Гемифлоксацин – новая веха в эволюции фторхинолонов


4 марта 2003 года Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) было одобрено применение нового фторхинолона — гемифлоксацина мезилата, что явилось новой вехой в эволюции хинолонов/фторхинолонов. Анализ параметров эффективности и безопасности гемифлоксацина обусловливает его привлекательность для клинического применения у больных с инфекциями дыхательных путей и свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале нового «респираторного» фторхинолона.

Gemifloxacin — a new landmark in evolution fluoroquinolones

March 4, 2003 the Food and Drug Administration (FDA, USA) was approved by the application of new fluoroquinolones — gemifloxacin mesilate, which was a new way in the evolution of quinolones /fluoroquinolones. Analysis of parameters of efficiency and safety makes gemifloxacin attractive for clinical practice of patients with respiratory infections and indicate a high therapeutic potential of a new «respiratory» fluoroquinolone.

Инфекции дыхательных путей (ИДП) являются самой распространенной причиной заболеваемости в мире, в том числе и в Российской Федерации. К ведущим возбудителями ИДП относят Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes. Традиционно средствами выбора для лечения ИДП считаются β-лактамы и макролиды. Однако в последние годы все большую роль в лечении этих инфекций начинают играть так называемые «респираторные» фторхинолоны.

4 марта 2003 года эксперты консультативной группы по антиинфекционным препаратам Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) одобрили применение нового фторхинолона для приема внутрь — гемифлоксацина мезилата — при лечении внебольничной пневмонии у взрослых, острого синусита и обострений хронического бронхита, что явилось новой вехой в эволюции хинолонов/фторхинолонов.


Открытие в 1962 году в процессе синтеза хлорохина родоначальника хинолонов — налидиксовой кислоты — послужило отправной точкой в рождении нового класса антибактериальных средств. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов.

Развитие фторхинолонов в последнее десятилетие было направлено на усиление активности в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых, или так называемых респираторных, фторхинолонов, относимых, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) поколениям препаратов данного класса [1].

Гемифлоксацин[1] является препаратом из группы фторхинолонов IV поколения, был синтезирован в 1999 году в лаборатории LG Life Sciences (Южная Корея) [1].

История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является весьма показательной иллюстрацией того положения, что за расширение спектра и усиление антимикробного действия нередко приходится «платить» возрастанием частоты и появлением серьезных нежелательных явлений (НЯ) при назначении антибиотика [2, 3]. Так, модификация химической структуры при создании новых представителей класса фторхинолонов, обладающих расширенным спектром антибактериальной активности и улучшенными фармакокинетическими характеристиками, в некоторых случаях сопровождалась развитием серьезных побочных реакций, ставших причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка. Примерами таких «неудачных» с точки зрения безопасности фторхинолонов могут служить, в частности, запрещенные для использования грепафлоксацин (кардиотоксичность), тровафлоксацин (гепатотоксичность) и др. (табл. 1.).


Таблица 1.

Хронология клинического применения хинолонов/фторхинолонов

Начало клинического применения, годПрепарат
1962Налидиксовая кислота
1986Норфлоксацин
1987Ципрофлоксацин
1991Офлоксацин
1992Темафлоксацин*, эноксацин, ломефлоксацин
1997Спарфлоксацин*, левофлоксацин
1998Тровафлоксацин*, грепафлоксацин*
1999Гатифлоксацин, моксифлоксацин
2000Клинафлоксацин*, гемифлоксацин
2001Гареноксацин
* Препарат запрещен к использованию

В отношении гемифлоксацина основным нежелательным явлением было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. Это НЯ в основном может развиваться после 7-ого дня терапии [4]. Учитывая рекомендуемую длительность терапии гемифлоксацином (внебольничная пневмония — 7 дней, обострений хронического бронхита — 5 дней, острый синусит — 5 дней), вероятность развития этого НЯ сводится к минимуму.

В обзоре P. Ball и соавт. представлен наибольший опыт по сравнительной оценке профиля безопасности гемифлоксацина с β-лактамными и макролидными антибиотиками [5]. В еще одном обзоре Paul B., посвященном нежелательным явления фторхинолонов, представлены сравнительные данные по частоте возникновения общих НЯ респираторных фторхинолонов [4] (табл. 2.), из которого можно сделать вывод о наилучшем профиле безопасности гемифлоксацина перед другими респираторными фторхинолонами.

Таблица 2.

Частота возникновения наиболее общих НЯ (%)

НЯЛевофлоксацинМоксифлоксацинГатифлоксацинГемифлоксацин
Тошнота7,1782,7
Диарея5,6644,6
Головная боль6,4от 0,1 до 331,2
Рвота2,2НДот 0,1 до 30,9
Вагинит1,6от 0,1 до 36от 0,1 до 1
Головокружение2,9330,8
Изменения вкусового восприятия1,0от 0,1 до 3от 0,1 до 30,3
Отмена препарата на фоне терапии3,43,62,72,2
НД — нет данных

Важно подчеркнуть, что гемифлоксацин хорошо переносится пожилыми пациентами, а также больными с нарушенной функцией печени и почек.

Усовершенствование молекулы гемифлоксацина позволило улучшить не только его общую безопасность, но и эффективность. Присоединение аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойственной другим «респираторным» фторхинолонам.

Как уже отмечалось, в отношении Streptococcus pneumoniae гемифлоксацин обладает самой высокой активностью среди фторхинолонов и по праву может называться «антипневмококковым антибиотиком». Так, в частности, при оценке чувствительности более 4000 клинических изолятов пневмококка, выделенных в США и Канаде в 1997-1999 годах, МПК90 (минимальная подавляющая концентрация для 90% исследуемых штаммов) гемифлоксацина оказалась наименьшей по сравнению с другими фторхинолонами — 0,015-0,03 мкг/мл, не зависела от чувствительности возбудителя к пенициллину и макролидам, практически не изменялась у штаммов, устойчивых (МПК ≥ 4,0 мкг/мл) к ципрофлоксацину, — 0,06 мкг/мл [6]. Активность гемифлоксацина in vitro в отношении «атипичных» возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila) не уступала таковой других «респираторных» фторхинолонов.

Сходные результаты были продемонстрированы и L.M. Koeth и соавт. [7], изучавшими чувствительность S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis к шести фторхинолонам — офлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, гатифлоксацину, моксифлоксацину и гемифлоксацину. Примечательно, что из числа тестируемых штаммов 38,3 % пневмококков оказались нечувствительными к пенициллину, а 26,2 % H. influenzae и 95,5 % M. catarrhalis являлись продуцентами β-лактамаз. Анализируя значения МПК90 в отношении указанных респираторных патогенов среди сравниваемых фторхинолонов, авторы подтвердили наибольшую активность гемифлоксацина [7].

Усовершенствование молекулы фторхинолонов также положительно повлияло и на «проблему резистентности».

Ведущий механизм развития резистентности микроорганизмов к фторхинолонам заключается в мутации генов, кодирующих ДНК-гиразу и топоизомеразу IV [8]. Как известно, представители этого класса антибиотиков реализуют свое бактерицидное действие, ингибируя две «первичные мишени», каждая из которых имеет несколько субъединиц: ДНК-гиразу (gyr A и gyr B) и топоизомеразу IV (par C и par E у S. pneumoniae и grl A и grl B у Staphylococcus aureus). При этом, например, ципрофлоксацин и левофлоксацин связываются преимущественно с субъединицей С топоизомеразы IV, тогда как моксифлоксацин и гемифлоксацин демонстрируют наибольший аффинитет к субъединице А ДНК-гиразы.

Развитие резистентности грамположительных микроорганизмов (прежде всего S. pneumoniae) к фторхинолонам осуществляется ступенчато. Причем если для развития резистентности к классическим фторхинолонам (II поколения) может оказаться достаточно одной мутации, то для «респираторных» фторхинолонов (III-IV поколений) необходимы дополнительные. Как правило, первоначально происходит мутация генов, кодирующих ту или иную субъединицу топоизомеразы IV, что приводит к незначительному или умеренному повышению МПК. На следующей ступени происходит мутация gyr A или gyr B, что сопровождается уже значительным ростом МПК и приобретением микроорганизмом устойчивости к фторхинолонам. В идеале только такие фторхинолоны, использование которых характеризуется минимально вероятной двойной последовательной мутацией, способны наилучшим образом ограничивать селекцию и последующее распространение лекарственноустойчивых микроорганизмов. Очевидно, что к числу этих препаратов следует отнести фторхинолоны, обладающие наибольшей антипневмококковой активностью, прежде всего гемифлоксацин.

Так, на экспериментальной модели пневмококковой пневмонии было показано, что применение гемифлоксацина характеризуется наименьшей частотой выявления колониеобразующих единиц S. pneumoniae с одиночной и двойной мутациями по сравнению с моксифлоксацином и гатифлоксацином [9] (рисунок 1.).

Рис. 1. Частота мутаций S. Pneumoniae при применении гатифлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоусацина (in vivo) [9]

untitled-3Таким образом, высокая активность гемифлоксацина в отношении всех потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей, включая лекарственно устойчивые штаммы S. pneumoniae, «атипичные» и грамотрицательные микроорганизмы, оптимальные фармакокинетические свойства, удобный режим дозирования (1 раз в сутки внутрь) обусловливают привлекательность гемифлоксацина для клинического применения у больных с инфекциями дыхательных путей и свидетельствуют о высоком терапевтическом потенциале нового «респираторного» фторхинолона.

И.Г. Коноплянников

ОАО «Верофарм»

Коноплянников Иван Георгиевич — директор «БЕ АП» ОАО «Верофарм»


Литература:

1.   Chang Yong Hong. Discovery of gemifloxacin (Factive, LB2o304a): a quinolone of a new generation. Farmaco 2001; 56: 41-44.

2.   Stahlmann R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicology Letters 2002; 127: 269-77.

3.   Chen H, Bloch K, Maclean J. Acute eosinophilic hepatitis from trovafloxacin. N Engl J Med 2000; 342: 359-60.

4.   Paul B. Iannini, MD. Fluoroquinolone Toxicity: a review of class- and agent-specific adverse effects. Consultant J 2004; 7: 34-41

5.   Ball P, Mandell L, Patou G, et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety profile in context. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 421-29.

6.   Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson JL, et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microb Infect Dis 2001;40:51-57.

7.   Koeth LM, Jacobs MR, Bajaksouzian S, et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin to other fluoroquinolones and non-quinolone agents against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in Unated States in 1999-2000. Intern J Antimicrob Agents 2002;19:33-37.

8.   Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resistance Updates 1999;2:38-55.

9.   Синопальников А.И. Гемифлоксацин в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у взрослых. Клиническая Микробиология Антимикробная Химиотерапия 2006, Том 8, №3


[1] МНН Гемифлоксацин; ТН Фактив; таблетки, покрытые оболочкой 320мг №5 и №7; производитель ОАО Верофарм, Россия;