Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты применения ингибиторов АПФ у лиц старше 75 лет c мягкой и умеренной артериальной гипертонией

У пациентов старше 75 лет с артериальной гипертонией изучены фармакокинетические и фармакодинамические параметры ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла.Установлены изменения этих показателей, что диктует необходимость в этой группе больных проведения фармакодинамического мониторинга и индивидуализации при проведении лечения эналаприлом.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of use of ACE inhibitors in persons over 75 years in mild and moderate arterial hypertension.

In patients older than 75 years with hypertension were studied pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of inhibitor angiotensin converting enzyme enalapril. Changes of these indicators were determined what dictates the need for this group of patients carrying pharmacodynamic monitoring and individualization during treatment with enalapril.

Важной демографической чертой современного мира является старение населения и увеличение числа людей старческого возраста [1]. По прогнозам ООН, к 2025 году численность людей во всем мире старше 60 лет превысит 1 миллиард человек, что составит 15% всего населения планеты [2]. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость лечения артериальной гипертонии (АГ) у лиц пожилого и старческого возраста [3]. Выбор тактики использования гипотензивных средств у лиц старческого возраста является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии тождественности фармакокинетических и фармакодинамических параметров лекарственных средств у лиц старших возрастных групп и среднего возраста [4], что и определяет актуальность данного исследования.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности фармакокинетики препарата «Эналаприл» у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией.

2. У лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией определить связь фармакокинетических и фармакодинамических параметров эналаприла.

Материалы и методы: Изучение фармакокинетики эналаприла и эналаприлата у лиц старше 75 лет с артериальной гипертензией проводилось с использованием эналаприла (MSD, Нидерланды) и эналаприла (Хемофарм, Сербия). Исследование проводилось открытым рандомизированным методом. В исследование включены 40 пациентов, завершили исследование 40 человек. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом. От каждого участника исследования было получено письменное информированное согласие. Для исследования были отобраны пациенты старше 75 лет с артериальной гипертонией, соответствующие критериям включения. Все больные были рандомизированы на две сопоставимые по полу, возрасту, массе тела, виду артериальной гипертонии (систоло-диастолическая и ИСАГ) группы, одна из которых в качестве гипотензивного средства принимала оригинальный эналаприл, другая — дженерический эналаприл.

За семь дней до исследования всем больным отменялись ингибиторы АПФ. В день исследования больные получали эналаприл (MSD, Нидерланды) или эналаприл (Хемофарм) 10 мг внутрь. Забор крови проводился из кубитальной вены для изучения фармакокинетики эналаприла в объеме 3 мл через 1, 2, 4, 6, 11, 24 часа от момента приема таблетки эналаприла в дозе 10 мг. Эналаприл является пролекарством, из которого в организме образуется более активный метаболит эналаприлат [5]. Определение эналаприла и эналаприлата осуществляли методом высокоэффективной хромато-масс-спектрометрии [6] на приборе Agilent Technologies 1200 с масс-селективным детектором на основе трех квадруполей 6410 с ионизацией в электроспрее (ESI).

При проведении хроматографического исследования определяли следующие фармакокинетические параметры: Сmax — максимальная концентрация, Тмах — время достижения максимальной концентрации, MRT — время удержания препарата в плазме крови, AUC — площадь под фармакокинетической кривой. Для статистической обработки данных использовали программу SPPS 12 for Windows, «Статистика» версия Excel 3.0. Применяли стандартные методы описательной статистики, для сравнения данных использовали непараметрические (критерий х², Mann — Whitney, критерий Вилкоксона, критерий ранговой статистики Спирмена) критерии. Различия расценивали как значимые при р<0,05.

 Фармакокинетический анализ:

Кривая «концентрация-время» эналаприла по показателю Смах всех обследованных больных представлена на рисунке 1, параметры пероральной фармакокинетики — в таблице 1.

Рисунок 1. Кривая «концентрация — время» при приеме внутрь 10 мг эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD).

 Таблица 1.

Фармакокинетические параметры эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) при однократном пероральном приеме в дозе 10 мг.

По результатам проведенного исследования было показано, что лица старше 75 лет с артериальной гипертонией при применении таблеток эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) 10 мг не различались между собой по Смах, Тмах, MRT. Но в то же время имели статистически значимые различия по уровню площади под фармакокинетической кривой.

Существенные индивидуальные различия уровня Смах через 1 час после перорального приема (29,99 нг/мл у эналаприла (Нидерланды) и 18,97 нг/мл у эналаприла (Хемофарм) при р1-2<0,001) препаратов свидетельствуют о различиях в скорости абсорбции эналаприла у разных индивидуумов и различии состава наполнителей лекарственных форм. Наибольшая Смах регистрировалась в обеих группах больных через 2 часа от момента приема ингибиторов АПФ, что объясняется снижением скорости абсорбции эналаприла при пероральном дозировании, что соответствует данным литературы [4, 5] и хорошо известным влиянием структурных и функциональных изменений стареющего организма.

При сравнении данных Смах обоих препаратов отмечено, что пик Смах регистрируется через 6 часов от момента принятия таблеток эналаприла (Хемофарм) или эналаприла (Нидерланды). Из представленного графика (рис. 2) видны значительные различия (р<0,001) основных параметров, характеризующих кинетику циркуляции эналаприлата, его распределение и элиминацию в организме при приеме оригинального и дженерического эналаприлов.

Рисунок 2. Динамика концентрации эналаприлата при однократном пероральном приеме эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (MSD) нг/мл

При этом полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени и удлинению времени пребывания активного метаболита в плазме крови у больных старческого возраста, что важно учитывать при проведении гипотензивной терапии у данной категории больных эналаприлом, метаболизирующимся в печени.

Фармакодинамический анализ: Эффективность гипотензивной терапии оценивали по суррогатным точкам — снижению систолического и диастолического АД, а также оценивали уровень пульсового АД, являющегося самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых катастроф [7]. На рис. 3 представлена динамика снижения артериального давления на фоне разового приема эналаприла.

 Рисунок 3. Динамика снижения АД после разового приема эналаприла (Хемофарм-1) и эналаприла (MSD-2) 10 мг

Примечание:

САД — систолическое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды);

ДАД — диастолическое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды);

ПАД — пульсовое артериальное давление после приема таблетки эналаприла 10 мг (1 — Хемофарм, 2 — Нидерланды).

Таким образом, получены данные, показывающие наличие фармакодинамических различий при разовом приеме эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (Нидерланды).

По результатам проведенного корреляционного анализа было получено, что между Смах и гемодинамическими показателями формируется сильная обратная корреляционная связь через 6 часов после приема ингибиторов АПФ (время выхода на пик эналаприлата) с коэффициентом корреляции для САД r= -0,95, умеренная обратная корреляционная связь с коэффициентом корреляции для ПАД r= -0,5, для ДАД r= -0,4 у эналаприла (Нидерланды) с высокой достоверностью (р=0,01). У эналаприлата (Хемофарм) определена низкая обратная корреляция для САД (r= -0,3), для ДАД (r= -0,3) с высокой вероятностью (р=0,01) и очень слабая корреляция для ПАД (r=0,1).

Было показано полное соответствие между Тмах эналаприлата и развитием максимального гипотензивного эффекта у обоих эналаприлов, что свидетельствует о линейной связи между уровнем Смах и гемодинамическими показателями. К этому времени, по-видимому, происходит полное блокирование активности РААС (1-я группа — 5,9 (5,9 — 5,9 ) час, 2-я группа — 5,95 (5,94 — 5,97) час).

Таким образом, эналаприл (Нидерланды) является препаратом с предсказуемым гипотензивным эффектом в зависимости от уровня Смах эналаприлата, чего нельзя сказать об эналаприле (Хемофарм).

 С учетом отсутствия стойкого гипотензивного эффекта на монотерапии эналаприлом (Хемофарм), согласно протоколу исследования, через 2 недели от начала терапии было проведено присоединение гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг/сутки и/или амлодипина 10 мг/сутки и/или на фоне увеличения суточной дозы эналаприла до 20 мг для усиления антигипертензивного действия у 20 человек (100%) больных, в группе приема эналаприла (Нидерланды) — у 5 человек (25%). У пациентов старше 75 лет с артериальной гипертонией был достигнут статистически достоверный гипотензивный эффект в течение 4-недельного приема оригинального эналаприла (Нидерланды) в виде монотерапии у 75% больных при р<0,001 и у 25% в виде комбинированной терапии, у воспроизведенного эналаприла (Хемофарм) — в виде комбинированной терапии у 100% больных при р<0,001. Наиболее типичные побочные эффекты — сухой кашель и эффект первой дозы не были выражены и не потребовали отмены лечения в обеих группах больных.

Рисунок 4. Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (Нидерланды) при разовом приеме.

Примечание: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление

Выводы:

1.    У пациентов старше 75 лет выявлены нарушения фармакокинетических превращений эналаприла и эналаприлата в сравнении с общеизвестными параметрами фармакокинетики эналаприла.

2.    Эналаприл (Нидерланды) и эналаприл (Хемофарм) статистически достоверно различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам эналаприлата.

3.    При проведении терапии эналаприлом у лиц старческого возраста необходимо проведение фармакодинамического мониторинга с учетом корреляционной связи между гипотензивным эффектом и динамикой концентрации эналаприлата, длительности пребывания эналаприлата в плазме крови.

О.П. Боброва, В.В. Гребенникова, М.М. Петрова, Д.С. Каскаева

Красноярский медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Боброва Ольга Петровна — ассистент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, фармтехнологии и последипломного образования

Литература:

1.    Сафарова Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований. Успехи геронтологии. — 2009. — Т. 22; 1. — С. 49-59.

2.     Шевченко А.О. Лечение артериальной гипертонии у лиц старших возрастных групп. — Атмосфера. — Кардиология. — 2009; 1. — С. 9-14.

3.    Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Рыбкина Т.Е., Зыкова А.А., Кузьмичев И.А. Результаты многоцентровых исследований по лечению артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. — Российский кардиологический журнал. — 2000; 2. — С. 888-893.

4.    Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Особенности применения лекарства в гериатрической практике. — Фарматека. 2008; 8 (162). — С. 13-19.

5.    Davies R.O., Gomez H.J, Irvin J.D & Walker J.F. An overview of the clinical pharmacology of enalapril. Br.J.clin. — Pharmac. — 1984. — V. 18. — Р. 215-229.

6.    Писарев В.В., Москалева Н.Е., Зверков Ю.Б., Смирнова Л.Б., Тисейко Н.И., Белолипецкая В.Г., Суханов Я.В. Определение эналаприла и эналаприлата в плазме крови методом ВЭЖХ с масспектрометрическим детектированием. — Химико-фармацевтический журнал. — 2005. — Т. 39; 2. — С. 49-52.

7.    Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Аргус — Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. — М.: Мединформ. — 2002. — 448 с.