«Гептор» в лечении алкогольной болезни печени


«Heptor»  in the treatment of alcoholic liver disease.

Алкоголь является одной из наиболее частых причин развития острых и хронических диффузных заболеваний печени. Увеличение потребления алкоголя статистически значимо приводит к повышению смертности и снижению ожидаемой продолжительности жизни и является одной из пяти наиболее частых причин смертности у мужчин в России и США. Особенно это прослеживается при анализе летальности от цирроза печени, так как наиболее уязвимым органом при воздействии алкоголя является печень.

В последние годы во многих странах Европы, и в том числе в России, наблюдается увеличение потребления алкоголя. Россия по количеству потребляемого алкоголя в год (14,6 л/год на одного жителя РФ) занимает одно из первых мест в мире, причем 40-45% населения (преимущественно мужчины) употребляют алкоголь регулярно.

Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г чистого этанола в день на протяжении 10-12 лет приводит к высокому риску развития алкогольной болезни печени (АБП). У женщин опасная доза этанола меньше, чем у мужчин, и составляет 20 г в сутки. Кроме этого, женщины более чувствительны к токсическому действию этанола, чем мужчины, у них чаще на фоне алкогольного гепатита развивается  цирроз печени. Доказано, что ежедневное употребление небольших доз этанола более опасно, чем периодический прием высоких доз, когда печень имеет возможность регенерировать.

В структуре АБП выделяют стеатоз печени, острый и хронический  алкогольный гепатит, цирроз печени, которые могут встречаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом.

Для алкогольных поражений печени характерно «стертое» течение заболевания, за медицинской помощью пациенты обращаются при появлении асцита, желтухи и других симптомов заболевания.


Суждение об алкогольной  природе болезни строится на основании ряда диагностических признаков:

1.     Указание на злоупотребление алкоголя или наличие признаков хронического злоупотребления алкоголем.

2.     Быстрое улучшение клинических признаков заболевания при абстиненции.

3.     Значительная гепатомегалия.


4.     Превалирующее повышение уровня АСТ и γ-ГТ в сыворотке крови.

Лечение пациентов АПБ должно быть индивидуальным и комплексным с учетом тяжести состояния и потенциального риска развития осложнений. Так как курс лечения АБП длительный и дорогостоящий, то необходим поиск эффективных и доступных гепатопротекторов.

На базе гастроэнтерологического отделения Воронежской областной клинической больницы №1 (главный врач — доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ В.Н. Эктов), проведено открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата «Гептор» (S-аденозин-L-метионин), производитель ОАО «Верофарм», Россия.

«Гептор» — препарат адеметионина, который представляет собой природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует в трех жизненно важных биохимических реакциях: трансметилирования, транссульфурирования и аминопропилирования, и таким образом играет важнейшую роль в комплексе метаболических процессов. При формировании АБП первой мишенью действия этанола и его токсических метаболитов являются клеточные мембраны гепатоцитов. Мембраны, помимо выполнения структурной функции, участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировки клеток, стимулируют активность различных ферментных систем. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает участие в синтезе фосфатилхолина — основного структурного компонента клеточной мембраны. Кроме того, адеметионин оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани, замедляет развитие фиброза, а также обладает антинейротоксическим действием. Помимо этого, адеметионин играет ключевую роль в метаболизме нуклеиновых кислот и полиаминов и является предшественником глутатиона. Эти процессы практически всегда страдают при заболеваниях печени и требуют введения экзогенного адеметионина. Проведенные клинические исследования показали повышение выживаемости больных компенсированным и субкомпенсированным алкогольным циррозом печени (классы А и В по Чайлд-Пью) при применении адеметионина: двухлетняя выживаемость составила 90% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [1]. Несколько позднее в исследовании J.M. Mato и соавт. (1999) было продемонстрировано, что применение адеметионина в дозе 1200 мг в сутки у больных с компенсированным и субкомпенсированным циррозом печени  приводит к уменьшению летальности и потребности в трансплантации печени с 29 до 12% по сравнению с группой плацебо [2]. Более поздние работы свидетельствуют о том, что экзогенно вводимый адеметионин принимает непосредственное участие в процессах роста, регенерации и гибели гепатоцитов [3].

Таким образом, выбор препарата был обусловлен наличием достаточного количества клинических исследований, подтверждающих эффективность адеметионина при лечении алкогольной болезни печени, с одной стороны, и доступной ценой «Гептора» на российском рынке лекарственных препаратов.

В исследование были включены 40 больных циррозом печени (ЦП) класса А по Чайлд-Пью, находившихся на стационарном или амбулаторном лечении в гастроэнтерологических отделениях ГУЗ «ВОКБ №1», в ЛПУ г. Воронежа.

Критерии включения в исследование:

  • мужчины и женщины в возрасте от 30 до 65 лет;
  • данные анамнеза — употребление опасных доз этанола (>40 г чистого этанола для мужчин и >20 г чистого этанола для женщин);
  • длительность употребления этанолсодержащих напитков 8-10 лет;
  • согласие пациентов на участие в исследовании.

В исследование не включались пациенты:

  • с наличием цирроза печени другой этиологии, наличием цирроза печени классов В и С по Чайлд-Пью.
  • наличием тяжелой сопутствующей патологии (сердечно-сосудистой, заболеваний легких, злокачественных опухолей);
  • не способные к абстиненции во время проведения клинического исследования;

Материалы и методы исследования.

Исследуемую группу составили 32 мужчин (80%)  и 8 женщин (20%); средний возраст 47,3+- 2 лет, которым в  результате комплексного обследования был установлен диагноз цирроза печени (класс А по диагностическим критериям Чайлд-Пью).

С целью постановки диагноза и оценки эффективности и безопасности применения препарата проводились:

  • анкетирование (анкета ПАС) для выявления хронической алкогольной интоксикации;
  • оценка изменения биохимических показателей сыворотки крови; активности трансаминаз, ЩФ, ГГТП, билирубина, общего белка и белковых фракции, протромбина, показателей липидного спектра: холестерина, триглицеридов;
  • ультразвукового исследования (определение размеров печени и селезенки, диаметр внутрипеченочных желчных протоков, общего желчного протока, воротной вены);
  • доплеровского ультразвукового исследования (определение скорости и направление кровотока);
  • эзофагогастродуоденоскопии (определение наличия варикозно расширенных вен пищевода);
  • определения маркеров вирусных гепатитов.

Всем пациентам исследуемой группы был назначен адеметионин (Гептор) перорально в дозе 800 мг/сут.

Эффективность лечения определялась по следующим параметрам:

  • улучшение субъективного самочувствия больных;
  • купирование основных клинических проявлений цирроза печени;
  • достоверное улучшение лабораторных показателей: синдрома цитолиза, синдрома холестаза;
  • положительная динамика печени по данным УЗИ.

Оценка безопасности лечения проводилась на основе субъективной переносимости пациентами препарата «Гептор» и данных лабораторных методов исследования (ОАК, ОАМ, б/х показатели крови).

Клинические симптомы, лабораторные данные (ОАК, ОАМ, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, общий белок, билирубин) оценивались в начале лечения, на 14-й и 28-й день терапии; уровень альбуминов, ПТИ, холестерина, триглицеридов — в начале и на 28-й день лечения «Гептором».

Следует отметить, что у 31 пациента (77,5%) были выявлены признаки хронического панкреатита с нарушением внешнесекреторной функции; у 9 (22,5%) при эндоскопическом исследовании выявлен эрозивный, не ассоциированный с H. pylori гастрит. Для лечения сопутствующих заболеваний пациентам соответственно были назначены ферментные препараты без желчных кислот (Креон 25 тыс. ЕД на 1 прием пищи), ингибиторы протонного насоса в дозе 40 мг/сут. При проведении психометрических тестов у всех больных выявлена энцефалопатия 0-1, в связи с чем больным назначен препарат лактулозы («Дюфалак») в дозе 20-30 мл (доза подбиралась индивидуально).

Результаты.

По результатам проведенного анкетирования (ПАС) 28 пациентов (70%) дали положительные ответы на 18 вопросов и 12 пациентов (30%) дали положительные ответы на 15 вопросов, что позволило предположить высокую вероятность систематического употребления алкоголя, которое способствовало формированию у пациентов АБП и ЦП.

Рисунок 1. Результаты анализа анкет ПАС (пациенты с алкогольной болезнью печени на стадии цирроза класс А по Чайлд-Пью)

untitled-11В клинической картине ЦП преобладали астено-вегетативный и диспепсический синдромы (табл. 1).

Таблица 1

Динамика астено-вегетативного и диспепсического синдромов у пациентов с алкогольной болезнью печени на стадии цирроза класса А по Чайлд-Пью на фоне лечения препаратом «Гептор»

Признак

Количество больных с наличием симптома

Количество больных без симптомов

До лечения (n=40)

Через 2 недели (n=40)

Через 4 недели (n=40)

n

%

n

%

N

%

Слабость

40

100

15

37,5

38

90

Снижение работоспособности

40

100

18

45

34

85

Быстрая утомляемость

40

100

12

30

35

87,5

Чувство тяжести в правом подреберье

40

100

18

45

38

95

Отрыжка

40

100

17

72,5

37

92,5

Тошнота

40

100

16

40

40

100

Метеоризм

40

100

13

32,5

37

92,5

При первичном обследовании слабость, снижение работоспособности, быстрая утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, отрыжка тошнота, метеоризм выявлялись у всех больных, включенных в исследование.

Через 2 недели от начала лечения была выявлена следующая динамика показателей астено-вегетативного и диспепсического синдромов: слабость была купирована у 15 пациентов (37,5%), снижение работоспособности — у 18 (45%), быстрая утомляемость — у 12 (30%), чувство тяжести в правом подреберье — у 18 (45%), отрыжка — у 17 (72,5%), тошнота — у 16 (40%), метеоризм — у 13 (32,5%). При исследовании пациентов по окончании 4-недельного курса лечения оказалось, что клинические проявления астено-вегетативного синдрома в среднем купированы у 87,5% пациентов: слабость была купирована у 36 пациентов (90%), снижение работоспособности — у 34 (85%), быстрая утомляемость — у 35 (87,5%). Клинические проявления диспепсического синдрома в среднем купированы у 95% пациентов: чувство тяжести в правом подреберье — у 38 (95%), отрыжка — у 37 (92,5%), тошнота — у всех исследованных пациентов, метеоризм — у 37 (92,5%).

На фоне терапии препаратом «Гептор» значительно уменьшились проявления астеновегетативного и диспептического синдромов, наблюдавшиеся у больных АБП на стадии цирроза печени (класс А по критериям Чайлд-Пью).

Динамика лабораторных данных

Результаты общего анализа крови и мочи не отличались от нормальных показателей как до, так и после курса лечения.

При обследовании больных ЦП до начала лечения у всех больных выявлено: повышение уровня АлАТ (в среднем до 3,5 N), АсАТ (в среднем до 2,2 N), повышение билирубина (в среднем до 2,1 N) (табл. 2).

Таблица 2

Динамика биохимических показателей у пациентов на фоне лечения препаратом «Гептор»

Дни исследования

День 0

День 14

День 28

АлАт

3,5 N

2,9 N

1,5 N

АсАт

2,2 N

1,5 N

N

ГГТП

4,3 N

3,7 N

1,9 N

ЩФ

2,5 N

1,8 N

N

Билирубин

2,1 N

1,7 N

N (89%)

Альбумин

46,0±1,6

49,0±1,8

ПТИ, %

78,0±6,5

81,0±8,1

Динамику биохимических показателей оценивали на 14-й и 28-й дни; показатели белково-синтетической функции печени — на 28-й день лечения.

Показатели цитолиза снизились у всех пациентов уже на 14 день лечения и практически нормализовались к 28 дню терапии. АлАТ к 14-му дню снизился в среднем до 2,9 N (на 17%), к 28-му дню — до 1,5 N (на 53%); АсАТ у всех пациентов снизился  по сравнению с исходным до 1,5 N (на 32%) к 14-му дню и к 28-му дню не превышал нормальных показателей. Отмечалась также и положительная динамика изменения концентрации билирубина: к 14-му дню уровень билирубина снизился до 1,7 N (на 19%), к 28-му дню был в пределах нормы у 89%, у 11% пациентов билирубин был повышен до 1,2 N. Таким образом, за 28 дней лечения больных ЦП произошла регрессия цитолитического синдрома у большинства пациентов.

До начала терапии у включенных в исследование пациентов было установлено повышение уровня маркеров холестаза: ЩФ (в среднем до 2,5 N) и ГГТП  (в среднем до 4,3 N). На фоне лечения препаратом «Гептор» отмечалась положительная динамика:

  • уменьшение уровня ЩФ к 14-му дню исследования до 1,8 N (на 28%), к 28-му дню — до нормальных показателей;
  • уменьшение уровня ГГТП к 14-му дню исследования до 3,7 N (на 14%), к 28-му дню — до 1,9 N (на 56%);

Как видно из представленных в таблице 2 данных, к 28-му дню исследования в исследуемой группе больных было выявлено повышение уровня альбумина на 6,5% и уровня ПТИ — до нормальных значений.

Исходный уровень холестерина у исследуемой группы пациентов составил в среднем 1,7 N, уровень триглицеридов — 1,5 N. В результате проведенного лечения уровень холестерина к 28-му дню снизился до нормальных показателей у 83% больных, уровень триглицеридов к 28-му дню достиг нормальных показателей у всех пациентов.

Выводы

В ходе исследования эффективности и безопасности применения препарата «Гептор» у пациентов с алкогольной болезнью печени на стадии цирроза (класс А по Чайлд-Пью) было установлено, что применение препарата «Гептор» в течение 28-ми дней приводит к:

  • уменьшению выраженности симптомов астеновегетативного и диспепсического синдромов,
  • улучшению показателей белково-синтетической функции печени,
  • уменьшению выраженности нарушений липидного обмена,
  • положительной динамике биохимических показателей (ЩФ, ГГТП, АлАт, АсАт, билирубина),
  • субъективному улучшение самочувствия пациентов.

Проведенный курс лечения выявил хорошую переносимость препарата пациентами.

Таким образом, проведенное исследование показало эффективность и безопасность применения препарата «Гептор» у пациентов с алкогольной болезнью печени на стадии цирроза класса А по Чайлд-Пью.

В.И. Мордасова

Воронежская областная клиническая больница №1

Литература:

1. Mato J.M., Camara J., Ortiz P. et al. S-adenosylmethionine in the treatment of alcoholic cirrhosis: results from a multicentric placebo-controlled, randomized double-blind clinical trial. Hepatology 1997; 26: 251A.

2. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. Hepatology 1999; 30: 1081-1089.

3. Mato J.M., Shelly C.Lu Role of S-Adenosyl-L-Methionine in liver health and injury. Hepatology 2007; 45: 1306-1312.