Генетические особенности формирования суточного профиля артериального давления


У 88 больных гипертонической болезнью I-II стадии проведено суточное мониторирование АД, идентификация аллелей и генотипов генов кандидатов методом полимеразной цепной реакции (гены AGT, ACE, ADRB1 и минисателлит eNOS4a/b гена NOS3). В результате исследования была выявлена ассоциация аллеля D, генотипа DD гена ACE и генотипа 4a/4b гена eNOS с cуточным профилем АД типа диппер, а также взаимосвязь аллеля I, генотипа II и генотипа 4b/4b гена eNOS с суточным профилем типа нон-диппер.

Genetic features of formation daily profile of blood pressure

In 88 patients with essential hypertension stage I-II conducted daily monitoring BP monitoring of blood pressure, identification of alleles and genotypes candidate genes by polymerase chain reaction (genes AGT, ACE, ADRB1 and minisatellite eNOS4a/b gene NOS3). The study identified the association of allele D, DD genotype of ACE gene and genotype 4a/4b eNOS gene with daily type BP dipper profile and the relationship of allele I, genotype II and genotype 4b/4b eNOS gene with a daily profile of the type of non-dipper.

Актуальность: Гипертоническая болезнь (ГБ) — одно из важнейших социально значимых заболеваний в силу своей широкой распространенности в популяции и высокого риска развития таких «грозных» осложнений, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца, являющихся причиной летального исхода в 50% случаев [1]. Распространенность ГБ среди населения России достигает 39,5% [2], среди населения Республики Татарстан, по результатам исследования «ЭПОХА»-2003, составляет 32,4% [3].

К настоящему времени накоплено большое количество данных о генетической природе ГБ [4, 5]. Известно множество генов, продукты которых могут прямо или косвенно участвовать в сложном патогенезе гипертонической болезни: это прежде всего компоненты ренин-ангиотензиновой системы, продукты, обеспечивающие поддержание сосудистого тонуса и структуры сосудов и многие другие. Однако отсутствуют четкие данные о генетической обусловленности суточного профиля артериального давления (АД).

Изучение суточного профиля АД представляет значительный интерес, так как, с одной стороны, недостаточное ночное снижение АД (суточный профиль типа non-dipper) является предиктором формирования поражения органов-мишеней больных ГБ [6], повышения риска осложнений ГБ — инфаркта миокарда и мозгового инсульта [7], аритмий, развития хронической сердечной недостаточности и повышения смертности [8, 9]. С другой стороны, знание колебаний АД в течение суток важно для подбора адекватной гипотензивной терапии, особенно режима приема препаратов. В связи с этим особенно интересным представляется выявление у больных ГБ молекулярно-генетических маркеров нарушения суточной вариабельности АД.


Цель исследования: Изучить ассоциацию полиморфизма генов-кандидатов с типом суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью татарской этногруппы.

Материалы и методы: В исследование включено 88 больных (52 женщины, средний возраст 39 лет±1 год, и 36 мужчин, средний возраст 41±1 год). Критерии включения: 1) больные ГБ I-II стадии; 2) больные, не принимавшие регулярно гипотензивные препараты; 3) возраст от 18 до 55 лет. Критериями исключения: 1) больные с симптоматической артериальной гипертензией; 2) аритмии; 3) бронхиальная астма, 4) сахарный диабет. Группу контроля составили 22 здоровых добровольца (средний возраст 32±1 год). Все обследованные набраны из числа татарского этноса.

До назначения гипотензивной терапии больным проводилось суточное мониторирование АД. Регистрацию АД выполняли по стандартной методике с интервалами 15 мин. в дневное время и 30 мин. в ночное. Для определения суточного профиля АД рассчитывали показатель степени ночного снижения АД (СНС АД). Идентификацию аллей и генотипов генов кандидатов осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. В качестве генов-кандидатов были выбраны: ген ангиотензиногена AGT, ген ангиотензинпревращающего фермента ACE, ген бета-адренорецептора ADRB1 и минисателлит eNOS4a/b гена NO-cинтазы NOS3.

Статистическую обработку проводили на персональном компьютере при помощи программы Microsoft Exсel 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0. Соответствие полученных распределений частот аллелей и генотипов теоретически ожидаемым, оценивали с помощью критерия c2. Достоверность различий частот аллелей и генотипов исследованных полиморфных маркеров оценивали с использованием точного двустороннего критерия Фишера. Материал обработан методом вариационной статистики, принятым для определения достоверности в медицинских исследованиях. Для оценки достоверности различий использовали критерий Стьюдента или t-тест для независимых выборок, при p<0,05 различия считались достоверными [10].


Результаты: Согласно степени ночного снижения АД все больные были разделены на 4 группы: группа дипперы (СНС АД 10-22%) — 40 больных, группа нон-дипперы (СНС АД<10%) — 41 больной, группа овер-дипперы (СНС АД> 22%) — 7 больных и группа найт-пикеры (СНС АД<0%) — 1 больной. Так как группа больных с суточным профилем АД типа овер-диппер насчитывает 7 больных, а с типом найт-пикер всего 1 больного, достоверный статистический анализ данных полученных в этих группах не представлялся возможным.

При анализе распределения частот аллелей и генотипов по полиморфизму D/I гена АСЕ, выявлено, что наблюдаемое распределение частот их встречаемости в группе гипертоников в целом, а также в группах дипперов и нон-дипперов, соответствовало теоретически ожидаемым по закону Харди-Вайнберга (χ2=0,007-0306 при р=0,933-0,984, χ2=0,113-0,671 при р=0,914-0,979 и χ2=0,623-0,102 при р=0,962-0,949 соответственно), однако характер распределения частот аллелей и генотипов у больных с различными суточными профилями АД различен (рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ACE у больных ГБ с различными типами суточного профиля АД

untitled-21p>0,05

В группе больных с суточным профилем АД типа диппер выявлена достоверно большая частота встречаемости аллеля D и генотипа DD гена ACE (p=0,0142 и p=0,0003 соответственно). У нон-дипперов же, напротив, отмечается достоверно большая встречаемость аллеля I и генотипа II гена АСЕ (p=0,0142 и p=0,0149 соответственно) (таблица 1).

Таблица 1.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса I/D гена ACE в группах больных ГБ

Аллели

Генотипы

Дипперы, n=20

Нон-дипперы,

n=19

Р

D

0,375

0,775

0,142

I

0,625

0,225

0,142

DD

0,5

0

0,0003

ID

0,35

0,473

0,5231

II

0,15

0,526

0,149

Соотношение частот встречаемости аллелей и генотипов по полиморфизму минисателлита eNOS4a/b гена NOS3 в группе больных ГБ, а также в группах дипперов и нон-дипперов соответствовало теоретически ожидаемому по закону Харди-Вайнберга (χ2=0,545-0,838 при р=0,981-0,999, χ2=0,000-0,751 при р=1,00-0,997 и χ2=0,287-0,467 при р=0,865-0,976 соответственно).

При сравнении исследуемых групп были выявлены достоверные различия в распределении частот аллелей и генотипов данного гена. В группе дипперов генотип 4a/4b гена eNOS встречался достоверно чаще, по сравнению с группой нон-дипперов (p=0,036) (таблица 2). Также была выявлена достоверно большая встречаемость генотипа 4b/4b гена eNOS у больных с суточным профилем АД типа нон-диппер (p=0,010). Распределение частот аллелей и генотипов гена eNOS4a/b в группах больных ГБ с различными суточными профилями АД представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена eNOS4a/b у больных ГБ с различными типами суточного профиля АД

untitled-31

Таблица 2.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного минисателлита eNOS4a/b гена NOS3 в группах больных ГБ

Аллели

Генотипы

Дипперы, n=20

Нон-дипперы,

n=19

Р

D

0,375

0,775

0,142

I

0,625

0,225

0,142

DD

0,5

0

0,0003

ID

0,35

0,473

0,5231

II

0,15

0,526

0,149

Выводы: 1. Тип суточного профиля АД является генетически детерминированным.

2. Выявлена ассоциация аллеля D, генотипа DD гена ACE и генотипа 4a/4b гена eNOS cуточным профилем АД типа диппер.

3. Выявлена взаимосвязь аллеля I, генотипа II и генотипа 4b/4b гена eNOS с суточным профилем типа нон-диппер.

Д.Н. Чугунова

Казанский государственный медицинский университет

Чугунова Диана Наилевна — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней г. Казань

Литература:

1.   Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002. — Т. 1.: 5.

2.   Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал, 2006. — 4: 45-50.

3.   Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. // Кардиология, 2004. — 11: 50-53.

4.   Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) // Клиническая медицина, 2003. — 1: 12-18.

5.   Бочков Н.П. Роль молекулярно-генетической диагностики в прогнозировании и профилактике возрастной патологии / Н.П. Бочков, Д.В. Соловьева, Д.Л. Стрекалов, В.Х. Хавинсон // Клин. Медицина, 2002. — 2: 4-8.

6.   Волков В.С., Мазур Е.С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология, 2000. — 3:2 7-30.

7.   Imai Y., Tsuji I., Nagai К. et al. Circadian blood pressure variation related to morbidity and mortality from cerebrovascular and cardiovascular diseases // Ann N Y Асаd Sci 1996, — 783: 172-185.

8.   Целуйко В.И., Карлов С.М. Влияние вариабельности артериального давления на течение и прогноз инфаркта миокарда. По материалам научно-практической конференции «Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клиника лечение». — Харьков, 2003.

9.   Josef Halámek, PhD; Tomá Kára et al. Variability of Phase Shift Between Blood Pressure and Heart Rate Fluctuations.A Marker of Short-Term Circulation Control // Circulation 2003; 108: 292.

10.  Статистические методы в научных медицинских исследованиях / Д.А. Сепетлиев. — М.: Медицина, 1968. — 420 с.