличии в анамнезе инфекции, вызванной MRSA, основной режим терапии дополнялся ванкомицином. К моменту прекращения внутривенной терапии доля пациентов, у которых отмечено клиническое выздоровление или улучшение, составила 94% при применении эртапенема и 92% — в случае пиперациллина/тазобактама. На 10-й день после завершения терапии клиническое выздоровление или улучшение отмечено у 87 и 83% пациентов соответственно. Бактериологическая эффективность была сходной в обеих группах (95 и 93% соответственно). Доля пациентов с клинической и бактериологической эффективностью терапии составила 85 и 82% соот­ветственно [83].

Воспалительные заболевания органов малого таза. В исследовании S. Roy и соавт. женщины 16 лет и старше с воспалительными заболеваниями органов малого таза делились на группы в зависимости от вида инфекции (акушерские/послеродовые и гинекологические/постоперационные) и вида терапии — эртапенем по 1 г в/в 1 раз в день и пипе­рациллин/тазобактам по 3,375 г в/в каждые 6 часов [84]. Наиболее частым диагнозом в обеих группах был эндомиометрит (около 75% пациенток). Примерно 60% выделенных микроорганизмов были анаэробами, у 72% микробиологически обследованных была полимикробная инфекция. Благоприятный клинический ответ на терапию после окончания лечения отмечался в 93,9% случаев у 163 пациенток, получавших эртапенем, и в 91,5% — у 153 пациенток, получавших пиперациллин/тазобактам.

Осложненные инфекции мочевых путей. С 1998 по 2000 гг. были проведены два междуна­родных сравнительных исследования эффективности эртапенема и цефтриаксона при лечении осложненных инфекций мочевых путей (ИМП). Каждый из препаратов назначался по 1 г 1 раз в день [85, 86]. В исследовании F. Jimenez-Cruz позволялось переходить на в/м инъекции после как минимум одного дня в/в назначения антибиотика [85]. В обоих исследованиях при улучшении состояния пациента допускался переход на пероральный прием (чаще при назначении ципрофлоксацина) после 3 дней парентеральной терапии. Пациенты распределялись на две группы в соответствии с диагнозами: острый пиелонефрит и другие осложненные ИМП без пиелонефрита (в том числе ИМП у мужчин или у лиц с обструкцией, инородными телами или урологическими аномалиями). Наиболее часто выделяемыми возбудителями были E. coli и K. pneumoniae. Частота бактериальной эрадикации оценивалась на 5-7-й день после терапии. У пациентов с положительными результатами микробиологического исследования микробиологиче­ская эффективность у получавших эртапенем и цефтриаксон составила 85,6 и 84,9% соответственно [85] и 91,8 и 93,0% — в другом исследовании [86]. При обобщенном анализе данных, полученных в обоих исследованиях, частота рецидивов через 4-6 недель была сопоставимой в обеих группах (8,9 и 7,6% для эртапенема и цефтриаксона соответственно) [87]. Клиническая эффективность терапии в подгруппах была также сходной для обоих режимов [87].

Внебольничная пневмония. В двух больших исследованиях эртапенем сравнивался с цефтриаксоном (каждый по 1 г 1 раз в день) при лечении внебольничной пневмонии у взрослых [88, 89]. В обоих исследованиях имелась возможность применения ступенчатой терапии с переходом на пероральный прием (в основном амоксициллина/клавуланата) при улучшении состояния пациента минимум после 3 дней парентеральной терапии. Дизайн обоих исследований был разработан таким образом, чтобы минимизировать включение в исследование пациентов с атипичной пневмонией. Для этого были разработаны специальные критерии включения для пациентов до 40 лет и исключались пациенты с положительным уреазным тестом на антиген легионелл. Пациенты были распределены на 4 группы: по возрасту (≤65 и >65 лет) и тяжести заболевания (индекс тяжести пневмонии ≤3 и >3). В первом исследовании 502 пациента были распределены на группы, получающие в/в эртапенем или цефтриаксон в соотношении 1:1 [46]. Клиническая эффективность на 7-14-й день после лечения составила 92,3 и 92,7% среди получавших эртапенем соответственно и 91,0 и 94,7% у получавших цефтриаксон. Наиболее часто выделяемым возбудителем был S. pneumoniae, затем следовали M. catarrhalis и H. influenzae. Во втором исследовании 364 пациента были распределены на группы, получавшие эртапенем и цефтриаксон в соотношении 2:1, и у исследователей была возможность в/м применения любого антибиотика после назначения хотя бы одной дозы в/в [89]. Клиническая эффективность в группах эртапенема и цефтриаксона составляла 92,3 и 93,6% соответственно. Благоприятный микробиологический исход отмечался у 91 и 91,8% пациентов, получавших эртапенем и цефтриаксон соответственно. Наиболее частыми возбудителями в порядке убывания были S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и S. aureus. При проведении комбинированного анализа полученных в обоих исследованиях данных было выявлено, что эффективность терапии эртапенемом и цефтриаксоном составила 95,2 и 94,4% по окончании лечения и 91,9 и 92,0% на контрольном визите [90]. Примерно 88% клинически исследованных паци­ентов были переведены на пероральную терапию, в 92,9% случаев — на амоксициллин/клавуланат. Анализ данных подгруппы пациентов старше 65 лет из обоих исследований выявил, что эртапенем и цефтриаксон были одинаково эффективны при лечении внебольничной пневмонии [91]. Частота выздоровления была 93,9% в группе эртапенема и 90,4% в группе цефтриаксона. Среди пациентов 75 лет и старше эртапенем оказался эффективнее цефтриаксона, частота выздоровления составила 94 и 87,3% соответственно.

Анализ подгрупп и комбинированный анализ исследований

Enterococcus spp. Влияние энтерококов на исход заболевания было исследовано в комбинированном анализе трех сравнительных исследований эртапенема и пиперациллина/тазобактама [92]. Штаммы Enterococcus spp. были выделены у 223 из 1558 пациентов (14,3%): у 125 из 623 пациентов (20%) — с интраабдоминальными инфекциями, у 28 из 529 (5,3%) — с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и у 70 из 406 пациентов (17,2%) — с воспалительными заболеваниями органов малого таза. Известно, что пиперациллин/тазобактам обладает высокой активностью в отношении большинства энтерококков. Анализ чувствительности показал, что к эртапенему были чувствительны 27% из 220 выделенных энтерококков, а к пиперациллину/тазобактаму — 90% из 218 штаммов. Только 60% энтерококков были идентифицированы до видового уровня, из них 40% являлись Enterococcus faecalis и 8% — E. faecium. Полимикробные инфекции с наличием энтерококков были у 96% пациентов с интраабдоминальными инфекциями (ИАИ), 86% пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ) и инфекциями органов малого таза. Частота выздоровления во всех трех исследованиях была одинакова при лечении эртапенемом и пиперациллином/тазобактамом. Однако при наличии Enterococcus spp. и без данного возбудителя клиническая эффективность обоих видов терапии была значительно ниже: 76 и 87% при ИАИ и 58 и 84% у пациентов с ИКМТ соответственно [92]. Эффективность терапии у пациентов с инфекциями органов малого таза при нетяжелой степени заболевания, наоборот, была выше при наличии Enterococcus spp. (96 и 92% соответственно). Таким образом, эртапенем не уступает по эффективности пиперациллину/тазобактаму независимо от наличия энтерококков в качестве возбудителей инфек­ции [92].

Полимикробные инфекции. Сравнительная эффективность эртапенема и пиперациллина/тазобактама при лечении полимикробных инфекций была оценена при комбинированном анализе подгрупп на основе данных, полученных в трех больших клинических исследованиях пациентов с ИАИ, воспалительными заболеваниями органов малого таза и осложненными инфекциями кожи и мягких тканей [93]. Полимикробный характер инфекций отмечался у 790 из 1558 (50,7%) пациентов. Наиболее частыми возбудителями при интра-абдоминальных инфекциях были E. coli и бактерии группы B. fragilis, в то время как при осложненных ИКМТ доминировали S. aureus и пептострептококки, при воспалительных заболеваниях орга­нов малого таза — пептострептококки, энтерококки и E. coli. Частота выздоровления у получавших эртапенем и пиперациллин/тазобактам составила соответственно 85,6 и 82,5% у пациентов с ИАИ, 80,3 и 78,7% — при осложненных ИКМТ и 95,7 и 92,6% — у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Enterobacteriaceae. R.M. Gesser и соавт. проанализировали эффективность эртапенема при лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, основываясь на данных 7 исследований, сравнивающих эртапенем с цефтриаксоном или пиперациллином/тазобактамом при лечении пациентов с осложненными ИКМТ, воспалительными заболеваниями органов малого таза, ИАИ, осложненными ИМП и внебольничной пневмонией [94]. По обобщенным данным всех 7 исследований инфекции, вызванные энтеробактериями, составляли 35,9% (1167 из 3255 пациентов) среди всех пациентов, в 65,3% из них возбудителем являлась E. coli. Полимикробные инфекции с наличием среди возбудителей энтеробактерий отмечались в 75% среди пациентов с ИАИ, осложненными ИКМТ и воспалительными заболеваниями органов малого таза, и намного меньше среди пациентов с внебольничной пневмонией и осложненными ИМП (37 и 3% соответственно). При лечении инфекций, вызванных энтеробактериями, эффективность эртапенема и пиперациллина/тазобактама была одинаковой, клиническая эффективность составила 84,8 и 82,8% соответственно. Благоприятный микробиологический исход отмечался у 90,5 и 92% пациентов, получавших эртапенем и цефтриаксон. Общая частота бактериальной эрадикации составила примерно 90% как для эртапенема, так и для группы, получавшей препарат сравнения, и ни у одного из 77 пациентов, у которых была выделены грамотрицательные возбудители инфекций кровотока, не отмечалось бактериемии на момент окончания лечения [94]. Развитие резистентности к эртапенему не отмечалось ни у одного штамма энтеробактерий, выделенных от пациентов, в то время как два персистирующих штамма (Citrobacterfreundii и E. coli) от пациентов с осложненными ИМП оказались резистентными к цефтриаксону. Отмечались случаи выделения ципрофлоксацинорезистентных штаммов от пациентов с осложненными ИМП, переведенных на пероральный прием препарата: 5 — E. coli и 2 — K. pneumoniae от пациентов, изначально лечившихся эртапенемом, и у трех — E. coli и 1 — Proteus mirabilis от пациентов, получавших цефтриаксон. Эртапенем также эффективен при лечении различного рода инфекций (пневмония, абсцессы мягких тканей, перитонит, осложненные и неосложненные ИМП), вызванных БЛРС-продуцирующими микроорганизмами, в том числе K. pneumoniae, E. coli и E. cloacae [95].

Безопасность

Во второй и третьей фазах клинических исследований эртапенема ежедневный мониторинг нежелательных явлений (НЯ) проводился как во время лечения, так и до 14 дней после завершения терапии [78-80, 84-86, 88, 89, 96]. НЯ классифицировались по степени тяжести и вероятности возможной связи с терапией, полученной во время исследования. В обобщенном анализе данных клинических исследований НЯ отмечались у 23,2, 23,3 и 26,9% пациентов, получавших эртапенем, пипера­циллин/тазобактам и цефтриаксон соответственно [58]. Наиболее частыми из них были диарея, неже­лательные явления в месте введения препарата, тошнота и головная боль [96]. НЯ были преимущественно легкой и средней степени тяжести и развивались с одинаковой частотой среди получавших эртапенем и препараты сравнения [58]. Отмена эртапенема из-за НЯ (сыпь или расстройства со стороны ЖКТ) была у 1,2% пациентов [96]. Частота судорог в связи с приемом эртапенема, пиперацил­лина/тазобактама и цефтриаксона была 0,2% (три случая), 0,3% (два случая) и 0% соответстенно. Во всех пяти случаях пациенты имели сопутствующее неврологическое расстройство или судороги в анамнезе [96]. Псевдомембранозный колит, или C. difficile-ассоциированная диарея, отмечалась у 0,3% из 1866 пациентов, получавших эртапенем. Показатели летальности составили 1,8, 1,5 и 1,6% у пациентов, получавших эртапенем, пиперациллин/тазобактам и цефтриаксон соответственно. Ни один летальный исход не был связан с лекарствен­ной терапией.

В одном из исследований 1-й фазы изучалось влияние эртапенема на длительность интервала QT. У 20 здоровых лиц интервал QT измерялся до назначения однократно 2 г эртапенема и спустя 0,5 и 1,5 ч после начала в/в инфузии, и затем сравнивался с получавшими плацебо или физио­логический раствор. Значительных статистических различий между показателями до и после введения препарата отмечено не было, как среди пациентов, получающих эртапенем, так и между группами. НЯ, выявленные в лабораторных исследованиях, встречались во время лечения в 13,8, 15 и 11,5% случаев у получавших эртапенем, пиперациллин/тазобактам и цефтриаксон соответственно [96]. Наиболее частым из них было преходящее повышение уровня аминотрансфераз, и было характерным как для эртапенема, так и других препаратов сравнения [96]. У всех пациентов уровень аминотрансфераз восстанавливался после лечения [96]. Лекарственная нейтропения при лечении эртапенемом, пиперациллином/тазобактамом и цефтриаксоном встречалась редко [96]. Прекращение терапии в связи с лабораторными НЯ было у 0,2, 0,4, и 0,1% пациен­тов, получавших эртапенем, пиперациллин/тазобактам и цефтриаксон соответственно. Сравнение в/м введения эртапенема и цефтриаксона показало, что эртапенем хорошо переносится, профили безопасности у обоих препаратов были одинаковыми [97]. Наиболее часто отмечались нежелательные явления в месте введения препарата. Профиль НЯ не зависел от возраста, пола, функции почек и сопутствующей терапии [96].

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro было показано, что эртапенем не влияет на метаболизм лекарственных средств, опосредованный основными изофер-ментами цитохрома Р450. Также не отмечается взаимодействия с лекарственными средствами, обусловленными ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с Р-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления [67]. На данный момент имеется только одно исследование лекарственного взаимодействия эртапенема — с пробеницидом [63]. Пробеницид снижает активную канальцевую секрецию и поэтому при одновременном назначении с пробенецидом фармакокинетические характеристики эртапенема изменяются: ПФК увели­чивается на 25%, почечный клиренс снижается на 35%, а период полувыведения увеличивается с 4 до 4,8 часов [63, 67].

Фармакоэкономика

Эртапенем, назначаемый один раз в сутки, имеет фармакоэкономические преимущества над неко­торыми препаратами, которые назначаются многократно в течение суток [98, 99]. В отличие от цефтриаксона, который также назначается один раз в сутки, эртапенем имеет высокую активность в отношении многих анаэробов, поэтому может назначаться в качестве единственного препарата при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях

[99]. Учитывая активность в отношении БЛРС-продуцирующих бактерий, его назначение в качестве эмпирической терапии сопровождается снижением сроков пребывания пациентов в стационаре. Однократное назначение эртапенема является удобным для персонала больницы и пациентов и может снизить риск ошибок, связанных с режимом назначения [79, 99, 100]. Особо следует отметить экологические аспекты его применения, так как при отсутствии активности в отношении грамотрицательных неферментирующих бактерий (НФБ) его применение в стационарах, в отличие от антисинегнойных карбапенемов, не сопровождается селекцией полирезистентных штаммов НФБ и тем самым позволяет сохранить высокий уровень чувствительности НФБ. В ряде работ сообщается также об эффективности парентерального введения эртапенема в амбулаторных условиях, что снижает стоимость ухода, улучшает комплаентность и снижает риск развития нозокомиальных инфекций [99, 101, 102].

Дозирование

Взрослым и детям 13 лет и старше эртапенем рекомендуется назначать по 1 г один раз в сутки. Детям от 3 месяцев до 12 лет препарат назначается по 15 мг/кг два раза в сутки (не более 1 г в сутки). Согласно принятым в России рекомендациям по назначению эртапенема, у пациентов с тяжелой/терминальной почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин/1,73 м2), а также у больных на гемодиализе дозу препарата следует уменьшать до 500 мг в сутки. Эртапенем применяется в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 3-14 дней. Длительность терапии может варьироваться в зависимости от локализации и тяжести инфекции, вида возбудителя. Препарат также разрешен для внутримышечного введения (длительность курса — до 7 дней) [67, 103].

Заключение

Целый ряд особенностей делает карбапенемы незаменимыми в терапии ряда инфекций на протя­жении многих лет благодаря спектру активности, профилю безопасности и клинической эффективности.

Эртапенем отличается уникальной фармакокинетикой и способностью положительно влиять на экологию стационаров в плане сохранения чувствительности НФБ к группе антисинегнойных карбапенемов. Он обладает гарантированной активностью в отношении БЛРС- и AmpC-продуцирующих микроорганизмов, тенденция к росту распространенности которых в российских стационарах является очевидной. Эртапенем может успешно применяться для терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций при отсутствии риска наличия P. aeruginosa и Acinetobacter spp., а его эффективность при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, а также при воспалительных заболеваниях органов малого таза, внебольничной пневмонии и при осложненных И МП доказаны в адекватно спланированных клинических исследованиях.

Р. С. Козлов, А.А. Никулин

НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск

Литература:

1. Norrby S.R. Carbapenems. Med Clin North Am 1995; 79:745-59.

2. Balfour J.A., Bryson H.M., and Brogden R.N. 1996. Imipenem/cilastatin: an update of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the treatment of serious infections. Drugs 51:99-136.

3. Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Sentochnik D.E. The carbapenems: new broad spectrum beta-lactam antibiotics. J.Antimicrob.Chemother. 1989;24 (Suppl A):1-7.

4. Bonfiglio G., Russo G., and Nicoletti G. Recent developments in carbapenems. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:529-44.

5. Shah P.M. and Isaacs R.D. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-42.

6. Ayalew, K., Nambiar S., Yasinskaya Y., and Jantausch B.A. Carbapenems in pediatrics. Ther Drug Monit 2003; 25:593-99.

7. Norrby S.R. Neurotoxicity of carbapenem antibiotics: consequences for their use in bacterial meningitis. J Antimicrob Chemother 2000; 45:5-7.

8. Norrby S.R. Neurotoxicity of carbapenem antibacterials. Drug Saf 1996;15:87-90.

9. Edwards J.R. and Turner P.J. Laboratory data which differentiate meropenem and imipenem. Scand J Infect Dis 1995; (Suppl) 96:5-10.

10. Edwards J.R. and Betts M.J. Carbapenems: the pinnacle of the beta-lactam antibiotics or room for improvement? J Antimicrob Chemother 2000 45:1-4.

11. Edwards S.J., Emmas C.E., and Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr Med Res Opin 2005; 21:785-94.

12. Edwards S.J., Campbell H.E., and Plumb J.M. Costutility analysis comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections in intensive care. Eur J Health Econ 2006; 7:72-8.

13. Cunha B.A. Ertapenem. A review of its microbiologic, pharmacokinetic and clinical aspects. Drugs Today (Barc.)2002;38:195-213.

14. Curran M., Simpson D., and Perry C. Ertapenem: a review of its use in the management of bacterial infections. Drugs 2003; 63:1855-78.

15. Hammond M.L. Ertapenem: a Group 1 carbapenem with distinct antibacterial and pharmacological properties. J Antimicrob Chemother 2004; (Suppl 2):ii7-ii9.

16. Goldstein E.J. and Snydman D.R. Intra-abdominal infections: review of the bacteriology, antimicrobial susceptibility and the role of ertapenem in their therapy. J Antimicrob Chemother 2004; (Suppl 2):ii29-ii36.

17. Fukasawa M., Sumita Y., Harabe E.T., et al. Stability of meropenem and effect of 1 beta-methyl substitution on its stability in the presence of renal dehydropeptidase I. Antimicrob Ag Chemother 1992; 36:1577-79.

18. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., and Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbape­nems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.

19. Livermore D.M., Sefton A.M., and Scott G.M. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003; 52:331-44.

20. Kohler J., Dorso K. L., Young K., et al. In vitro activities of the potent, broad-spectrum carbapenem MK-0826 (L-749,345) against broad-spectrum beta-lactamase-and extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli clinical isolates.
Antimicrob Ag Chemother 1999; 43:1170-76.

21. Odenholt I. Ertapenem: a new carbapenem. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:1157-66.

22. Coudron P.E., HansonN.D., and Climo M.W. Occurrence of extended-spectrum and AmpC beta-lactamases in bloodstream isolates of Klebsiella pneumoniae: isolates harbor plasmid-mediated FOX-5 and ACT-1 AmpC beta-lactamases. J Clin Microbiol 2003; 41:772-7.

23. Kohler J.Y., Painter E., Inumerable A., and Silver L. Ertapenem resistance selection in Pseudomonas aeruginosa. Proceedings of the 41stIntersc Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2001.

24. Friedland H.S, Stinson L, and Gallagher D. Pseudomonas aeruginosa resistance to imipenem (IMI), ertapenem (ETP) and other antibiotics: results of a multicenter ICU study. Proceedings of the41st Intersc Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2001. Abstr E-
805.

25. Jacoby G.A., Mills D.M., and Chow N. Role of beta-lactamases and porins in resistance to ertapenem and other beta-lactams in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:3203-6.

26. Wexler H.M. In vitro activity of ertapenem: review of recent studies. J Antimicrob Chemother 2004;53 (Suppl 2):ii11-ii21.

27. Jacoby G., Han P., and Tran J. Comparative in vitro activitiesof carbapenem L-749,345 andotherantimicrobials against multiresistant gram-negative clinical pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1830-1.

28.Livermore D.M., Oakton K. J., Carter M. W., and Warner M. Activity of ertapenem (MK-0826) versus Enterobacteriaceae with potent beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2831-7.

29.Friedland I., Mixson L.A., Majumdar A., Motyl M., and Woods G.L. In vitro activity of ertapenem against com­
mon clinical isolates in relation to human pharmacokinetics. J Chemother 2002; 14:483-91.

30.Fuchs P.C., Barry A.L., and Brown S. D. In-vitro antimicrobial activity of a carbapenem, MK-0826 (L-
749,345) and provisional interpretive criteria for disc tests. J Antimicrob Chemother 1999; 43:703-6.

31.Fuchs P.C., Barry A.L., and Brown S.D. Comparative in vitro antimicrobial activity of a new carbapenem, E1010,
and tentative disc diffusion test interpretative criteria. J Antimicrob Chemother 2001; 48:23-8.

32.Fuchs, P.C., Barry A.L., and Brown S.D. In vitro activities of ertapenem (MK-0826) against clinical bacterial isolates
from 11 North American medical centers. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1915-8.

33.Ge Y., Wikler M.A., Sahm D.F., Blosser-Middleton R.S., and Karlowsky J. A. In vitro antimicrobial activity of
doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1384-96.

34. Goldstein E.J., Citron D.M., Merriam C.V., War­ren Y.A., Tyrrell K., and Fernandez H. Comparative in
vitro activity of ertapenem and 11 other antimicrobial agents against aerobic and anaerobic pathogens
isolated from skin and soft tissue animal and humanbite wound infections. J Antimicrob Chemother 2001;
48:641-51.

35.Hicks P.S., Pelak B., Woods G.L., Bartizal K. F., and Motyl M. Comparative in vitro activity of ertapenem
against bacterial pathogens isolated from patients with lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect
2002; 8:753-7.

36.Hilliard N.J., Johnson C.N., Armstrong S.H., Quarles S., and Waites K. B. In vitro activity of ertapenem
(MK-0826) against multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae compared with 13 other antimicrobials. Int J
Antimicrob Agents 2002; 20:136-40.

37.Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK-0826), a long-acting carbapenem, tested against selected resistant
strains. J Chemother 2001; 13:363-76.

38.Jones R.N., Huynh H.K., Biedenbach D.J., Fritsche T.R., and Sader H. S. Doripenem (S-4661), a novel
carbapenem: comparative activity against contemporary pathogens including bactericidal action and preliminary
in vitro methods evaluations. J Antimicrob Chemother 2004; 54:144-54.

39.Livermore D.M., Carter M.W., Bagel S., et al. In vitro activities of ertapenem (MK-0826) against recent
clinical bacteria collected in Europe and Australia. AntimicrobAgents Chemother 2001; 45:1860-67.

40.Pankuch, G.A., Davies T.A., Jacobs M.R., and Appelbaum P.С Antipneumococcal activity of ertapenem (MK-0826) compared to those of other agents. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:42-6.

41.Pelak B.A., Citron D.M., Motyl M., Goldstein E.J., Woods G.L., and Teppler H. Comparative in vitro

activities of ertapenem against bacterial pathogens from patients with acute pelvic infection. J Antimicrob Chemother 2002; 50:735-41.

42.Pelak B.A., Woods G. L., Teppler H., Friedland I., Bartizal K. and Motyl M. Comparative in-vitro activities
of ertapenem against aerobic bacterial pathogens isola­ted from patients with complicated intra-abdominal
infections. J Chemother 2002; 14:227-3.

43.Pelak B.A., Bartizal K., Woods G. L., Gesser R. M., and Motyl M. Comparative in vitro activities of ertapenem
against aerobic and facultative bacterial pathogens from patients with complicated skin and skin structure
infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43:129-33.

44.Reynolds R., Potz N., Colman M., Williams A., Livermore D., and MacGowan A. Antimicrobial susceptibility
of the pathogens of bacteraemia in the UK and Ireland 2001-2002: the B SAC Bacteraemia Resistance
Surveillance Programme. J Antimicrob Chemother 2004; 53:1018-32.

45.Rhomberg P.R. and Jones R.N. Antimicrobial spectrum of activity for meropenem and nine broad spectrum
antimicrobials: report from the MYSTIC Program (2002) in North America. Diagn Microbiol Infect Dis
2003; 47:365-72.

46.Rolston K.V., LeBlanc B.M., Streeter H., and Ho D.H. In vitro activity of ertapenem against bacterial isolates from
cancer patients. Diagn Microbiol Infect Dis 200;. 43:219-23.

47.Thomson K.S. and Moland E.S. CS-023 (R-115685), a novel carbapenem with enhanced in vitro activity against
oxacillin-resistant staphylococci and Pseudomonas aeruginosa. J AntimicrobChemother 2004; 54:557-62.

48.Watanabe A., Tokue Y., Takahashi H., et al. Comparative in-vitro activity of carbapenem antibiotics against
respiratory pathogens isolated between 1999 and 2000. J Infect Chemother 2001; 7:267-71.

49.Alhambra A., CuadrosJ.A., CachoJ., Gomez-GarcesJ.L.,and Alos J.I. In vitro susceptibility of recent antibiotic-
resistant urinary pathogens to ertapenem and 12 other antibiotics. J Antimicrob Chemother 2004; 53:1090-4.

50.Livermore D.M., Alexander S., Marsden B., et al. Activity of ertapenem against Neisseria gonorrhoeae. J Antimicrob
Chemother 2004; 54:280-1.

51.Rennie R.P., Jones R.N., and Mutnick A. H. Occurrence and antimicrobial susceptibility patterns of pathogens
isolated from skin and soft tissue infections: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program
(United States and Canada, 2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45:287-93.

52.Aldridge K.E. Ertapenem (MK-0826), a new carbapenem: comparative in vitro activity against clinically significant
anaerobes. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 44:181-6.

53.Betriu C., Sanchez A., Palau M.L., Gomez M., and Picazo J.J. In vitro activities of MK-0826 and 16 other
antimicrobials against Bacteroides fragilis group strains. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2372-4.

54.Goldstein E.J., Citron D.M., Vreni M. C., Warren Y., and Tyrrell K. L. Comparative In vitro activities of
ertapenem (MK-0826) against 1,001 anaerobes isolated from human intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2389-94.

55.Goldstein, E.J., Citron D. M., Merriam С V., Warren Y., Tyrrell K. L., and Gesser R. M. General microbiology and in
vitro susceptibility of anaerobes isolated from complicated skin and skin-structure infections in patients enrolled
in a comparative trial of ertapenem versus piperacillin tazobactam. Clin Infect Dis 2002; 35:S119-S125.

56.Goldstein, E.J., Citron D.M., Merriam C.V., War­ren Y.A., Tyrrell K.L., and Fernandez H. Comparative
in vitro activities of ertapenem (MK-0826) against 469 less frequently identified anaerobes isolated from
human infections. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1136-40.

57.Hoellman D.B., Kelly L.M., Jacobs M.R., and Appelbaum P.C. In vitro anti-anaerobic activity of the cephalosporin
derivative RWJ 54428, compared to seven other compounds. Clin Microbiol Infect 2002; 8:814-22.

58.Hoellman D.B., Kelly L.M., Credito K., Anthony L., Ednie L.M., Jacobs M.R., and Appelbaum P. С In vitro
antianaerobic activity of ertapenem (MK-0826) com­pared to seven other compounds. Antimicrob Agents
Chemother 2002; 46:220-4.

59.Wexler H.M., Molitoris D., and Finegold S.M. In vitro activities of MK-826 (L-749,345) against 363 strains of
anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2222-4.

60.Majumdar A.K., Musson D.G., Birk K.L., et al. Pharmacokinetics of ertapenem in healthy young volunteers.
Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3506-11.

61.MussonD.G., Majumdar A.,BirkK.,etal.Pharmacokinetics of intramuscularly administered ertapenem. Antimicrob
Agents Chemother 2003; 47:1732-5.

62.Musson, D.G., Majumdar A., Holland S., et al. Pharmacokinetics of total and unbound ertapenem in
healthy elderly subjects. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:521-4.

63.Nix D.E., Majumdar A.K., and DiNubile M.J. Pharmaco­ kinetics and pharmacodynamics of ertapenem: an
overview for clinicians. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (Suppl 2):ii23-ii28.

64.Sundelof J.G., Hajdu R., Gill C.J., Thompson R., Rosen H., and Kropp H. Pharmacokinetics of L-749,345, a long-
acting carbapenem antibiotic, in primates. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1743-8.

65.Laethem T., De L., McCrea I.J., et al. Tissue penetration by ertapenem, a parenteral carbapenem administered
once daily, in suction-induced skin blister fluid in healthy young volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2003;
47:1439-42.

66.Cottagnoud P., Pfister M., Cottagnoud M., Acosta F., and Tauber M. G. Activities of ertapenem, a new long-acting
carbapenem, against penicillin-sensitive or -resistant pneumococci in experimental meningitis. Antimicrob
Agents Chemother 2003; 47:1943-7.

67.Invanz® product monograph. MerckFrosst Canada & Company, Quebec,Canada (2003) . 2009.

Wong B.K., Sahly Y., Mistry G., et al. Comparative
disposition of [14C]ertapenem, a novel carbapenem antibiotic, in rat, monkey and man. Xenobiotica 2004; 34:379-89.

69.Pletz M.W., Rau M., Bulitta J., et al. Ertapenem pharmacokinetics and impact on intestinal microflora,
in comparison to those of ceftriaxone, after multiple dosing in male and female volunteers. Antimicrob Agents
Chemother 2004; 48:3765-72.

70.Xuan D., Banevicius M., Capitano B., Kim M.K., Nightingale C., and Nicolau D. Pharmacodynamic asses­
sment of ertapenem (MK-0826) against Streptococcus pneumoniae in a murine neutropenic thigh infection
model. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2990-5.

71.Odenholt I., Lowdin E., and Cars O. In vitro pharmaco­ dynamic studies of L-749,345 in comparison with
imipenem and ceftriaxone against gram-positive and gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother
1998; 42:2365-70.

72.Buckley M.M., Brogden R.N., Barradell L.B., and Goa K.L. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of its
antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1992; 44:408-44.

73.Bush L.M., Calmon J., and Johnson C.C. Newer penicil­lins and beta-lactamase inhibitors. Infect Dis Clin North
Am 1995; 9:653-86.

74.Chiu L.M., Menhinick A.M., Johnson P.W., and Amsden G. W. Pharmacokinetics of intravenous azithromycin
and ceftriaxone when administered alone and concurrent­ly to healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2002;
50:1075-9.

75.Christ W. Pharmacological properties of cephalosporins.Infection 1991; 19 (Suppl 5):S244-S252.

76.Moon Y.S., Chung K.C., and Gill M.A. Pharmacokinetics of meropenem in animals, healthy volunteers, and pati­
ents. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl 2):S249-S255.

77.Sorgel F. and Kinzig M. The chemistry, pharmacokinetics and tissue distribution of piperacillin/tazobactam. J
Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl A):39-60.

78.Solomkin J.S., Yellin A. E., Rotstein O. D., et al. Ertape­nem versus piperacillin/tazobactam in the treatment
of complicated intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial.
Ann Surg 2003; 237:235-45.

79.Yellin, A.E., Hassett J.M., Fernandez A., et al. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxone
plus metronidazole for treatment of complicated intra­ abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents
2002; 20:165-73.

80.Graham D.R., Lucasti C., Malafaia O., et al. Ertapenem once daily versus piperacillin-tazobactam 4 times per
day for treatment of complicated skin and skin-structure infections in adults: results of a prospective, randomized,
double-blind multicenter study. Clin Infect Dis 2002; 34:1460-8.

81.Gesser R.M., McCarroll K.A., and Woods G.L. Efficacy of ertapenem against methicillin-susceptible Staphylo-
coccus aureus in complicated skin/skin structure infec­tions: results of a double-blind clinical trial versus
piperacillin-tazobactam. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:235-9.

82.Gesser R.M., Mc Carroll K.A., and Woods G.L. Evaluation of outpatient treatment with ertapenem in a double
blind controlled clinical trial of complicated skin/skin structure infections. J.Infect. 48:32-38.

83.Lipsky B.A., Armstrong D.G., Citron D.M., Tice A.D., Morgenstern D.E., and Abramson M.A.. 2005. Ertape­
nem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised,
controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2004; 366:1695-703.

84.Roy S., Higareda I., E. ngel-Muller, et al. Ertapenem once a day versus piperacillin-tazobactam every 6 hours
for treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study. Infect Dis
Obstet Gynecol 2003; 11:27-37.

85.Jimenez-Cruz F., Jasovich A., Cajigas J., et al. A prospective, multicenter, randomized, double-blind
study comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy for complicated urinary tract
infections in adults. Urology 2002; 60:16-22.

86.Tomera K.M., Burdmann E. A., Reyna O. G., et al. Ertapenem versus ceftriaxone followed by appropriate
oral therapy for treatment of complicated urinary tract infections in adults: results of a prospective, randomized,
double-blind multicenter study. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2895-900.

87.Wells W.G., Woods G.L., Jiang Q., and Gesser R.M. Treatment of complicated urinary tract infection in
adults: combined analysis of two randomized, doubleblind, multicentre trials comparing ertapenem and
ceftriaxone followed by appropriate oral therapy. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (Suppl 2):ii67-ii74.

88.Ortiz-Ruiz G., Caballero-Lopez J., Friedland I.R., Woods G.L., and Carides A. A study evaluating the
efficacy, safety, and tolerability of ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community-acquired
pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2002; 34:1076-83.

89.Vetter N., Cambronero-Hernandez E., Rohlf J., et al. A prospective, randomized, double-blind multicenter
comparison of parenteral ertapenem and ceftriaxone for the treatment of hospitalized adults with community-
acquired pneumonia. Clin Ther 2002; 24:1770-85.

90.Ortiz-Ruiz G., Vetter N., Isaacs R., Carides A., Wo­ods G.L., and Friedland I. Ertapenem versus ceftriaxone
for the treatment of community-acquired pneumonia in adults: combined analysis of two multicentre randomi­
zed, double-blind studies. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (Suppl 2):ii59-ii66.

91.Woods G.L., Isaacs R.D., McCarroll K. A., and Fried­ land I.R. Ertapenem therapy for community-acquired
pneumonia in the elderly. J Am Geriatr Soc 2003; 51:1526-32.

92.Teppler H., McCarroll K., Gesser R.M., and Wo­ods G.L. Surgical infections with enterococcus: outcome
in patients treated with ertapenem versus piperacillintazobactam. Surg Infect (Larchmt.) 2002; 3:337-49.

93.Solomkin J., Teppler H., Graham D.R., et al. Treatment of polymicrobial infections: post hoc analysis of three
trials comparing ertapenem and piperacillin-tazobactam. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (Suppl 2):ii51-ii57.

94.Gesser R.M., McCarroll K., Teppler H., and Woods G.L. Efficacy of ertapenem in the treatment of serious
infections caused by Enterobacteriaceae: analysis of pooled clinical trial data. J Antimicrob Chemother 2003;
51:1253-60.

95.Munoz L.S., Hovsepian M., and Snydman D.R. Erta­penem for the treatment of extended spectrum β-lac-
tamase (ESBL) producing organisms. Proceedings of the 44thIntersc Conference on Antimicrobial Agents
Chemotherapy.Washington, DC, WA,USA, 30 October 2 November 2004(Abstract K-1591). 2004.

96.Teppler H., Gesser R.M., Friedland I. R., et al. Safety and tolerability of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2004;
53 (Suppl 2):ii75-ii81.

97.Legua P., Lema J., Moll J., Jiang Q., Woods G., and Friedland I. Safety and local tolerability of intramuscu­
larly administered ertapenem diluted in lidocaine: a prospective, randomized, double-blind study versus
intramuscular ceftriaxone. Clin Ther 2002; 24:434-44.

98.Hotchkies L., Grima D.T., and Hedayati S. The total process cost of parenteral antibiotic therapy: beyond
drug acquisition cost. Clin Ther 1996; 18:716-25.

99.Tice A.D. Ertapenem: a new opportunity for outpatient parenteral antimicrobial therapy. J Antimicrob
Chemother 2004; 53 (Suppl 2):ii83-ii86.

100.Tellado J., Woods G.L., Gesser R., McCarroll K., and Teppler H. Ertapenem versus piperacillin-tazobactam
for treatment of mixed anaerobic complicated intraabdominal, complicated skin and skin structure, and
acute pelvic infections. Surg Infect (Larchmt.) 2002; 3:303-14.

101.Bernard L., El H., Pron B., et al. Outpatient parenteral antimicrobial therapy (OPAT) for the treatment of
osteomyelitis: evaluation of efficacy, tolerance and cost. J Clin Pharm Ther 2001; 26:445-51.

102.Wai A.O., Frighetto L., Marra C.A., Chan E., and Jewesson P.J. Cost analysis of an adult outpatient parenteral
antibiotic therapy (OPAT) programme. A Canadian teaching hospital and Ministry of Health perspective.
Pharmacoeconomics 2000; 18:451-7.

103.Available from http://www.regmed.ru/.