Факторы патогенности и вирулентности Helicobacter pylori и их роль в развитии хеликобактер-ассоциированной гастродуоденальной патологии


В статье представлены современные данные о факторах патогенности и вирулентности Helicobacter pylori и генетических маркерах хеликобактер-ассоциированной гастродуоденальной патологии.

Factors of pathogenicity and virulence of Helicobacter pylori in the development of Helicobacter-associated gastroduodenal pathology

In the article modern data of the factors of pathogenicity and virulence of Helicobacter pylori and genetic markers of Helicobacter-associated gastroduodenal pathology are presented.

В настоящее время наблюдается отчетливая тенденция к нарастанию частоты гастроэнтерологической патологии в детском возрасте и значительному омоложению многих заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в 70-е годы, распространенность неинфекционных гастроэнтерологических заболеваний у детей дошкольного и школьного возраста составила, соответственно, 61,8 и 81,5‰ [1]. Аналогичные исследования в 90-е годы выявили существенное увеличение этих показателей — соответственно, 398,1 и 365,2‰ [2].

Ведущим этиопатогенетическим фактором формирования гастродуоденальной патологии является инфекция Helicobacter pylori (H.pylori): у детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки она встречается в 87% случаев, а у детей с гастродуоденитом — в 42% [3]. H. pylori обнаруживают на всех континентах, во всех обследуемых популяциях: общая инфицированность детского населения земного шара достигает 60% и варьирует в различных регионах планеты. В странах Западной Европы она колеблется от 8,9 до 31,9% детей, в африканских странах (Гамбия) и Индии достигает 84%, в странах Восточной Европы — от 63% в Чехии до 96% в Албании. В России уровень инфицированности детей геликобактериозом определяется в пределах 60-70% [4].

Высокая распространенность H. pylori не всегда коррелирует с частотой гастродуоденальной патологии, ассоциированной с данным микроорганизмом. В зависимости от обстоятельств он может вести себя как комменсал, сапрофит или патоген. Это объясняется не только разнообразием его штаммов. В различных ситуациях один и тот же штамм H. pylori может проявлять разную патогенность и вирулентность, что обусловлено генетическими особенностями конкретного человека и влиянием факторов окружающей среды [5].


Однако M. Blaser считает, что к инфекции, вызванной H. pylori, как к «медленной инфекции» термины «сапрофит», «паразит», «комменсал» вообще не применимы, поскольку микроорганизм реализует свою патогенность путем регуляции экспрессии различных генов в той степени, в которой это диктуется реакцией макроорганизма. Микро- и макроорганизм создают тонко настроенную систему равновесия, в результате нарушения которой и формируется конкретная болезнь с определенными клиническими признаками и прогнозом [6].

H. pylori — мелкие, грамотрицательные, неспорообразующие, микроаэрофильные бактерии в форме S-образно или спиралевидно изогнутой палочки с закругленными полюсами, несколько реже встречаются U-образная, V-образная. Последние две формы являются промежуточным звеном между спиралевидными и кокковыми формами бактерий [7, 8].

Под действием неблагоприятных факторов внешней среды (изменение температуры или рН, длительное культивирование) H. pylori обладает способностью образовывать кокковые формы. Это может быть связано как с дегенеративными изменениями, так и с переходом в неактивную фазу, что благоприятствует ее выживанию и может являться важным фактором в эпидемиологии и распространении бактерий [6]. Кокковые формы теряют ферментативную активность и репродуктивную способность, не поддаются культивированию на искусственных питательных средах, устойчивы к внешним воздействиям, в том числе к действию антибактериальных препаратов, у них редуцируется обмен веществ, что создает благоприятные условия для сохранения бактерий в кишечнике или во внешней среде, откуда они могут передаваться человеку фекально-оральным путем. Попав в благоприятные условия, такие формы H. pylori могут вновь трансформироваться в вегетативные формы, способные колонизировать слизистую оболочку желудка. Кокковидные клетки отличаются деталями строения клеточной стенки, что приводит к нарушению процесса узнавания бактерии иммунной системой хозяина (бактериальная мимикрия) [7].

H. pylori имеет достаточно широкий набор факторов патогенности, большинство из которых хорошо адаптированы к условиям паразитизма этого микроорганизма в желудке, обеспечивая ему выживание в кислой среде желудочного содержимого и колонизацию слизистой оболочки [9, 10]. Эти факторы условно можно разделить на факторы колонизации (подвижность, адгезины, уреаза), факторы персистенции (ферменты, продукты метаболизма, липополисахариды, кокковые формы) и факторы, вызывающие заболевание (провоспалительные факторы, фосфолипазы, липополисахариды, вакуолизирующий цитотоксин, цитотоксин-ассоциированный антиген, перекрестно реагирующие антигены) [11, 12].


Важным фактором колонизации H. pylori является подвижность, связанная с наличием мощных жгутиков, которые обеспечивают быстрое движение микроорганизма в слое густой слизи вдоль градиента рН и служат одним из факторов его вирулентности, а также способствуют агрегации H. pylori на поверхности эпителия. Подвижность бактерии в настоящее время относят к эссенциальным факторам патогенности. Основу жгутиков составляют два белка FlaA и FlaB, кодируемые генами flaA и flaB [10, 13].

Колонизация желудка H. pylori, скорее всего, была бы невозможна, если бы микроб не мог защитить себя от действия соляной кислоты. Для этого он наделен достаточно плотной гладкой клеточной стенкой, кнаружи от которой определяется капсулоподобная оболочка — гликокаликс и способностью к образованию уреазы. Гликокаликс способствует невосприимчивости бактерии к антибиотикотерапии и защищает микроорганизм от иммунного ответа хозяина. В его состав входят углеводсодержащие полимеры (липополисахариды) и белки, необходимые для адгезии H. pylori на поверхности эпителиоцитов, вызывающие развитие воспаления слизистой желудка [9]. Генетическими маркерами, ответственными за биосинтез липополисахаридов оболочки H. pylori, являются alga, rfaJ, lpxB. Разрушение гликокаликса приводит к повреждению бактериальной клетки, а в дальнейшем и к ее гибели [6].

Продукция большого количества фермента уреазы способствует расщеплению мочевины с образованием углекислого газа и аммиака, который нейтрализует соляную кислоту желудочного сока, создавая вокруг бактерии локальную среду с рН 7, наиболее благоприятную для его существования [9].

Уреаза, вырабатываемая H. pylori, представляет собой никель-содержащий гексадимер и является собственно маркером инфекции. Наличие уреазы представляет собой основу для проведения различных диагностических тестов с целью обнаружения H. pylori [14]. В генном кластере уреазы H. pylori обнаружено семь генов: ureA, ureB (кодируют структурные субъединицы уреазы), ureE, ureF, ureG, ureH (кодируют дополнительные белки, необходимые для сборки и включения ионов Ni2+), ureI (кодирует канал уреазы для Н+ и является, по существу, транспортной системой для перемещения мочевины в цитоплазму бактерии) [15].

В отличие от других бактерий, которые также образуют уреазу (кишечная палочка, протей, клебсиелла, провиденция и морганелла), у H. pylori уреаза располагается не только в цитоплазме, но и на поверхности клеток [16]. Это происходит в результате аутолиза части микроорганизмов и адсорбции фермента на поверхности выживших бактерий. Наличие внеклеточной уреазы имеет большое значение для приживления H. pylori. Будучи сильным антигеном, фермент связывает антитела, которые могли бы повредить H. pylori, и комплекс уреаза-антитело удаляется с поверхности клеток (после этого свободная уреаза вновь появляется на поверхности клеток) [13]. Помимо этого, уреаза H. pylori действует как токсин, поскольку ионы аммония, образующиеся при гидролизе мочевины, повреждают эпителий, что усиливает воспалительные реакции за счет активации моноцитов и нейтрофилов, стимуляции секреции цитокинов, образования радикалов кислорода и окиси азота, кроме того, большая субъединица уреазы (UreB) действует как аттрактант для лейкоцитов [17].

Помимо уреазы, H. pylori способна секретировать во внешнюю среду литические ферменты — липазу, муциназу, протеазу, каталазу. Фосфолипазы бактерий гидролизуют фосфолипиды мембран желудочных клеток и желчи с образованием высокотоксичных лизолецитинов, а также разрушают гидрофобный слой слизи, содержащий фосфолипиды и предохраняющий эпителий от прямого воздействия соляной кислоты и пепсина [9]. Протеаза разрушает защитные белковые комплексы, а муциназа — белок муцин, содержащийся в желудочной слизи. Вследствие этого вокруг бактерии формируется зона локального снижения вязкости желудочной слизи, уменьшаются ее гидрофобные свойства и толщина, нарушается слоистая структура геля слизи. В дальнейшем H. pylori подавляет также и процесс синтеза муцина в желудке [18].

Установлено, что выделение каталазы позволяет H. pylori подавлять иммунный ответ организма, этот фермент адаптации катализирует реакцию превращения бактерицидных соединений кислорода, высвобождаемых активированными в результате инфекции нейтрофилами, в такие безвредные вещества, как кислород и вода, что позволяет H. pylori избежать деструктивного воздействия со стороны нейтрофилов [12].

Колонизация H. pylori желудка приводит к активированию макрофагов и нейтрофилов в слизистой оболочке. В результате развивается каскад химических реакций с образованием соединений активного кислорода. Бактерии вырабатывают ряд ферментов, нейтрализующих эти активные метаболиты. В то же время в самом эпителии реактивный кислород и миелопероксидаза активированных лейкоцитов вызывают тяжелые деструктивные изменения. Таким образом, защитная реакция повреждает собственные клетки слизистой оболочки [5].

Инфицирование H. pylori, с одной стороны, приводит к повреждению слизистого барьера желудка и большей уязвимости эпителиоцитов, а с другой, повышает агрессивные свойства (кислотность) желудочного сока. Совокупность этих процессов усугубляет повреждение клеток слизистой оболочки желудка, вызывая их дистрофию и гибель, что облегчает проникновение бактерии вглубь слизистой оболочки [19].

H. pylori относится к тому микроорганизму, который поглощает и использует для своей жизнедеятельности значительное количество железа в виде лактоферрина. Метаболизм железа кодируют гены fur, pfr, fecA и frpB. При извлечении железа под воздействием уреазы и муциназы возможен непосредственный лизис клетки, что указывает на особую вирулентность хеликобактерной инфекции [20].

Большинство H. pylori при колонизации организма находятся в свободном состоянии, но около 20% присоединяется к эпителиальным клеткам желудка. Именно благодаря адгезии H. pylori создаются предпосылки к реализации их патогенного потенциала и уменьшается вероятность элиминации защитными силами организма. Адгезия происходит за счет взаимодействия лигандов микроорганизма с соответствующими рецепторами желудочного эпителия [13]. У H. pylori выявлено несколько адгезинов, определяющих выбор хозяина, из них наиболее изучены белки bab (blood-group associated binding adhesion), каждый ген которых — babA1, babА2 и babB — присутствует в виде нескольких аллелей. В качестве рецепторов адгезины H. pylori используют остатки сиаловых кислот, гликолипиды, сульфогруппы гликопротеидов, фосфолипиды, фукозу Льюис-подобных антигенов. Кроме того, микробы также могут прилипать к белкам соединительной ткани (коллагену, ламинилу, витронектину), что свидетельствует о тропизме H. pylori к тканям и клеткам хозяина [15]. Наличие генов babA1 и babА2 в геноме H. pylori связано с более высокой частотой развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненного течения инфекции H. pylori, а присутствие гена babA2 — также с аденокарциномой желудка [21].

К числу факторов вирулентности H. pylori, помимо колонизации и адгезии, относится их способность к пенетрации (клеточной инвазии). Это свойство бактерий проникать в эпителиальные клетки посредством системы секреции типа IV, предназначенной для непосредственного впрыскивания в клетки слизистой оболочки желудка различных эффекторных белков (в частности, продуктов гена cagA), вызывающих каскад процессов, приводящих к необратимому повреждению и изменению морфологии клеток [22].

Идентификация и изучение генетических маркеров патогенности H. pylori стало возможным после изобретения в 1983-1985 гг. К. Мюллисом метода полимеразной цепной реакции. Молекулярно-генетический метод является высокочувствительным и специфичным и по диагностической ценности имеет преимущества перед другими методами диагностики H. pylori, включая гистологический и культуральный методы [23].

По сравнению с другими бактериями геном H. pylori относительно невелик, что способствовало определению его полной последовательности у двух штаммов. При этом было установлено, что геном микроорганизма отличается вариабельностью и нестабильностью и способен с высокой скоростью мутировать [21].

В геноме H. pylori имеются гены, ассоциированные с повышенной патогенностью микроорганизма — vacA, cagA, iceA, babA. С их присутствием связано развитие наиболее значимых заболеваний желудка: атрофического гастрита, желудочных и дуоденальных язв, рака желудка [24]. В настоящее время наиболее изучен цитотоксин-ассоциированный ген А, кодирующий образование вакуолизирующего цитотоксина А, который, действуя на АТФазу V-типа, создает кислую среду внутри вакуолей эпителиальных клеток желудка и тем самым обеспечивает поступление из внутриклеточного пространства внутрь вакуолей аммиака и других веществ. Указанные вещества притягивают воду, и вакуоли набухают. Сливаясь друг с другом, вакуоли приводят к разрыву клеточной мембраны и гибели клетки [11, 25].

Вакуолизирующий цитотоксин-ассоциированный ген (Vacuolating cytotoxin-associated gene — vacA) присутствует в геноме всех штаммов H. pylori. В то же время существуют различные подтипы (s1a, s1b, s1c, s2) и аллельные комбинации (m1 и m2) этого гена. Штаммы s1/m1 имеют самый высокий уровень цитотоксической активности и наибольшую плотность колонизации слизистой оболочки желудка. В то же время s2/m2 штаммы проявляют незначительную токсическую активность. При любом варианте гена vacA активность продуцируемого им цитотоксина возрастает по мере снижения рН желудочного сока [6]. Особую значимость представляют данные о том, что большинство штаммов H. pylori с генотипом vacA s1 также имеют островок патогенности cag, что позволяет оценивать его как суррогатный маркер островка патогенности [12].

Кроме вакуолизации клеток желудочного эпителия, vacA оказывает и другие эффекты: ингибирует секрецию кислоты в желудке, увеличивает секрецию пепсиногена, повреждает расщепляющую способность эндосом и лизосом, ингибирует клеточную пролиферацию, нарушает презентацию антигена, повреждает митохондрии, дезорганизует цитоскелетную архитектонику клеток желудочного эпителия [26]. VacA наряду с уреазой играет большую роль и в повреждении межклеточных контактов, а также помогает бактерии получать питательные вещества, вызывая прохождение мелких молекул сквозь клеточные мембраны [9].

В эксперименте, проводимом американскими исследователями, было доказано, что культура H. pylori (vacA+), постоянно вводимая крысам, замедляет заживление экспериментальных язв желудка, ухудшает качество восстановления архитектоники слизистой оболочки желудка в язвенном рубце, значительно снижает пролиферацию клеток [27].

Установлено, что хромосомы некоторых штаммов H. pylori содержат общую специфическую последовательность, включающую более 40 генов, называемую «островком патогенности» (PAI), представляющим собой генетически вариабельный участок, ответственный за образование основных факторов вирулентности и адгезию микроорганизма к слизистой оболочке желудка [9, 12, 13]. Маркером PAI является цитотоксин-ассоциированный ген cagA (cytotoxin-associated gene A), который кодирует образование криптического иммунодоминантного протеина, — CagA. Этот белок признан одним из основных факторов патогенности H. pylori и считается ответственным за нарушение целостности эпителия слизистой желудка, индукцию неконтролируемой пролиферации эпителиальных и лимфоидных клеток, секрецию провоспалительных цитокинов и возникновение воспалительной реакции слизистой оболочки [19]. Ни в одном другом виде рода H. pylori и вообще ни в какой больше бактерии не обнаружен гомолог гена cagA, поэтому полагают, что сagA является специфическим геном, возникшим в связи с обитанием H. pylori в желудке человека [28]. Еще одной особенностью PAI считается наличие в нем большого числа элементов IS и коротких прямых повторов, отделяющих «островки» от остальных участков хромосомы. Последнее является причиной частой утраты «островков» и, как следствие, вирулентности [13].

После адгезии H. pylori к эпителию желудка продукты генов, входящих в состав островка патогенности, способны переносить сagA непосредственно в эпителиоциты и вызывать каскад процессов, приводящих к необратимому повреждению и изменению морфологии клеток (клетки становятся удлиненными, приобретая так называемый колибри фенотип). Вирулентные штаммы H. pylori способны активировать рецептор эпидермального фактора роста, приводя к изменению профиля экспрессии генов клетки хозяина, что может влиять на течение патологического процесса [22].

В своих исследованиях M. Plebani и В.Д. Пасечников показали, что инфицирование cagA-позитивными штаммами H.pylori является фактором риска развития выраженного воспалительного ответа в слизистой оболочке желудка. Л.И. Аруин и J. Rudi приводят данные о том, что пациенты с cagA+ штаммами в значительно большей степени подвержены риску развития язвенной болезни и рака желудка, чем инфицированные cagA — штаммами [29].

Для систематизации знаний о генетических и фенотипических особенностях H. pylori объединяют многочисленные штаммы в группы: тип 1 — сagA+ и vacA+ и тип 2 — cagA— и vacA-. В многочисленных исследованиях показано, что в группе больных с язвенной болезнью достоверно чаще встречаются штаммы H. pylori с комбинацией генотипов 1-го типа (сagA+ и vacA+), определяющей высокую вирулентность хеликобактера [30, 32]. Однако описаны случаи, когда от одного и того же человека выделяются штаммы обоих типов, что может быть результатом суперинфекции или нестабильности генома H. pylori, сопровождающейся постоянной рекомбинацией между штаммами. Такая особенность микроорганизма помогает ему лучше приспосабливаться к хозяину и способствует глобальному распространению различных мутантов, в частности, обладающих устойчивостью к некоторым химиотерапевтическим средствам [13].

Еще один фактор патогенности — ген цитотоксичности — iceA (induced by contact with epithelium), который активируется при контакте с эпителиоцитами слизистой оболочки и существует в двух аллельных формах — iceA1 и iceA2. У больных, инфицированных H. pylori с генотипом iceA1, инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки желудка полиморфно-ядерными нейтрофилами выше, чем у инфицированных другим генотипом. Имеются данные, указывающие на то, что аллель iceA1 чаще встречается при язвенной болезни, а iceA2 ассоциирован с гастритами [14, 32].

В проведенных в Восточной Азии и Южной Америке исследованиях был выявлен патогномоничный для дуоденальной язвы ген, названный dupA (duodenal ulcer promoting gene), который включает два гена H. Pylori jhp0917 и jhp0918. Этот ген повышает выживаемость микроорганизма в условиях низких значений рН. Наличие dupА гена связано с высоким риском развития дуоденальной язвы и низким риском атрофии и рака желудка [33].

Имеющиеся в литературе данные о роли комбинаций основных антигенов H. pylori в развитии заболеваний гастродуоденальной области достаточно противоречивы. В одних исследованиях отмечена очевидность последовательности cagA+, vacAs1+, vacAm2+, как основного маркера высокой вирулентности и связи с язвенной болезнью [30, 31, 34], другими генетические маркеры подвергаются сомнению [35, 36].

Все факторы вирулентности H. pylori косвенно или непосредственно вовлекаются в патологический процесс, однако достоверно не установлено, каким же образом бактериальная клетка вызывает заболевание и от чего зависит исход. Тем не менее мнение большинства ученых сводится к тому, что именно факторы, описанные выше, создают предпосылки для реализации патологического процесса, но многие из этих положений остаются дискутабельными. Изучение факторов патогенности важно не только для расшифровки механизма развития инфекционного процесса, но и для решения проблемы специфической профилактики заболевания.

Р.А. Файзуллина, Е.В. Абдуллина

Казанский государственный медицинский университет

Файзуллина Резеда Ахатовна — д.м.н., доцент, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета

Литература:

1.  Баранов А.А. Эпидемиология и организационные принципы течения неинфекционных заболеваний органов пищеварения у детей // Автореф. дис. … доктора мед. наук. — Москва, 1977.

2.  Усанова Е.П. Состояние гастроэнтерологической заболеваемости у школьников Нижегородского региона // Материалы 2-го конгресса педиатров России. — М. — Н. Новгород, 1996.

3.  Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Зверков И.В. и др. Пилорический хеликобактер и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей разного возраста // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1997. — Т. 7. — № 5. — Прилож. № 4. — С. 187.

4.  Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. — М.: Триада-Х, 1999. — С. 255.

5.  Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А.Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника — М.: Триада-Х, 1998. — C. 496.

6.  Шкитин В.А., Шпирна Г.Н., Старовойтов Г.Н. Роль Helicobacter pylori в патологии человека // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2002. — T. 4. — № 2. — C. 128-145.

7.  Williams C.L. Helicobacter pylori: bacteriology and laboratory diagnosis // J Infect 1997. — Vol. 34. — P. 1-5.

8.  Хомерики С.Г., Морозов И.А. Роль кокковых форм Helicobacter pylori в патогенетических механизмах и персистенции хеликобактерной инфекции // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2001. — T. XI. — № 2. — Прилож. № 13. — С. 99.

9.  Ющук Н.И. Инфекция Helicobacter pylori / Н.И. Ющук, В.Т. Ивашкин, И.В. Маев // Мед. газета, 2006. — № 40. — С. 8-9.

10.  Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О. и др. Helicobacter pylori — инфекция: современные аспекты диагностики и терапии // Пособие для врачей. — М., 2004. — C. 41.

11.  Сарсенбаева А.С. Роль вирулентных штаммов Helicobacter pylori в формировании осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Известия Челябинского научного центра, 2005. — Bып. 2 (28). — C. 121-124.

12.  Исаков В.А. Молекулярно-генетические основы патогенности Helicobacter pylori // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2002. — T. 12. — № 6. — С. 82-85.

13.  Доморадовский И.В. Вопросы патогенности Helicobacter pylori // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2001. — Т. 11. — № 2. — Прилож. № 13. — С. 113.

14.  Корниенко Е.А., Милейко В.Е., Дмитриенко М.А. и др. Методы оценки уреазной активности in vivo и in vitro и их место в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2000. — Т. 10. — № 10. — С. 37.

15.  Фадеенко Г.Д. Инфекция Helicobacter pylori: итоги 20-летнего изучения ее патогенности // Вестник Харьковского нац. универс., 2004. — № 614. — С. 115-119.

16.  Мирутко Д.Д., Сапотницкий А.В. Helicobacter pylori: патогенность, иммунный ответ организма и перспективы иммуномодулирующей терапии // Медицинский журнал, 2005. — № 3. — С. 90-93.

17.  Mobley H., Fulkerson J., Hendricks J. K. et al. Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infections / Eds A. P. Moran, C. A. O»Morain. — Galway, 1997. — P. 58-66.

18.  Shimizu T., Akamatsu T., Sugiyama A. et al. Helicobacter pylori and the surface mucus gel layer of the human stomach // Helicobacter, 1996. — Vol. 1:207. — P. 18.

19.  Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения. — М.: Мед. лит., 2000. — С. 560.

20.  Dhaenens L., Szczebara F., Husson M.O. Identification, characterization, and immunogenicity of the lactoferrin-binding protein from Helicobacter pylori // Infect Immun., 1997. — Vol. 65 (2). — P. 514-8.

21.  Барышникова Н.В. Актуальные проблемы диагностики хеликобактериоза // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009. — № 2. — С. 50.

22.  Parsonnet J., Friedman G.D., Orentreich N. et al. Risk for gastric cancer in people with cagA positive or cagA negative Helicobacter pylori infection // Gut 1997. — Vol. 40. — P. 297-301.

23.  Сарсенбаева А.С., Игнатова Г.Л., Воротникова С.В. Методы диагностики Helicobacter pylori // Учебное пособие — Челябинск, 2005. — C. 50.

24.  Lu H., Yamaoka Y., Graham D.Y. Helicobacter pylori virulence factors: facts and fantasies // Curr. Opin. Gastroenterol., 2005 — Vol. 21. — P. 653-659.

25.  Atherton J.C. Helicobacter pylori virulence factors // Br Med Bull, 1998. — 54:105-20.

26.  Воропаева А.Л., Воропаев Е.В., Баранов О.Ю. и др. Алгоритм определения аллельных вариантов и генотипов Helicobacter pylori с использованием полимеразной цепной реакции // Инструкция по применению — Гомель, 2008. — C. 36.

27.  Ivie S.E., McClain M.S., Torres V.J. et al. Helicobacter pylori VacA Subdomain Required for Intracellular Toxin activity and Assembley of Functional Oligomeric Complexes.// Infection and Immunity, 2008. — Vol. 76. — № 7. — P. 2843-2851.

28.  Ливзан М.А. Факторы ответа хозяина на инфекцию Helicobacter pylori // Consilium Medicum, 2010. — № 8. — T. 12. — С. 10-14.

29.  Кишкун А.А., Арвенин С.Л. Современные возможности изучения свойств штаммов Helicobacter pylori больных с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки // http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1165474&uri=index.html

30.  Нижевич А.А. Клинико-морфологическая характеристика, генетические маркеры, диагностика и лечение Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей // Автореф. дис. … докт. мед. наук. — Москва, 2010. — С. 45.

31.  Чуков С.З., Пасечников В.Д. Определяют ли факторы вирулентности характер гастродуоденальной патологии? // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2001. — № 2. — Прилож. № 13. — Т. XI. — С. 74.

32.  Peek R.M. Adherence to gastric epithelial ceels induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome // Proc. Assoc. Am. Physicians., 1998. — Vol. 110. — № 6. — Р. 531-544.

33.  Макаренко Е.В., Воропаева А.В., Матвеенко М.Е. Влияние генотипов Helicobacter pylori на морфологические показатели слизистой оболочки желудка у больных дуоденальной язвой и хроническим гастритом // Вестник ВГМУ, 2009. — Т. 8. — № 3. — С. 88-96.

34.  Мишкина Т.В., Александрова В.А., Суворов А.Н. Влияние различных генотипов Helicobacter pylori на клинико-эндоскопические и морфологические проявления хронических гастродуоденальных заболеваний у детей и подростков // Педиатрия, 2007. — № 5. — Т. 86 — С. 28.

35.  Fernando N., Holton J., Vaira et al. Prevalens of Helicobacter pylori in Sri Lanka as Determined by PCR // J. Clin. Microbiol., 2002. — Vol. 40. — № 7. — Р. 2675-2676.

36.  Макаренко Е.В. Воропаева А.В. Гены vacA, cagA, и babA Helicobacter pylori у больных дуоденальной язвой и хроническим гастритом // Вестник ВГМУ, 2004. — № 1. — Т. 3. — С. 74-77.