Гендерные особенности клинического течения пролактином


Резюме: В статье обсуждаются гендерные различия в клиническом течении пролактином и тактика их лечения на опыте нейрохирургического отделения.

Summary: The specific clinical features, related with sex, and ways of treatment of prolactinomas on the base of neurosurgical department are discussed in the article. 

Введение. Среди первичных интракраниальных опухолей аденомы гипофиза составляют от 7,3% до 18% и занимают третье место по частоте встречаемости после глиом и менингиом (Шанько Ю.Г., 2009). Из всех новообразований гипофиза на аденомы с гиперпродукцией пролактина (ПРЛ)  — пролактиномы приходится около 40%. Их распространенность варьирует от 100 до 755 случаев на 1 миллион взрослого населения. Заболеваемость пролактиномами, в среднем, колеблется от 6 до 10 новых случаев на 1 миллион взрослого населения в год (Tonn J. C., 2006). Соотношение мужчин и женщин в возрасте от 20 до 50 лет составляет 1:10, после 50 лет указанная зависимость от пола исчезает. До настоящего времени отсутствуют четкие представления о генетике, причинах возникновения, факторах, влияющих на особенности клинического течения, заболеваемость, распространенность аденом гипофиза, что требует проведения дополнительных исследований.

Цель исследования: изучить особенности клинического течения пролактин секретирующих аденом гипофиза в зависимости от пола.

Материалы и методы исследования.  В исследование включены больные с пролактин-секретирующими аденомами гипофиза (151 человек), наблюдавшиеся в нейрохирургическом отделении ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» с 01.01.2007 по 01.03.2012. Из них 131 (86,84%) женщина и – 20 (13,16%) мужчин, в возрасте от 17 до 75 лет. Для верификации диагноза использовались стандартные методы прямой нейровизуализации — МРТ и (или) РКТ головного мозга с контрастным усилением (магнитно-резонансный томограф Signa Horison 1,5 T HDx (GE Medical Sistems, LLС, США); рентгеновский компьютерный томограф Aquilion 64 (Toshiba Medical Sistems Corporation, Япония)). Размеры аденом гипофиза оценивались по классификации Б.А. Кадашева (2007 г.), согласно которой диагноз микроаденомы устанавливался при диаметре опухоли до 15 мм; небольшой аденомы — от 16 до 25 мм; средней — от 26 до 35 мм; большой — от 36 до 59 мм; гигантской – от 60 мм и более. Оценка гормональной активности образований аденогипофиза проводилась с использованием стандартных коммерческих наборов для иммунохемилюминисцентного анализа «Immulite» на автоматическом анализаторе «Immulite» («Diagnoctic Products Corporation», Лос-Анжелес, США). Нейроофтальмологическое обследование включало оценку остроты зрения, состояния глазного дна, функции глазодвигательных нервов, проведение периметрии на цвета.


Результаты исследования и их обсуждение. Ведущими клиническими проявлениями гиперпролактинемии у женщин являются симптомы гипогонадизма в виде нарушений менструального цикла, бесплодия и галактореи. Нарушения менструального цикла наблюдаются у 15-20%, галакторея — у 30-80% женщин с гиперпролактинемией (Вакс В.В., 2001). Гиперпролактинемия является причиной 30% случаев женского бесплодия, из них в 70% наблюдений имеется сочетание бесплодия и галактореи. Благодаря наличию четких клинических признаков, гиперпролактинемия у женщин часто диагностируется на стадии микроаденомы.

У мужчин  репродуктивные нарушения, обусловленные гиперпролактинемией, включают: снижение или отсутствие либидо, потенции (50-85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3-15%), гинекомастию (6-23%), галакторею (0,5-8%), внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков (2-21%) (Дзеранова Л. К., 2007). Однако многие перечисленные выше симптомы не являются строго специфичными для гиперпролактинемии, которая на протяжении многих лет может оставаться нераспознанной, что приводит к более позднему установлению диагноза на стадии макроаденомы с развитием неврологических нарушений и гипопитуитаризма. В связи с этим возраст, в котором пролактиномы впервые диагностируются у мужчин, в среднем на 10 лет старше, чем у женщин.

В нашем исследовании у женщин микропролактиномы наблюдались у 103 (79%) больных, небольшие аденомы — у 19 (14 %), средние аденомы — у 5 (4%), большие аденомы – у 3 (2 %), гигантская пролактинома была отмечена у 1 пациентки (1 %). При включении в исследование концентрация ПРЛ в сыворотке крови варьировала от 989 мМЕд/л до 255 000 мМЕд/л. Средний уровень ПРЛ составил 16 379±42 мМЕд/л, при референсных значениях нормы в фолликулиновую фазу менструального цикла от 60 до 600 мМЕд/л. Средний возраст выявления пролактином составил 35 ±11,7 лет. На момент постановки диагноза основными клиническими проявлениями были нарушения менструального цикла (96 (73%) больных), галакторея (77 (59%) больных) и бесплодие (67 (51%) больных). Нарушения менструального цикла в виде вторичной аменореи наблюдались у 52 (54%) женщин, олигоменореи – у 25 (26%), олигоопсоменореи – у 16 (17%), полименореи – у 2 (2%), первичной аменореи – у 1 пациентки (1%), дисменореи – 2 пациенток (2%). Гакторея 1 степени была отмечена у 58 пациенток (75% всех случаев галактореи), галакторея 2 степени  — у 17 (21%), галакторея 3 степени – у 2 (4%) больных. Первичное бесплодие констатировано в 26 (39%) случаях, вторичное – в 41 (61%) . Сочетание нарушений менструального цикла с галактореей разной степени выраженности и бесплодием наблюдалось у 60 (46%) пациенток. Изолированные нарушения менструальной функции, либо галакторея, либо бесплодие определялись в 17%, 6% и 2% случаев соответственно. Жалобы на снижение либидо предъявили 2 (2%) пациентки. Хиазмальный синдром выявлен у 18 (14%) женщин, из них начальная стадия зрительных нарушений определялась у 10 (55%) пациенток, грубый хиазмальный синдром – у 8 (43%).

Микропролактиномы наблюдались у 7 (35%) мужчин, небольшие аденомы – у 3 (15 %), средние аденомы —  у 4 (20%), большие аденомы – у 4 (20%), гигантская аденома — у 2 (10%). Уровень ПРЛ  при первичном обращении колебался от 980 до 893 259 мМЕд/л. Средняя концентрация гормона в сыворотке крови составила 24 782±38 мМЕд/л, при референсных значениях нормы 60-600 мМЕд/л. Средний возраст выявления пролактином составил 36±12 лет. Хиазмальный синдром определялся у 9 (45%) больных, из них начальная стадия зрительных нарушений наблюдалась у 3 (33%) пациентов, грубый хиазмальный синдром – у 4 (67%). Истинная гинекомастия и галакторея 1 степени зафиксированы у 4 (20%) пациентов. Клинические проявления гипогонадизма наблюдались у 13 мужчин (65%), выражались в виде снижения либидо (100%), эректильной дисфункции (80%), бесплодия (6%), депрессии (98%).


В подавляющем большинстве случаев у мужчин и женщин клинические проявления гиперпролактинемии коррелировали с уровнем ПРЛ и размерами аденомы. У 26 больных (6 мужчин и 20 женщин) было проведено исследование макропролактина (макроПРЛ). Показанием для определения уровня макроПРЛ служило выявление высоких значений гормона при отсутствии выраженных клинических симптомов, характерных для гиперпролактинемии. МакроПРЛ обладает низкой биологической активностью, в норме его концентрация не превышает 15-20% от общего содержания ПРЛ в сыворотке крови. При повышении доли полимерной формы ПРЛ более 60% констатируется феномен макропролактинемии. В нашем исследовании повышение концентрации макроПРЛ было выявлено у 5 женщин  и 1 мужчины с микропролактиномами (20% и 4% соответственно от всех случаев определения макроПРЛ). Среднее содержание макроПРЛ составило 64,6 ± 4%.

Феномен Hook-эффекта (лабораторный феномен, заключающийся в занижении истинных значений  гормона при его чрезмерно высоких концентрациях в сыворотке крови) исключался у нелеченных пациентов с макроаденомой гипофиза, имевших выраженные клинические проявления гиперпролактинемии на фоне нормального или умеренно повышенного уровня ПРЛ. Феномен Hook-эффекта в нашем исследовании  наблюдался у 1 мужчины с большой аденомой и выражался в повышении уровня ПРЛ с 1 500 мЕД/л до 22 390 мЕд/л при разведении сыворотки 1 : 100. Пренебрежение вероятностью феномена Hook-эффекта у больных с макроаденомами, сопровождающимися умеренной гиперпролактинемией, может привести к неверному заключению о наличии гормонально-неактивной аденомы с синдромом пересеченной ножки гипофиза и выбору ошибочной тактики лечения (Дзеранова Л.К., 2007).

Согласно Клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов по диагностике и лечению синдрома гиперпролактинемиии (Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An endocrine society clinical practice guideline, 2011), методом выбора при лечении пролактином является применение агонистов дофамина.  У всех наблюдавшихся нами пациентов медикаментозное лечение было терапией первой линии. На момент включения в исследование, часть пациентов (24 человека) уже получала  неселективный агонист дофамина  — бромокриптин: из них 21 (16% от всех пациенток на медикаментозном лечении) женщина и 3 (15% от всех пациентов на медикаментозном лечении) мужчин. Остальным пациентам был назначен селективный агонист дофамина – каберголин: 110 (84%) женщин и 17 (85%) мужчин. В процессе наблюдения медикаментозная терапия была продолжена у 113 (86%) женщин и 14 (70%) мужчин. В остальных случаях, в связи с появлением показаний для хирургического лечения, была проведена трансназальная аденомэктомия.

Средняя суточная доза бромокриптина у женщин составляла 4,5± 1,6 мг, у мужчин – 5 мг; средняя недельная доза каберголина у женщин была 1,25 ±0,5 мг, у мужчин — 1 ±0,5 мг.  Пациенты, находившиеся на медикаментозном лечении (88% женщин и 75% мужчин), имели микроаденомы, аденомы небольших и средних размеров. Пролактиномы больших и гигантских размеров, не подлежащие хирургическому лечению, составляли 12% у женщин и 25% у мужчин. Большинство пациентов — 103 (91%) женщины и 14 (70%) мужчин, получавших лечение агонистами дофамина в средних терапевтических дозах, достигли целевых значений ПРЛ, сокращения размеров аденомы и компенсации гипогонадизма.

Резистентность к агонистам дофамина констатировалась при отсутствии нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли на 50% от исходного, невозможности восстановления фертильности у пациентов, получавших средние терапевтические  дозы препаратов.  Диагноз частичной резистентности к агонистам дофамина устанавливался в следующих случаях: при отсутствии уменьшения размеров пролактиномы на фоне нормализации уровня ПРЛ; при необходимости применения больших доз агонистов дофамина для достижения клинического эффекта. Различные типы резистентности к бромокриптину отмечаются в 24% случаев, к каберголину – в 11% . В 80-85% наблюдений пролактиномы резистентные к бромокриптину являются чувствительными к каберголину, но требуют назначения более высоких доз препарата (свыше 1,5 мг в неделю) для достижения клинического эффекта  (Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An endocrine society clinical practice guideline, 2011). В нашем исследовании резистентность к терапии бромокриптином наблюдалась у 4 (16%) из  24 больных. Отсутствие нормализации уровня ПРЛ на фоне приема бромокриптина в дозе 5 мг в сутки классифицировалось как резистентность и служило показанием к переводу на каберголин. В 2 наблюдениях микропролактином (1 женщина и 1 мужчина) замена бромокриптина на каберголин в средней недельной дозе 0,375±0,125 мг  привела к нормализации уровня ПРЛ через 4,5 ±1,5 месяца. Частичная резистентность к бромокриптину (в дозе 5 мг в сутки) в виде отсутствия сокращения размеров аденомы с быстрым прогрессированием хиазмального синдрома, несмотря на нормализацию уровня ПРЛ и восстановление менструального цикла, отмечена у 1 пациентки с небольшой аденомой, что потребовало трансназального удаления опухоли. Частичная резистентность к бромокриптину (в дозе 5 мг в сутки) в виде отсутствия уменьшения размеров аденомы, несмотря на достижение целевых значений ПРЛ наблюдалась у 1 пациента, который был переведен на терапию каберголином (в недельной дозе 0,5 мг), что привело к сокращению размеров аденомы на 50% через 3 месяца приема препарата.

Резистентность к каберголину была отмечена у 9 (7%) из 127 пациентов. Отсутствие положительной динамики уровня ПРЛ и размеров аденомы на фоне приема 1 мг препарата в неделю наблюдалось у 9 женщин (4 случая небольших аденом и 5 случаев микроаденом). У 3 (30%) пациенток с микропролактиномами увеличение дозы препарата  до 4,8 ±2,16 мг в неделю привело к нормализации уровня ПРЛ через 6-12 месяцев. У 6 женщин на этих сроках отмечалось снижение уровня ПРЛ не достигшее целевых значений, что потребовало дальнейшего увеличения дозы препарата. В 3 случаях небольших пролактиномам с резистентностью к каберголину для достижения положительной динамики уровня ПРЛ и размера опухоли потребовалось увеличение дозы каберголина до 3,5 мг в неделю.  В 1 наблюдении пациентке, получавшей каберголин в дозе 3,5 мг в неделю в течение 3 лет без клинического эффекта, было проведено трансназальное удаление опухоли, которое привело к нормализации уровня ПРЛ и восстановлению менструального цикла.

В нашем исследовании хирургическое лечение пролактином потребовалось в 19 случаях (12,5% от общего числа обследованных пациентов), из них 6 мужчин (30% от всех обследованных мужчин)  и 13 женщин (10 % от всех обследованных женщин). Трансназальная-транссфеноидальная аденомэктомия под микроскопическим контролем была проведена 11 (58%) больным, под эндоскопическим мониторингом – 6 (31,5%), транскраниальная аденомэктомия — 2 (10,5%). Показанием к хирургическому лечению в 17 (89%) случаях служил быстро прогрессирующий хиазмальный синдром с грубыми зрительными нарушениями, в 1 (5%) – абсолютная непереносимость дофаминомиметиков (бромокриптина и каберголина), в 2 (10%) – полная или частичная резистентность к агонистам дофамина (1 пациентка с резистентностью к каберголину в виде отсутствия положительной динамики уровня ПРЛ и размера аденомы при максимально-допустимой  дозе каберголина 3,5 мг в неделю; 1 пациентка с частичной резистентностью к бромокриптину в виде быстро прогрессирующего хиазмального синдрома на фоне нормализации уровня ПРЛ). В 12 (63%) наблюдениях, из них 11 женщин и 1 мужчина, оперативное лечение привело к нормализации уровня ПРЛ. В 7 (36%) случаях: из них 5 мужчин и 2 женщины, отмечено снижение уровня ПРЛ без достижения его целевых значений, потребовавшее назначения агонистов дофамина в средних терапевтических дозах в послеоперационном периоде.

Заключение. Таким образом, клиническое течение пролактином у женщин характеризуется преобладанием микропролактином, высокой эффективностью медикаментозной терапии, низкой частотой развития резистентности к агонистам дофамина.

У мужчин пролактиномы имеют более высокую потенцию к росту, чаще диагностируются на стадии больших аденом, сопровождающихся неврологическими нарушениями, требующими хирургического лечения в 30% случаев против 10% у женщин.

 

 

Ф.А. Насыбуллина, Г.Р. Вагапова, Б.Ю. Пашаев, Д.В. Бочкарев

ГБОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России.

ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России

ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр»