Форсифицированная вакцинация против гриппа детей с бронхиальной астмой с применением препарата интерферона альфа-2b

Представлены результаты исследования клинической эффективности форсифицированной вакцинации против гриппа с применением препарата интерферона альфа-2b и противогриппозной вакцины у детей с бронхиальной астмой. В группе детей, получавших комбинированную вакцинопрофилактику, установлено достоверное положительное влияние дополнительного компонента препарата Виферон на течение вакцинального периода, заболеваемость острыми респираторными инфекциями, их тяжесть и длительность, тяжесть течения бронхиальной астмы и частоты госпитализаций в стационар в приступный период.

Forsificational influenza vaccination in asthmatic children with the drug interferon alpha-2b

The results of studying the clinical effectiveness of influenza forsificational vaccination with the drug interferon alpha-2b and influenza vaccine in children with asthma. In the group of children receiving combined vaccinations, found significant positive effect of the additional component of the drug a viferon for vaccination period, the incidence of acute respiratory infections and their severity and duration, and severity of asthma and hospitalization rates in a hospital in paroxysmal period.

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в последние годы число пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, увеличилось в 5-10 раз, а БА отмечается у 5-10 % детей до 18 лет [1].

Современная концепция иммунопатогенеза БА определяет ключевую роль иммунного дисбаланса Th1/Th2 с нарушением в системе цитокинов и поляризацией в преобладание Th2 профиль. Продукция интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 способствует пролиферации тучных клеток, переключению синтеза IgG на IgE В-лимфоцитами, эозинофильному воспалению. В ряде исследований показано, что у детей с БА отмечаются нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит CD 3+ клеток и дисбаланс CD4/CD8, снижение уровней sIgA в назальном секрете, IgA и IgG в сыворотке крови. Иммунный ответ характеризуется снижением синтеза γ-интерферона (ИФН), активацией секреции ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-6 и синтеза IgE [2, 3]. Характер иммунного ответа, безусловно, имеет генетические детерминанты. Является установленным, что наиболее существенными в развитии бронхиальной астмы являются наличие наследственной предрасположенности к атопии и гиперреактивности бронхов наследственного характера. Так, у детей с аллергическими заболеваниями имеется генетически обусловленная дифференцировка Th0 по пути Th2. Однако генетическая предрасположенность реализуется под воздействием множества факторов внешней среды, в том числе, инфекционных.

Повторные острые респираторные инфекции (ОРИ) определяют реализацию БА, влияют на течение заболевания и качество жизни пациентов. Они способствуют обострению болезни, формируя порочный круг иммунологической реактивности организма ребенка, приводящий, с одной стороны, к утяжелению и затяжному течению эпизодов ОРИ, а с другой — тяжелому течению БА. В связи с этим профилактика гриппа и других ОРИ решает сразу несколько задач [4].

К наиболее эффективным, принятым во всем мире, методам профилактики ОРИ относится вакцинация против гриппа, которая обеспечивает создание активного иммунитета. В то же время очевидно, что на тяжесть клинических проявлений БА у детей влияет более широкий спектр вирусов: риновирус, коронавирус, парагрипп, респираторно-синтициальный вирус и другие. В настоящее время убедительно доказано, что противогриппозная вакцинация эффективна и по отношению к этим вирусам, что связано как с иммуностимулирующим эффектом вакцинации, так и со снижением частоты и тяжести смешанных инфекций с участием вируса гриппа.

Иммунологическая эффективность противогриппозной вакцинации доказана многими отечественными и зарубежными исследователями [5, 6]. Однако у детей с БА имеет место нарушение функционирования системы интерферона, а в ряде случаев, и других звеньев иммунитета. В этой связи эффективность специфического метода профилактики гриппа ниже, чем у практически здоровых детей, а пациенты с БА относятся к группе риска [7-9]. К данной категории детей необходим особый подход при проведении профилактических мероприятий в отношении респираторных инфекций, одним из ключевых моментов которого может быть применение адьювантов при проведении вакцинации [10].

В связи с этим мы поставили цель установить клиническую эффективность нового способа форсифицированной вакцинации против гриппа с включением препарата интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного у детей и подростков, страдающих БА.

Характеристика детей и методы исследования

В период предэпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими ОРИ в октябре-ноябре 2007 года на клинической базе кафедры педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета вакцинировано против гриппа 108 больных среднетяжелой (69,4%) и тяжелой (30,6%) формой БА в стадии ремиссии в возрасте от 4 до 16 лет. Длительность заболевания БА у вакцинированных детей составила от 1 до 14 лет (в среднем — 5,9+3,4 года). Сочетанная аллергическая патология отмечалась у 75,9% детей. Среди сопутствующих БА других аллергических заболеваний отмечались: атопический дерматит (АД) у 30 больных (27,7%); аллергический ринит (АР) — у 28 (25,9%); сочетание АД, АР и поллиноза — у 24 пациентов (22,2%). В анамнезе 30 больных отмечалась крапивница, у 26 — медикаментозная аллергия, у 46 — пищевая аллергия, что составило 27,7-24,1-42,6% соответственно. Осложненный семейный аллергологический анамнез отмечался у большинства детей — 76,9% (83) пациентов.

В исследование были включены:

— больные БА вне обострения, родители которых после предоставления им всей полной информации подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись:

— индивидуальная непереносимость отдельных компонентов вакцинного препарата в анамнезе;

— обострение БА или с признаки интеркуррентного заболевания.

До начала исследования количество эпизодов респираторной инфекции в течение года регистрировалось от 5 до 12 раз у 55,6% больных — часто болеющие дети (ЧБД). ОРИ протекали с катаральными явлениями длительностью более 7 дней у 76,5% больных среднетяжелой БА и у 94,1% больных тяжелой БА, провоцируя развитие бронхообструкции в 64,7% и 100% случаев соответственно, что требовало назначения бронхолитической терапии с первых дней заболевания у всех пациентов обеих групп. Каждый эпизод ОРИ был причиной пропуска школы в течение 10-14 дней подростками и 12-20 дней школьниками младшего возраста.

Вакцинация проводилась субъединичной гриппозной инактивированной вакциной Инфлювак однократно внутримышечно в дельтовидную мышцу в дозе 0,5 мл. Форсифицированная вакцинация проводилась 48 пациентам (I основная группа), при которой иммунизацию проводят последовательно в два этапа. На первом этапе за 5 дней до плановой вакцинации против гриппа ежедневно вводят иммуномодулятор виферон® ректально в форме суппозиториев два раза в сутки утром и вечером по одному суппозиторию в разовой дозе для детей от 4 до 7лет 150000 МЕ, от 7 до 16 лет — 500000 МЕ, а на втором этапе вводят планово гриппозную вакцину. Дети, вакцинированные по стандартной методике, составили II основную группу — 60 человек, которые перед вакцинацией получали свечи, аналогичные виферону® по форме (плацебо). Формирование групп осуществлялось методом случайной выборки. Контрольную группу составили 30 детей с БА, которым вакцинопрофилактика гриппа не проводилась. Все группы были сравнимы по возрастному, половому составу, степени тяжести БА.

Контрольные осмотры проводились на 2-й, 3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 30-й дни после проведения вакцинопрофилактики. Оценивались общее состояние детей, температура тела, болезненность, гиперемия и/или отечность в месте введения вакцины, наличие аллергических реакций, показатели функции внешнего дыхания (ФВД), необходимость приема бронхолитических препаратов.

Течение вакцинального периода оценивалось нами как «нормальное» (нормальный вакцинальный процесс) или «с наслоением интеркуррентного заболевания». «Нормальным» считали отсутствие общепринятых осложнений, а также интеркуррентного заболевания (ИЗ) в вакцинальный период, с 1 по 30 день. Наслоение интеркуррентных инфекций в вакцинальном периоде является одной из проблем иммунизации детей риска, но не является осложнением вакцинации. Они значительно утяжеляют вакцинальный период, в связи с чем мы модифицировали методологический подход.

Кроме этого, оценивались нормальные вакцинальные реакции, позволившие выделить бессимптомное течение и клинически выраженное течение вакцинального периода. По общепринятым критериям нормальные вакцинальные реакции подразделялись на общие (системные) и местные. Дополнительно оценивались появление кашля и бронхообструктивного синдрома (БОС), изменение объема базисной терапии.

Оценка клинической характеристики последующего сезона проводилась путем регистрации случаев гриппа и ОРИ в течение 6 месяцев после вакцинации. Данные о заболеваемости заносились в специальную регистрационную форму исследования помесячно. Влияние вакцинации на последующие ОРИ оценивали по нескольким критериям:

• количество заболевших в эпидемический сезон детей;
• количество эпизодов ОРИ у заболевших детей;
• тяжесть ОРИ;
• продолжительность ОРИ;
• взаимосвязь развития бронхообструктивного синдрома и гриппа/ОРИ, объем базисной терапии при обострении БА, включая госпитализацию, динамику показателей ФВД во время приступа БА.

Диагноз «грипп» устанавливали на основании совокупности клинико-эпидемиологических данных, а у госпитализированных в стационар верифицировали путем детекции вируса на слизистой оболочке носа методом иммунофлюоресценции.

До вакцинации и на 30 сутки после ее проведения проводилось исследование иммунитета детей. Оценивались показатели клеточного звена методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител, интерферонового и цитокинового статуса методом иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ STATISTIKA 6.0 StatSoft Inc. (USA). Анализ вида распределения количественных признаков проводился с помощью критерия Шапиро — Уилка W. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Поскольку характер распределения большинства количественных признаков не соответствовал закону нормального распределения (с уровнем статистической значимости р<0,05), для дальнейшей статистической обработки данных нами использовались непараметрические методы статистического анализа (критерий Манна — Уитни, медианный тест и ранговый анализ вариаций по Краскелу — Уоллису для сравнения независимых выборок, и критерий Вилкоксона для сравнения зависимых выборок). При необходимости множественных попарных сравнений выборок уровень статистической значимости различий корректировался с учетом поправки Бонферрони. Для сравнения групп по частоте качественного признака мы применяли критерий Хи-квадрат Пирсона и МП (при соблюдении условий устойчивости данного критерия), а для сравнения двух групп по частоте бинарного признака — Точный критерий Фишера и критерий Хи-квадрат с поправкой Йетса.

При контрольных осмотрах температура тела у всех вакцинированных была в пределах нормы. Каждый пятый ребенок I группы и каждый четвертый пациент II группы отметили болезненность в месте инъекции в течение 1 суток. У 3 детей II группы на 4–5-й день после проведения вакцинации отмечался кашель длительностью 2-3 дня. Ни в одном случае назначения бронхолитических препаратов или увеличения объема базисной терапии не требовалось.

Результаты и обсуждение

Наслоение интеркуррентных заболеваний (ИЗ) в течение месяца после проведения вакцинации отмечалось достоверно чаще у детей, вакцинированных по стандартной методике (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика вакцинального процесса

Примечание: * — p_I—II<0,05

У детей, реализовавших ОРИ в поствакцинальном периоде, регистрировались достоверно более низкие значения индуцированного α-ИФН: 53,5 [31,6; 103,0] против 130,2 [103,0; 315,0], p<0,05. Анализ показателей индуцированного α-ИФН до вакцинации в зависимости от характера течения интеркуррентного заболевания выявил определенные различия. Так, из 19 детей с интеркуррентным заболеванием у 2 (10,5%) индуцированный α-ИФН обнаруживался в низких концентрациях (<100 пг/мл). У одного ребенка из них заболевание протекало в тяжелой форме, что достоверно (в 9,1 раз) превышает частоту этой формы у детей с нормальными показателями индуцированного α-ИФН. Сопоставление способа вакцинации и тяжести интеркуррентного заболевания установило взаимосвязь: у детей I группы тяжелые формы не регистрировались, тогда как у детей II группы их доля составила 13,3%. Таким образом, включение виферона® в схему вакцинации способствовало, с одной стороны, более гладкому течению вакцинального периода, с другой — облегченному течению реализованных интеркуррентных заболеваний.

Из 19 случаев всех интеркуррентных ОРИ 16 (84,2%) приходилось на часто болеющих детей с БА. В I группе 2 (8,0%) из 25 ЧБД реализовали интеркуррентные ОРИ, тогда как во II группе — 14 (40,0%) из 35 ЧБД. Наиболее часто интеркуррентные заболевания регистрировались у часто болеющих детей, имеющих отклонения в показателях клеточного звена иммунитета (CD3+) (критерий Фишера <0,05).

При сравнении качественных признаков также достоверно чаще низкий уровень индуцированного α-ИФН регистрировался у ЧБД по сравнению с эпизодически болеющими детьми (критерии Фишера и Йетса <0,05; <0,05).

За весь период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРИ у всех детей наблюдаемых групп было зарегистрировано 736 случаев ОРИ. При расчете на 100 детей заболеваемость в I группе составила 338 эпизодов ОРИ. В наблюдаемый эпидемиологический сезон 5 (19,2%) часто болеющих детей из I группы перешли в категорию ЭБД. Последующий анализ по частоте эпизодов не выявил достоверных различий между ЧБД и ЭБД: 369 случаев ОРИ на 100 детей у ЧБД против 300 случаев ОРИ на 100 детей у ЭБД, p>0,05. Заболеваемость ОРИ во II группе составила 397 случае на 100 детей. Из ЧБД в категорию ЭБД перешло 4 (11,8%) ребенка II группы. Заболеваемость ОРИ у ЧБД II группы регистрировалась в 2,1 раза выше, чем у ЭБД и составила 533,3 на 100 детей по сравнению с 260 на 100 детей, p>0,05. Несмотря на отсутствие достоверных различий, в целом в группе детей, вакцинированных разработанным нами способом, заболеваемость ОРИ была ниже в 1,2 раза по сравнению с детьми, вакцинированными по стандартной методике. Достоверным оказалось различие по данному показателю по сравнению с контрольной группой у детей I группы (в 2,5 раза) и четкая положительная тенденция у детей II группы (в 2,1 раза) (рис. 1).

Рисунок 1. Заболеваемость ОРИ детей с БА в эпидемиологический сезон 2007-2008 гг.

Наряду с этим выявлены преимущества комбинированной противогриппозной вакцинации в отношении тяжести и длительности клинических проявлений ОРИ у детей с БА в эпидемиологический сезон: заболевания регистрировались либо в легкой форме (42% детей I группы против 14,2% во II группе, 4% в контрольной группе, р_I—II<0,05, р_I-К<0,05, р_II-К<0,05), либо выраженность клинических симптомов имела «обрывающий» характер (1,8±0,1 дня в I группе и 6,1±0,7 дня во II группе соответственно, р<0,001). Частота обострений БА у детей I группы снизилась по сравнению с частотой обострений во II группе и достоверно по сравнению с контрольной — 0,5 [0,4; 0,6] и 1,0 [0,9; 1,5], 1,8 [1,7; 2,1], p>0,05, p<0,05 соответственно.

Анализ сравнения интегрированных показателей тяжести приступа по максимальным проявлениям каждого из симптомов (в баллах, %) БА в основных группах и по сравнению с контролем выявил различия. Тяжесть приступа БА на фоне ОРИ в контрольной группе составляла 70,1±1,75% и 32,1±0,5%, 29,5±3,0% в I и II группах, соответственно, p_I—II>0,05, p_I—K<0,05 p.

Увеличения объема базисной терапии в приступный период БА потребовалось достоверно чаще детям контрольной группы по сравнению с I группой (критерий Фишера p<0,05). Других достоверных различий по указанному признаку не выявлено. Достоверно реже госпитализировались в стационар по поводу обострения БА дети I группы — 6,2% (10) от 162 случаев ОРИ по сравнению с 16,8% (40) от 238 случаев ОРИ во II группе и 35,5% (76) от 214 случаев — в контрольной, p_I—II>0,05, p_I—K<0,05.

В связи с малочисленностью наблюдений эпидемиологическая эффективность вакцинации в отношении гриппа не анализировалась. При анализе взаимосвязи частоты обострений БА и гриппа установлено положительное влияние проведенной вакцинации. Ни в одном случае у заболевших гриппом детей I и II групп обострении БА не зарегистрировано. Наряду с этим каждый эпизод гриппа у детей контрольной группы сопровождался развитием БОС. Длительность обострения и тяжесть приступа БА на фоне гриппа у детей контрольной группы была сопоставима с длительностью и тяжестью при ОРИ.

Таким образом, можно констатировать, что противогриппозная вакцинация детям с БА снижает заболеваемость гриппом и ОРИ в последующий эпидемиологический сезон в 2,1 раза и способствует облегчению заболевания за счет снижения триггерной роли гриппа в развитии обострения БА. Наслоение интеркуррентного заболевания в вакцинальный период зависит от состояния иммунной системы пациентов с БА — у детей со сниженным уровнем CD3 и индуцированного α-ИФН интеркуррентные заболевания развиваются достоверно чаще. Тяжесть ИЗ более выражена при сниженном уровне индуцированного α-ИФН.

Влияние форсифицированного способа вакцинации на тяжесть заболевания БА иллюстрирует следующий клинический пример.

1.    Ребенок Л., 11 лет (карта наблюдения № 5309) наблюдается с диагнозом: Бронхиальная астма, атопическая форма, тяжелое течение. Поллиноз (рино-конъюнктивальная форма). Аллергический ринит.

Девочка родилась от беременности методом ЭКО, протекавшей с угрозой прерывания, ОРЗ на 20-й неделе, оперативных родов путем кесарево сечения на 36-й неделе беременности по экстренным медицинским показаниям (отслоение плаценты), первой из тройни. Родилась с весом 1040 г/42 см. Оценка по шкале Apgar 4/5 баллов. Закричала сразу. С рождения находилась на искусственном вскармливании, выхаживалась в отделении недоношенности в течение 4 месяцев. Психомоторное развитие на первом году жизни соответствовало параметрам развития маловесных детей. Вакцинирована по индивидуальному графику, без осложнений. Перенесенные заболевания: перинатальное поражение ЦНС, частые ОРЗ со 2-го года жизни, осложнявшиеся стенозирующим ларинготрахеитом многократно, обструктивные бронхиты с 2 лет, бронхиальная астма с 3,5 лет, ветряная оспа в 4 года.

Аллергологический анамнез: пищевая аллергия (цитрусовые, мед, орехи, яблоки, сельдерей, киви) — отек Квинке, бронхообструкция. Бытовая и эпидермальная аллергия (домашняя пыль, шерсть и эпидермис кошек, собак, лошадей, морских свинок) — аллергический ринит, бронхообструкция. Пыльцевая аллергия — весенние деревья (береза, ольха, лещина), луговые травы, тополиный пух — аллергический риноконъюнктивит, бронхообструкция.

Семейный анамнез: возраст матери на момент рождения 27 лет. Страдает бронхиальной астмой, поливалентной аллергией, курит. Возраст отца на момент рождения 26 лет. Практически здоров. Родственники II степени родства — бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, пиелонефрит.

Анамнез заболевания: с 1,5 лет часто болеет ОРЗ, которые осложнялись развитием стенозирующего ларинготрахеита I-II степени. Неоднократно госпитализировалась в отделение грудного возраста по месту жительства. ДДУ не посещала. С 2 лет начала болеть обструктивными бронхитами 6-8 раз в год. Диагноз тяжелой бронхиальной астмы установлен в аллергологическом отделении ДГКБ св. Владимира в возрасте 3,5 лет. С этого возраста до настоящего времени получает базисную терапию ингаляционными кортикостероидами. По потребности проводится бронхолитическая терапия вентолином через небулайзер. Приступы бронхообструкции провоцируются контактом с причинно-значимыми аллергенами, физической и психической нагрузкой, ОРЗ. Живет в благоустроенной отдельной квартире, где соблюдается гипоаллергенный режим.

Status praesens: Девочка правильного телосложения, удовлетворительного питания (рост 140 см, вес 30 кг). АД 100/65 мм рт. ст. Кожа бледно-розового цвета, чистая. Cлизистая зева бледно-розовая, налетов нет. Пальпируются единичные шейные лимфатические узлы до 0,6 см, эластичные, подвижные, безболезненные. Дыхание через нос затруднено, отделяемого нет. Грудная клетка правильной формы, равномерно участвует в акте дыхания. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Перкуторно — легочный звук. Область сердца визуально не изменена. Ритм сердца правильный, тоны сердца громкие. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Язык розовый, влажный. Живот не вздут, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

Девочка осмотрена ЛОР: заключение — аллергический ринит.

Рентгенограмма органов грудной клетки — без патологии.

Профилактика ОРЗ у ребенка проводилась по предлагаемому способу в два этапа:

На первом этапе за 5 дней до плановой вакцинации в организм ребенка вводили виферон в виде ректальных суппозиториев в дозе 500000 МЕ 2 раза в сутки ежедневно в течение 5 дней. На втором этапе проведена вакцинация против гриппа инактивированной вакциной. В поствакцинальном периоде изменения состояния здоровья не отмечено: не повышалась температура тела, местная болевая реакция не превышала 1 дня, не отмечалось обострение бронхиальной астмы. Объем базисной терапии не изменялся (флутиказон 500 мкг/сутки), обострения бронхиальной астмы не было, катаральных явлений не отмечено.

Данные клинического и лабораторного обследования до и после вакцинации в течение 1 года представлены в таблицах 2, 3, 4 и на рис. 2.

Таблица 2.

Данные иммунологического обследования до и после вакцинопрофилактики гриппа и через 1 месяц после вакцинации

Таблица 3.

Течение ОРИ до и после вакцинопрофилактики гриппа

Таблица 4.

Данные компьютерной спирографии до и после вакцинопрофилактики гриппа при ОРИ

До вакцинации отмечается снижение легочных объемов и выраженные нарушения бронхиальной проходимости центральных отделов.

Примечание: комбинированная вакцинопрофилактика— вакцинопрофилактика гриппа с предварительным 5-дневным приемом Виферона в суппозиториях ежедневно.

Рис.2. Влияние форсифицированного способа вакцинации на течение и частоту ОРИ

После вакцинопрофилактики отмечается увеличение легочных объемов и улучшение бронхиальной проходимости до нормальных возрастных значений.

В результате проводимой комбинированной терапии (базисной терапии бронхиальной астмы и ежегодной вакцинопрофилактики гриппа) тяжесть основного заболевания уменьшилась, в настоящее время диагностируется среднетяжелое течение бронхиальной астмы с редкими обострениями, не требующими стационарного лечения, купирующиеся в течение 3-4 дней дома ингаляциями вентолина через небулайзер. У больной увеличилась толерантность к физической нагрузке, показатели функции внешнего дыхания в пределах нормы. Объем базисной терапии сократился до 250 мкг флутиказона в сутки в течение последнего года наблюдения.

Проведенное нами исследование достоверно продемонстрировало, что, форсифицированный способ вакцинации против гриппа с последовательным применением препарата виферон® и противогриппозной вакцины обладает рядом преимуществ, а именно:

• высокую профилактическую эффективность в отношении частоты и тяжести интеркуррентной ОРИ, в т.ч. у часто болеющих детей с БА;
• эпидемиологическую эффективность — заболеваемость гриппом и ОРИ снижается в 2,5 раза;
• положительное влияние на тяжесть и длительность ОРИ в эпидемиологический сезон;
• положительное влияние на тяжесть приступа БА и, как следствие, уменьшение объема терапии приступа;
• экономический эффект — снижение частоты госпитализаций в стационар во время приступа БА.

Т.А. Чеботарева, Л.Н. Мазанкова, О.В. Зайцева, Т.И. Рычкова

Российская медицинская академия последипломного образования, г. Москва

Московский государственный медико-стоматологический университет, г. Москва

Чеботарева Татьяна Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекционных болезней РМАПО

Литература:

1.    Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / под редакцией А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2004; 256.

2.    Рамазанова З.К. Состояние иммунной системы, интерфероногенез и продукции цитокинов у часто болеющих детей и детей с бронхиальной астмой в разные периоды заболевания: автореф. дисс. … к.м.н. — М., 2007; 22.

3.    Просекова Е.В., Деркач В.В., Шестовская Т.Н., Нетесова С.Ю. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса. — Иммунопатология и клиническая иммунология; 2007; 3: 157-161.

4.    Зайцева О.В., Зайцева С.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей. — Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии; 2008; Т. 5; 1: 54-60.

5.    Waknine. Influenza Vaccine Coverage Remains Low in Pediatric Asthma Patient/MMWR. 2007; 56 (09): 193-196.

6.    Геппе Н.А. Бронхиальная астма и иммунизация. — Бюллетень «Вакцинация» 2004; 2: 2-3.

7.    Костинов М.П., Костинова Т.А., Золотарева Т.А.. Возможности вакцинации против гриппа пациентов групп риска. — Лечащий врач; 2000; 10: 52-54.

8.    Намазова Л.С., Таточенко В.К., Алексина С.Г., Галицкая М.Г., Извольская З.А., Ильин А.Г., Садовникова В.Н., Чумакова О.В. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими заболеваниям. — Педиатрическая фармакология, 2006; Т. 3: 5: 48-60.

9.    Маркова Т.П., Чувиров Д.Г.. Применение вакцины инфлювак для профилактики гриппа у детей с аллергическими заболеваниями. — Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2001; 6: 53-54.

10.    Костинов М.П., Андреева Н.П. и др. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. — М.: Медицина для всех. — 2006. — 172 с.