Генетические аспекты гестоза


Гестоз является мультифакториальным осложнением беременности. По данным последних лет, генетическая компонента, влияющая на развитие гестоза, может составлять до 50% всех факторов риска. Особенность многих вариантов генов в том, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы возникают только при неблагоприятных условиях или при беременности. Достижения генетики, молекулярной биологии позволяют сегодня с принципиально новых позиций оценивать причины осложнений беременности.

The genetic aspects of preeclampsia  

Preeclampsia is a multifactorial complication of pregnancy. According to recent data, the genetic component that affects the development of preeclampsia, may be up to 50% of all risk factors. Feature of many gene variants that may be a long time they did not manifest itself. Pathological symptoms occur only under adverse conditions, or during pregnancy. The achievements of genetics, molecular biology allows today with brand new items to assess the causes of pregnancy complications.

Впервые наследственную теорию развития гестоза опубликовал Chesley в 1968 году. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась гестозом, частота развития этого осложнения была в 2,5 раза выше по сравнению с частотой в популяции. Есть данные, что для женщин, страдавших гестозом во время первой беременности, риск его повторения повышен примерно в 12 раз и при последующей беременности вероятность развития гестоза в 2-4 раза выше у женщин, имевших во время первой беременности повышенное АД [1, 2].

По данным последних лет, генетическая компонента, влияющая на развитие гестоза, может составлять до 50% всех факторов риска, причем патология может наследоваться как по мужской, так и по женской линии [3]. Отмечено, что вероятность гестоза в семье достоверно выше, если оба супруга родились в результате осложненной данной патологией беременности. Прослежена зависимость частоты гестоза от расы: белые — 3,71%, негры — 3,97%, американские индейцы — 4,81%, китайцы — 1,44%, японцы — 1,84%, жители Филиппин — 2,88% [5].

Достижения генетики, молекулярной биологии позволяют сегодня с принципиально новых позиций оценивать причины осложнений беременности. Гестоз является мультифакториальным осложнением беременности, генная сеть которого включает различные гены метаболизма, ответственные за иммунный статус, кодирующие факторы коагуляции и тромбоцитарные рецепторы, участвующие в обмене гомоцистеина, определяющие физиологию сосудистой стенки, межклеточных взаимодействий и другие [3, 4]. Особенность многих вариантов генов в том, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы возникают только при неблагоприятных условиях или при беременности [9].


Генетические факторы, связанные с развитием гестоза, достаточно разнообразны [3, 4, 5], и их можно сгруппировать следующим образом:

  • Гены метаболизма GSTM1; GSTT1;GSTP1; ЕРНХ; CYP1A1
  • Гены главного комплекса гистосовместимости HLA-G; DQA1; DQB1; DRB1
  • Гены системы свертывания крови FV; FII; MTHFR; FGB; ITGB3; F7
  • Гены эндокринной системы ESRI; ESRII; INHA
  • Гены липидного обмена LPL; АРОЕ; PPARG; ADRB3
  • Гены цитокинов и ростовых факторов TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B; IL1RN; CTLA4
  • Гены эндотелия NOS3; EDNI; GNB3; VEGF
  • Гены сосудистой системы АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; РАI 1

Гены метаболизма

Повреждающее действие свободных радикалов на клетки и ткани эндотелия (оксидативный стресс) является одним из факторов, влияющих на патогенез гестоза [5, 6]. Развитие оксидативного стресса обусловлено дисбалансом в работе двух фермент-зависимых фаз метаболизма ксенобиотиков и эндогенных токсинов — фазы I активации и фазы II детоксикации. Гены, кодирующие ферменты обеих фаз, характеризуются значительным полиморфизмом, который приводит к появлению энзимов с различной активностью. К ферментам I фазы относится микросомальная эпоксидгидролаза (ЕРНХ), катализирующая гидролиз эпоксидных соединений, которая кодируется геном ЕРНХ. Один из наиболее значимых аллельных вариантов гена Tyr 113His коррелирует со снижением энзиматической активности ЕРНХ на 40%. Второй аллельный вариант Hisl39Arg связан с повышением активности фермента на 25% [6]. Голландские исследователи в своих работах отмечают достоверное увеличение частоты Туг113/Туг113, по гену ЕРНХ у женщин с гестозом (29%) по сравнению с контрольной группой (16%). В финской популяции частота генотипа Tyr 113-His l39 была также достоверно выше у пациенток с гестозом. К ферментам II фазы относят суперсемейства глутатион-S-трансферазы, которые предотвращают нарушение структуры ДНК. Высокая концентрация ферментов отмечена в печени, плаценте, легких, мозге, почках, кишечнике. Их cинтез контролируется генами, расположенными на различных хромосомах, для каждого из них описан ряд аллельных вариантов, которые влияют на функциональную активность ферментов.

По некоторым данным, описано несколько классов цитозольных глутатион-S-трансфераз, из них наиболее изучены: мю (GST М), пи (GST Р) и тэта (GST Т). Для аллельного варианта гена GSTP1 Vall05/Vall05 была показана ассоциация с гестозом в голландской популяции (OR=5,5) [6].


Гены главного комплекса гистосовместимости

Ткань трофобласта, являясь фетальной по своей сути, представляет собой слабый антиген, а мембраны трофобласта не содержат главного антигена гистосовместимости — HLA (Human Leucocyte Antigens). Известно, что трофобласт несет на себе HLA антигены отцовского и материнского происхождения. Экспрессия генов HLA-локуса определяет степень его инвазии в слизистую оболочку матки. Из всех HLA антигенов наиболее четкая ассоциация с гестозом отмечена для HLA-DR4 антигена II типа [7]. Особое внимание привлекают неклассические НLА-антигены— НLА-Е и HLA-G, поскольку именно они в основном экспрессируются клетками трофобласта. Наибольшее значение в работах, посвященных гестозу и другим осложнениям беременности, придается HLA-G антигену, так как он защищает клетки трофобласта от лизиса, способствует становлению толерантности между матерью и плодом [8]. Одним из аллельных вариантов гена HLA-G является обнаруженная в 1993 году инсерция/делеция 14 п.н. (+14 п.н./-14 п.н.) в З’-нетранслируемой области гена, которая на сегодняшний день является перспективным иммуногенетическим маркером гестоза. Лучшим подходом к изучению роли генов HLA при патологиии беременности, является генотипирование материнских генов, аллельных вариантов отцовской и фетальной ДНК. Описаны работы, в которых исследовались пары мать-ребенок или триады, включающие обоих родителей и ребенка. В работе датских ученых показано, что частота детей, гомозиготных по аллели +14, была достоверно выше среди родившихся от осложненной гестозом беременности (30%), чем в контрольной группе (7,1%) [7, 8, 9].

Гены цитокинов и ростовых факторов

Взаимодействие цитокинов, регуляторов транскрипции и ростовых факторов обуславливает имплантацию и плацентацию. Известно, что из ткани плаценты было выделено несколько ростовых факторов и цитокинов — EGF (эндотелиальный фактор роста), TNF-α (фактор некроза опухоли альфа) и TGF-β (трансформирующий фактор роста фибробластов) [9, 11, 12]. Они регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток трофобласта на различных сроках беременности.

В различных исследованиях описаны 22 гена для интерлейкинов и их рецепторов, 15 генов суперсемейства TNF и 55 генов других цитокинов и их рецепторов, достоверное повышение экспрессии которых обнаружено в плацентах от осложненной гестозом беременности [10, 11, 12].

Гены системы свертывания крови

Нарушения системы свертывания крови при тяжелых формах гестоза являются распространенными осложнениями. Выявление аллельных вариантов генов гемостаза является важной диагностической и прогностической процедурой для акушерской практики.

Лейденовская мутация гена V фактора (FV Leiden) свертывания крови характеризуется заменой остатка гуанина в положении 1691 гена на остаток аденина (G1691A) [13] и локализована хромосоме на lq23. Мутация FV Leiden наследуется по аутосомно-доминантному принципу.

Впервые генная природа нарушений свертывания крови, возникающих при данной мутации, была расшифрована в 1993 году Лейденской группой исследования тромбофилии [14]. Как известно, носители точковой мутации G1691A (R506Q) в факторе V (Лейденовская мутация) обладают повышенным риском развития тромбоза [15]. Чаще всего у женщин с Лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска гестоза, невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гибели плода, задержки роста плода, отслойки плаценты [14].

Гетерозиготными носителями Лейденской мутации является в среднем 5-8% европейского населения, что ассоциируется с повышенным риском возникновения акушерской патологии в 4-8 раз. Гомозиготы встречаются редко (примерно 1:1600) и такое носительство увеличивает риск поздних осложнений беременности в 80 раз. Лейденская мутация практически не встречается в популяциях Африки и Азии.

M. Wilson с соавторами отмечают, что большинство исследований, проведенных в различных популяциях мира, свидетельствуют об ассоциации FV Leiden с гестозом [15]. Вместе с тем, по другим данным, у женщин из разных этнических групп не всегда выявляются ассоциации Лейденовской мутации с данным осложнением беременности.

В 1996 году Лейденской группой при изучении пациентов с семейной историей тромбофилии неясного генеза была открыта замена остатка гуанина на остаток аденина в положении 20210 (G20210A) в З’-нетранслируемом участке гена протромбина (FII). Эта мутация приводит к повышенному синтезу протромбина и увеличению риска тромбоза. В среднем частота данной мутации в голландской популяции составляет около 1%. У гетерозиготных носителей этого полиморфизма было отмечено повышение уровня протромбина на 50%. Гомозиготный вариант мутации G20210A FII встречается очень редко. Гетерозиготными носителями мутации G20210A FII являются 2-3% представителей европейской расы. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается редко. Мутация G20210A FII часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией, что увеличивает риск осложнений беременности в 2-4 раза [14]. В исследованиях итальянских ученых была показана ассоциация мутации А20210 гена протромбина с развитием гестоза. Таким образом, мутация, предрасполагающая к развитию артериального тромбоза, может являться фактором риска развития гестоза.

Гены факторов свертывания крови VII (FVII), XI (FXI) и XIII (FXIII) в основном изучаются в группах больных с сердечно-сосудистой патологией. В единичных исследованиях они рассматриваются при изучении гестоза [15].

В последние годы получены данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений как при различных заболеваниях (инфаркте миокарда, тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний), так и при различной акушерской патологии (привычном невынашивании, гестозах, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, дефектах нервной трубки у плода, плацентарной недостаточности, задержке роста плода) [16].

У беременных концентрация гомоцистеина в крови значительно ниже (на 30-60%), чем у небеременных, при этом самые низкие его концентрации отмечаются во II триместре. ГГЦ могут вызвать витаминодефицитные состояния (недостаток фолиевой кислоты и витаминов Bl, В6 и В12), различные заболевания ЖКТ, почек, щитовидной железы, сахарный диабет, сердечнососудистые заболевания, лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови, генетические аномалии (мутации в генах ферментов цистатион-В-синтетазы-CBS, метилентетрагидрофолатредуктазы — MTHFR).

Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения избытка гомоцистеина в метионин. Основной фермент, участвующий в фолатном цикле, — метилентетрагидрофолатредуктаза. Снижение его активности — одна из причин накопления гомоцистеина в организме, который повреждающе действует на эндотелий сосудов, стимулирует тромбооброзование, развитие острого атероза [16].

Тромбофилия при гипергомоцистеинемии развивается в результате повреждения сосудистой стенки со снижением активности NO, активации и гиперагрегации тромбоцитов в результате повышения уровня TxA2, а также гиперкоагуляции. Согласно данным А.Д. Макацария, мутация MTHFR и сопровождающая ее гипергомоцистеинемия (ГГЦ) были обнаружены у 45% обследованных женщин с привычной потерей беременности. ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде гестоза. При гестозе происходит достоверное повышение содержания гомоцистеина в крови по сравнению с неослжненной беременностю и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза. На сегодняшний день описано около двух десятков мутаций гена MTHFR, локализованного на первой хромосоме — 1р36.3.

Наиболее частой и самой изученной ферментопатией, приводящей к умеренному повышению уровня гомоцистеина в плазме крови, является миссенс — мутация MTHFR С677Т [17], в которой нуклеотид (С) в позиции 677 заменен на тимидин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Такая мутация сопровождается повышением уровня гомоцистеина крови, что является риском развития гестоза у беременных. В различных популяциях частота аллеля MTHFR 677Т колеблется в среднем от 5% у чернокожих африканцев и аборигенов Австралии и Шри-Ланки, до 20% у азиатов [18] и 32-40% у европейцев [19], что свидетельствует о значительных межрасовых и межэтнических различиях. Частота гомозиготности составляет 10-12%, а гетерозиготности — около 40% у европейской расы. Другой полиморфизм MTHFR А1298С в экзоне 7 — приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина, что сопровождается небольшим снижением активности фермента. Гомозиготными носителями аллеля MTHFR 1298С являются в среднем около 10% представителей всех популяций мира [17, 19].

В отличие от полиморфизма MTHFR С677Т гетерозиготность и гомозиготность по мутации MTHFR А1298С не сопровождается повышением концентрации общего гомоцистеина. Исследования показали, что комбинация аллелей MTHFR-677T и MTHFR-1298С может сопровождаться снижением активности фермента, повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготном носительстве MTHFR-677T [18]. Мутация MTHFR и ГГЦ, безусловно, играют важную роль в структуре акушерских осложнений. Гипергомоцистеинемия и определение концентрации фолатов является ранним прогностическим маркером. Следовательно, необходим скрининг в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику осложнений для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Гены сосудистой системы

Одним из важных признаков гестоза является повышение артериального давления, вызванное беременностью. Существуют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления.

Ренин (продукт гена REN), воздействуя на ангиотензиноген (ген AGT), превращает его в ангиотензин I. Этот пептид в свою очередь служит субстратом для ангиотензин-превращающего фермента (продукт гена АСЕ), конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензин II является биологически активным веществом ренин-ангиотензиновой системы. Этот белок оказывает свое воздействие через ангиотензиновые рецепторы ATI — ген AGTR1 и АТ2 — ген AGTR2 и вызывает реакцию сосудов и сердца.

При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает ее повреждающим агентом [20, 21].

Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Ген ангиотензиногена (AGT) локализован на длинном плече 1-й хромосомы в локусе Iq42-q43. Ангиотензиноген экспрессируется в основном в мозге, крупных артериях, почках, жировой ткани, печени под контролем эстрогенов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов и ангиотензина 2 [21]. Плазматический уровень ангиотензиногена отражает его уровень экспрессии. Существует более 30 аллельных вариантов в гене ангиотензиногена. Наиболее изученными являются M235T и Т174М варианты, для которых в работах многих авторов выявлена ассоциация с гипертензией. В многочисленных работах подчеркивается, что носители, Т-аллели имеют повышенный уровень ангиотензина I в крови на 15-20%, что, безусловно, является одним из факторов риска сердечно-сосудистой патологии.

Существует большое количество работ, где описано влияние М235М-полиморфизма гена AGT на развитие гипертензии в различных популяциях. Большинство исследователей обнаруживают связь ТТ-генотипа с развитием гипертонической болезни, высоким уровнем артериального давления [20, 21] и высокой концентрацией АПФ в плазме крови. Вместе с тем существуют и противоположные данные. К тому же частота Т235-аллеля повышена у больных с врожденной гипертензией и при изучении беременных женщин был отмечен сопряженный риск с гестозом. Кроме того, Т235-молекулярный вариант гена AGT ассоциирован и с гипертензией, индуцированной беременностью в разных этнических популяциях в том числе с полным отсутствием таких факторов риска как алкоголь и курение. Но такая ассоциация подтверждается не всеми исследователями, существуют и противоречивые мнения [21]. Многие исследователи отмечают, что Т235-вариант гена встречается гораздо чаще в японской популяции, чем в европейской, а среди чернокожего населения Америки частота Т235-аллеля вдвое превосходит таковую среди представителей белой расы.

Еще один полиморфизм в гене AGT, ассоциированный с риском гипертензии — полиморфизм T174M — когда вместо треонина в пептидной цепи в позиции 174 стоит метионин. Фактором риска гипертензии считается фенотип MM.

Рецептор 2-го типа для ангиотензина II — мутация G1675A — ген AGT2R, и рецептор 1-го типа для ангиотензина II — ген AT1R, находятся на длинном плече 3-й хромосомы. Вариант А гена AGT2R и вариант С гена AGT1R сочетаются с повышением риска ишемической болезни сердца и осложнений беременности. Отмечен синергический эффект генотипа AT1R-CC с генотипом ACE DD (2% населения). При анализе существующей литературы обнаружены работы, в которых показана ассоциация аллельных вариантов гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) с гестозом.

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ, пептидил-дипептидаза А) — фермент, регулирующий кровяное давление. Его центральная роль в регуляции АД подтверждается, успешным применением ингибиторов АПФ для лечения гипертензивных состояний различного происхождения [22, 23, 24].

В лаборатории В.Н. Ореховича было показано, что две реакции — образование прессорного пептида ангиотензина II и разрушение депрессорного пептида брадикинина — осуществляются одним ферментом-АПФ. Это открытие позволило сформулировать новое представление о ключевой роли АПФ в функционировании ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем противоположно направленного действия.

Регуляция АД — это основная, но не единственная функция АПФ. Он вовлечен в реализацию таких функций, как обмен нейропептидов, репродуктивные процессы, а также защитные и иммунные реакции организма [22, 24, 25].

Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и ангиотензиногена (AGT) слабо связан с частотой и течением хронической артериальной гипертензии (ХАГ) вне беременности, но может быть фактором риска развития гипертензии у беременных. Показано, что в норме содержание фермента в плазме крови беременных постоянно нарастает к III триместру. У беременных с развившимся впоследствии гестозом содержание АПФ в плазме крови во II триместре оказалось значительно ниже нормы. В то же время у беременных с хронической артериальной гипертензией содержание АПФ было значительно выше нормы во все сроки беременности [23, 24]. В последние годы открыто существование вариантов гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE).

При клонировании гена АСЕ было выявлено, что в интроне 16 либо присутствует (Insertion, I) либо отсутствует (Deletion, D) Alu-повтор, состоящий из 287 пар оснований. У пациентов, гомозиготных по D аллели, уровень АПФ в сыворотке почти в два раза превышает уровень фермента у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных — I/D генотип [25].

Во многих работах отмечено, что D аллель гена АСЕ считают фактором риска развития инфаркта миокарда, спазма коронарных сосудов, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца, а также связывают с высоким риском возникновения атеросклероза. У больных, гомозиготных пo D аллели, отмечается повышенный тонус гладкой мускулатуры сосудов.

При анализе литературы найдено лишь несколько работ, авторы которых установили связь полиморфизма гена АСЕ с развитием гестоза. В популяции северо-западного региона России было отмечено повышение частоты гомозигот по аллели D у больных с умеренным гестозом (55,8%) в сравнении с контролем (38,3%), однако различия не были статистически значимыми [25].

Регулирование системы фибринолиза зависит от состояния эндотелия и, в свою очередь, определяется балансом между тканевым активатором плазминогена (ген PLAT) и его ингибитором 1-го типа (ген PAI1) [26].

Как известно, активатор плазминогена ограничивает рост уже сформировавшегося тромба и способствует его лизису. Существуют данные, что у беременных с гестозом, гомозиготных по аллелю I гена PLAT (генотип I/I), отмечается более раннее появление отеков и артериальной гипертензии, наибольшая прибавка веса, повышение коагуляционного потенциала и агрегационной активности тромбоцитов. Во многих работах отмечены увеличение уровня активатора плазминогена при повышении частоты аллеля PLATI —и положительная ассоциация между аллелем PLATI и гестозом.

В исследованиях последних лет есть данные, что PAI1 является важным ферментом в маточно-плацентарной циркуляции. Дисбаланс маточно-плацентарного фибринолитического контроля при гестозе в результате повышенной продукции PAI-1 ответственен за повышение депозиции фибрина в маточных сосудах, снижение маточно-плацентарного кровотока, играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности, что также создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза.

Описаны три полиморфизма Гена РАI1— З Hind III, С А повторы в 3 интроне и полиморфизм 4G/5G, непосредственно влияющего на уровень PAI-1 в крови. У лиц с генотипом PAI-1 4G/4G активность PAI-1 и уровень антигена PAI-1 выше, чем у индивидуумов с генотипом PAI-1 5G/5G, гетерозиготы PAI-1 4G/5G имеют промежуточные значения этих показателей. Существуют ассоциации аллеля PAI-1 4G с риском возникновения гестоза и других осложнений беременности [26].

В литературе встречаются данные по изучению полиморфизма гена РАI1 при гестозе. Японские ученые выявили ассоциацию генотипа 4G/4G и аллели 4G гена РАI1 с развитием тяжелого гестоза, немецкие авторы отмечают, что наличие протективного 5G/5G генотипа способствует более раннему развитию гестоза по сравнению с носителями предрасполагающей к этому осложнению аллели 4G (в среднем на 26-й и 30-й неделе беременности соответственно). Как отмечено в работе Демина, частоты аллелей и генотипов по данному полиморфизму значительно варьируют в различных этнических группах. При исследовании больных с гестозом из Южной Африки частота аллели 4G составила всего 15%, а генотипа 4G/4G — менее 2%, тогда как в европейских и американских популяциях эти частоты были значительно выше (40-60% для аллели 4G и 15-20% для генотипа 4G/4G).

Гены эндотелиальной дисфункции

Основным эндотелиальным фактором релаксации является оксид азота (NО). Он участвует в поддержании тонуса сосудистой стенки, тромбогенезе, стабилизации реологических свойств крови, ликвидации последствий метаболического ацидоза, нейротрансмиссии, реакции иммунной системы, и др. [27, 28, 29].

В настоящее время идентифицированы три изоформы NOS: NОS1 — нейрональная (nNOS) или мозговая (bNOS); NOS2 — индуцибельная (iNOS) или макрофагальная (mNOS); NOS3 — эндотелиальная (eNOS) [28, 29].

Общеизвестно, что nNOS в большом количестве присутствует в нейронах, эндотелиальных клетках, в том числе эндотелии эфферентной артериолы почек и спиральных артериях миометрия, в тромбоцитах, а также в мозговом слое надпочечников, миоцитах матки, скелетных мышцах и др. [30]. В эндотелии, тромбоцитах, артериолах, мезангиальных клетках и др. eNOS локализуется в больших количествах [31]. Аллельные варианты этого гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтетазы и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертензивным состояниям со стороны внешней и внутренней среды.

Индуцибельная NOS появляется в клетках только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления. Этот процесс провоцируется бактериальными липополисахаридами, эндотоксинами и цитокинами, такими как интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухоли и др. [29, 31].

Установлено, что эндотелиальные клетки посредством секреции NO повышают внутриклеточный уровень цГМФ в тромбоцитах, что способствует ингибированию их адгезии и агрегации [30]. Причем этот процесс осуществляется по принципу отрицательной обратной связи, поскольку тромбоциты также обладают способностью к синтезу NO и могут активировать агрегацию.

Ген нейрональной NO-синтетазы (NOS1) и его полиморфный вариант NOSlb ассоциируют с муковисцидозом, бронхиальной астмой.

Полиморфизм гена индуцибельной NO-синтетазы (NO) связан с различным уровнем индукции транскрипции в ответ на действие медиаторов воспаления, таких как IL-lβ. При анализе литературы нами не было обнаружено работ, в которых проводилось изучение полиморфизма гена NOS2 в связи с генетической предрасположенностью к гестозу.

Наиболее активно изучаются 3 аллельных варианта гена эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3): 4а/4Ь в 5 интроне, структурная замена 894G>T в 7 экзоне и недавно описанный полиморфизм промоторной области гена — 786Т>С. Полиморфизм по интрону 5 представлен 2 аллелями: 4b, в которой имеются 5 повторяющихся фрагментов 27 п.н., и 4а, в которой только 4 таких повтора.

Аллельные варианты этого гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтазы и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертензивным влияниям со стороны внешней и внутренней среды. Полиморфизм генов NO-синтазы связан с различной акушерской патологией, в основе которой лежат изменения сосудистого тонуса (гестоз, плацентарная недостаточность, СЗРП) [29, 31].

По некоторым данным, 4а/4а генотипу соответствует максимальный уровень базального N0, у людей с 4b/4b генотипом уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [28, 30]. При анализе популяции европеоидной расы в Австралии обнаружена связь этих аллельных вариантов с ишемической болезнью сердца (ИБС) у курильщиков. Существуют данные о повышенной частоте аллели 4а у больных инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми в японской популяции [27]. В Австралии выявили ассоциацию данного полиморфизма с привычным невынашиванием беременности, частота аллели 4а была достоверно выше при привычном невынашивани (20%), чем в контроле (12%). При исследовании группы больных с тяжелым гестозом из северо-западного региона России, генотипы 4а/4а и 4а/4b не были выявлены, частота генотипа 4b/4b составила 100% и была достоверно выше, чем в контроле [28, 29, 30].

Другой хорошо изученный полиморфизм гена NOS3 — Т894 достоверно связывают с тяжелым гестозом [28], однако таких работ немного, а среди первородящих женщин в литературе не найден. К тому же большинство работ, в которых была обнаружена определенная корреляция между какими-то аллельными вариантами и развитием той или иной формы гестоза, проведена японскими или корейскими авторами [цит. 29]. Известно, что частоты аллелей существенно отличаются среди индивидуумов разного этнического происхождения, поэтому анализ распределения аллелей и генотипов в популяции региона России позволит получить новые данные.

 

Л.И. Мальцева, Т.В. Павлова

Казанская государственная медицинская академия

Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, зав.кафедрой акушерства и гинекологии №1

 

Литература:

1. Зильбер А.П., Шифман Е.М., Павлов А.Г. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики. — Петрозаводск, 1997. — 52 с.

2. Chesley L.C., Cooper D.W. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women // Br J Obstet Gynaecol., 1986. — Vol. 93, N. 9. — P. 898-908.

3. Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам, генетические формы тромбофилии и гестозы / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова и др. // Тез. докл. 36 международного конгресса по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. — М., 2004. — С. 130-131.

4. Демин Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу / Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. — №  4. — С. 74-86.

5. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T. et al. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population // Br J Obstet Gynaecol., 1990. — Vol. 97, N. 9. — P. 762-769.

6. Калашникова Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика, 2005. — Т. 4, № 8. — С. 386-390.

7. Hylenius S., Andersen A.M., Melbye M. et al. Association between HLA-G genotype and risk of pre-eclampsia: a case-control study using family triads // Mol Hum Reprod. — 2004. — Vol. 10, N. 4. — P. 237-246.

8. WiltonA.N., Cooper D.W. Pre-eclampsia and HLA-DR4 // Lancet. — 1990. — Vol. 336, N. 8710. — P. 323.

9. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике / А.Д. Макацария, Е.А. Киселева-Романова, Ж.Б. Кролл, Я.Ш. Бухаева // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы научного форума. — М., 1999.

10. Dekker G. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: Current concepts / G. Dekker, B. Sibai // Am. J. Obstet. Gynecol., 1998. — Vol. 179. — P. 1359-1375.

11. Dekker G. Risk factors for preeclampsia / G. Dekker // Clin. Obstet. Gynecol., 1999. — Vol. 42. — P. 422-435.

12. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med., 1996. — Vol. 334, N. 26. — P. 1717-1725.

13. Wilson A.G., di Giovine F.S., Blakemore A.I., Duff G.W. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by Ncol restriction of PCR product // Hum Mol Genet., 1992. — Vol. 1, N. 5. — P. 353.

14. Faisel F., Romppanen E.L., Hiltunen M. et al. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation // Eur J Hum Genet. — 2004. — Vol. 12, N. 3. — P. 187-191.

15. Benedetto C., Marozio L., Salton L. et al. Factor VLeidenand factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome // Acta Obstet Gynecol Scand., 2002. — Vol. 81, N. 12. — P. 1095-1113.

16. Ахмедова Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003. — 20 с.

17. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frosst, H. Blom, R. Milos [et al.] // Nat. Genet., 1995. — Vol. 10. — P. 111-113.

18. Chikosi A.B., Moodley J., Pegoraro R.J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in black South African women with pre-eclampsia // Br J Obstet Gynaecol. — 1999. — Vol. 106, N. 11. — P. 1219-1220.

19. Williams M.A., Sanchez S.E., Zhang C. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C—>T polymorphism and plasma folate in relation to preeclampsia risk among Peruvian women // J Matern Fetal Neonatal Med. — 2004. — Vol. 15, N. 5. — P. 337-344.

20. Giner V., Poch E., Bragulat E. et al. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension, 2000. — Vol. 35, N.1, Pt2. — P. 51-2-517.

21.  Zusterzeel P.L., Peters W.H., Burton G.J. et al. Susceptibility to pre-eclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes // Gynecol Obstet Invest., 2006. — Vol. 63, N. 4. — P. 209-213.

22. Ehlers M.R., Riordan J.F. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role // Biochemistry. — 1989. — Vol. 28, N. 13. — P. 5311-5318.

23. Elkins J.S., Douglas V.C., Johnston S.C. Alzheimer disease risk and genetic variation in ACE: a meta-analysis // Neurology. — 2004. — Vol. 62, N. 3. — P. 363-368.

24. Mondry A., Loh M., Liu P. et al. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data // BMC Nephrol. — 2005. — Vol. 6, N. l. — P. 1.

25. Williams A.G., Rayson M.P., Jubb M. et al. The ACE gene and muscle performance // Nature. — 2000. — Vol. 403, N. 6770. — P. 614.

26. Jeng J.R. Association of PAI-1 gene promoter 4G/5G polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension // Am J Hypertens. — 2003. — Vol. 16, N. 4. — P. 290-296.

27. Прокопенко В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза / В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. — Том 56, № 4. — С. 31-36.

28. Салов И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова // Российский вестник акушера-гинеколога, 2006. — Том 6, № 6. — С. 4-9.

29. Спиридонова М.Г., Трифонова Е.А., Фадюшина СВ. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложнённым протеканием беременности // Медицинская генетика, 2007. — Т. 4, № 3.

30. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия / Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней, 2003. — Т. LII, № 2. — С. 25-34.

31. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности / М.Г. Спиридонова, Е.А. Трифонова, СВ. Фадюшина [и др.] // Медицинская генетика, 2007. — № 7. — С. 38-42.