Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением


В работе проведено исследование особенностей течения артериальной гипертензии у детей на фоне ожирения, исследовано содержание васпина, остеопонтина и резистина в сыворотке крови детей, находившихся под наблюдением, и их взаимосвязь с показателями суточного мониторирования артериального давления.

The hormonal markers of formation of arterial hypertension in obese adolescents 

The features of arterial hypertension in children with obesity, content of vaspin, osteopontin and resistin in serum of obese adolescence and their relationship with the results of ambulatory blood pressure monitoring were studied. 

Детское ожирение представляет серьезную социально-психологическую проблему, приводя к увеличению риска развития сердечно-сосудистых катастроф и смертности от кардиоваскулярных заболеваний в будущем [1, 2, 3]. По данным ВОЗ, доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в структуре общей смертности составляет 52%, превышая смертность от онкологических (24%) и инфекционных заболеваний (19%). Исходя из статистических прогнозов, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2020 году достигнет 25 млн. случаев [4, 5]. Существует четкая взаимосвязь между ожирением и развитием сердечно-сосудистых нарушений, прежде всего ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Прирост индекса массы тела (ИМТ) на каждые 10% сопровождается увеличением артериального давления (АД) на6,5 ммрт. ст. [6, 7]. Исследование INTERSALT продемонстрировало, что при увеличении массы тела на4,5 кг, систолическое артериальное давление увеличивается на4,5 ммрт. ст. [6]. В последние годы актуальной становится проблема определения факторов, способствующих развитию и прогрессированию артериальной гипертензии у детей с ожирением. Существует сложная взаимосвязь артериальной гипертензии с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [8]. У подростков с ожирением и инсулинорезистентностью компенсаторная гиперинсулинемия является детерминантой сохранения гомеостаза глюкозы [9, 10, 11].

В результате исследований последних десятилетий жировую ткань рассматривают не только как орган эндокринной регуляции энергетического баланса, но и как связующее звено между формированием метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологией [12, 13, 14]. Изучение биологического действия резистина, секретируемого адипоцитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, показало, что он выступает антагонистом инсулина [15, 16, 17]. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его как маркер или даже этиологический фактор развития сосудистых заболеваний. Большой интерес исследователей вызывает васпин — серпин, который синтезируется адипоцитами висцеральной жировой ткани, повышая толерантность к глюкозе и чувствительность тканей к инсулину, а также нормализуя экспрессию генов, активация которых способствует развитию инсулинорезистентности [18, 19]. Остеопонтин — секреторный сиалопротеин, роль роль которого в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний активно обсуждается учеными всего мира. Уже доказано его участие не только в процессах реконструкции костной ткани, но и в воспалительных процессах с усилением жесткости сосудистой стенки, в процессе кальцификации атеромы [20], в изменениях интерстиция в постинфарктный период [21]. Исследования in vivo демонстрируют повышение экспрессии остеопонтина гладкомышечными клетками под влиянием их стимуляции ангиотензином II и долговременной инфузии катехоламинов при моделировании лабильного повышения артериального давления у опытных животных [22]. По результатам допплерографического исследования, была доказана взаимосвязь между повышенным содержанием остеопонтина сыворотки крови человека и формированием диастолической дисфункции, ассоциированной с артериальной гипертензией [23]. Таким образом, остеопонтин рассматривают как маркер патологического сердечно-сосудистого ремоделирования [24]. Несмотря на значительный прогресс в изучении ожирения в детском возрасте, много вопросов в развитии его осложнений остаются нерешенными, что требует продолжения работы в данном направлении.

Цель работы: определение роли васпина, остеопонтина и резистина в формировании артериальной гипертензии у детей подросткового возраста с ожирением.


Материалы и методы

Для реализации поставленной цели нами было обследовано 79 детей с ожирением и нормальным весом, средний возраст которых составил 13,96±0,35 лет. Наличие и степень ожирения оценивали по величине ИМТ (кг/м2). Полученный результат оценивали по критериям оценки массы тела, рекомендованными ВОЗ (1997). В начале исследования всем обследованным проводилось измерение артериального давления в амбулаторных условиях. Повышение именно «офисного давления» в детском возрасте является прогностически неблагоприятным маркером развития артериальной гипертензии в будущем [25]. В дальнейшем всем детям было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью прибора АВРМ-04 (фирма «Meditech Ltd.», Венгрия), в котором использован осциллометрический метод измерения АД. Аппарат соответствует требованиям Британского гипертонического общества (BHS) и Американской ассоциации по продвижению медицинских инструментов (AAMI) и может использоваться в научных исследованиях. Суточное мониторирование артериального давления давало возможность измерять средние и максимальне показатели систолического (систАД), диастолического (диастАД), среднего гемодинамического (САД) и пульсового (ПАД) артериального давления в течение суток, в активный и пассивный периоды. Кроме того, проводилось изучение суточного индекса (СИ) и индекса времени (Hldx) систолического и диастолического АД. Первичная обработка данных проводилась с помощью MediBase 1.42R (фирма «Meditech Ltd.»). Суточное мониторирование артериального давления давало возможность измерять АД в течение суток, в активный и пассивный периоды. Как нормативное для оценки данных СМАД у детей применялись средние значения АД, определенные M. Soergel, M. Kirschstein, C. Busch et al. в 1997 [26].

По результатам проведенного в амбулаторных условиях измерения артериального давления (АД) рутинным методом с определением уровня «офисного» АД, дети были разделены на две группы наблюдения. В первую группу вошли 20 подростков с ожирением и повышением «офисного» артериального давления выше 95 перцентиля согласно возрасту, росту и полу. Вторую группу составили 34 больных ожирением с нормативными для данного возраста, роста и пола показателями артериального давления. Контрольную группу составили 25 практически здоровых детей, которые имели оптимальный вес (ИМТ = 20,41 ± 0,9 кг/м2). Для определения уровня васпина (нг/мл) в сыворотке крови использовали количественный метод конкурентного иммуноферментного анализа in vitro EIA-VAP-1 производства RayBioTech (Бельгия). С помощью количественного метода конкурентного иммуноферментного анализа in vitro Human Resistin ELISA RD191016100, производства BioVendor (Чешская Республика), в сыворотке крови обследуемых детей определяли уровень резистина (нг/мл). Содержание остеопонтина (нг/мл) в сыворотке крови обследуемых детей определяли с помощью количественного метода конкурентного иммуноферментного анализа in vitro ENZO LIFE SCIENCE AG (Швейцария). Исследование концентрации васпина, остеопонтина и резистина проводили в утренние часы натощак.

Статистическую обработку полученных результатов проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ Excel, STATISTICA 6.0.


Результаты и их обсуждение

Результаты проведенного исследования представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, у детей с ожирением и повышенным уровнем «офисного» АД было обнаружено статистически значимое повышение показателей среднего систолического, диастолического и пульсового АД за сутки, день, ночь, соответственно пола, возраста и роста по сравнению с детьми, имеющими нормальный вес (p <0,05), что указывает на прессорное действие на органы-мишени и является индикатором формирования ригидности сосудов крупного калибра. На этом фоне наблюдались изменения суточного колебания систАТ у 15 (75%) обследованных из первой группы в сторону недостаточного его снижения в пассивный период («non-dippers»). В то же время, среди детей, у которых не было зарегистрировано повышение уровня «офисного» АД по результатам СМАД, недостаточное ночное снижение систАТ установлено у 24 (70,5%) подростков. Такие изменения выступали свидетельством нестабильного течения АГ и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Важным показателем, который характеризовал течение артериальной гипертензии у детей с ожирением, выступал индекс времени систолического АД (Hldx систАД), который отражал долю времени, в течение которого АД было повышено. Установлено, что у больных с ожирением, которое сопровождалось повышением «офисного» АД, он превышал показатели контрольной группы более, чем в 7 раз. Около 12% детей с ожирением и нормотонией на этапе измерения «офисного» давления, при СМАД также имели повышение показателей суточной нагрузки давлением.

Таблица 1.

Стандартные показатели артериального давления по результатам суточного мониторирования, m

Показатель

1 группа, n=20

2 группа, n=34

Контрольная группа, n=25

Ср.систАД, мм рт.ст.

129,82±2,3*˚

118,48±1,5*

111,78±2,2

Ср.диастАД, мм рт.ст.

69,45±1,6*˚

64,0±0,89

63,22±1,3

Ср. ПАД, мм рт.ст.

60,41±2,1*˚

54,48±1,5*

48,33±1,8

Ср. САД, мм рт.ст.

87,0±1,5*

85,6±3,2

80,08±1,5

Макс. систАД, мм рт.ст.

148,25±5,3

145,8±2,1*

135,88±3,8

Макс. диастАД, мм рт.ст.

102,5±6,6

89,6±4,4

89,0±5,0

Макс. САД, мм рт.ст.

115,0±5,4

106,8±3,3

103,25±4,4

Макс. ПАД, мм рт.ст.

76,75±6,0

72,4±3,1

67,0±3,8

СистАД день, мм рт.ст.

132,3±2,3*˚

121,62±1,7

121,44±4,3

ДиастАД день, мм рт.ст.

72,04±1,7

68,1±1,06

69,33±2,75

СистАД ночь, мм рт.ст.

123,22±1,9˚

113,38±2,04

111,89±5,4

ДиастАД ночь, мм рт.ст.

61,87±1,6

59,95±1,3

58,22±3,4

СИ систАД, %

6,86±1,2*

6,7±1,2*

10,71±0,9

СИ диастАД, %

13,36±2,2

12,52±1,6

16,44±2,3

Hldx систАД, %

35,41±5,2*˚

14,43±2,8*

4,67±2,6

Hldx диастАД, %

8,36±2,07*

1,29±0,5

1,89±0,6

* — р <0,05 в сравнении с контрольной группой,

— р <0,05 в сравнении со 2 группой.

 

В процессе дальнейшей работы нами было исследовано содержание васпина, остеопонтина и резистина в сыворотке крови детей с ожирением. Результаты проведенного исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Содержание васпина, остеопонтина и резистина в сыворотке крови обследованных детей, m

Показатель

1 группа (n=20)

2 группа (n=34)

Контрольная группа (n=25)

Васпин, (нг/мл).

1352,8±38,1*

1152,31±109,6

1026,9±140,2

Остеопонтин, нг/мл

24,43±1,6*˚

9,48±1,0

8,49±2,3

Резистин, (нг/мл)

4,42±0,5*

3,55±0,6*

2,54±0,4

*- р<0,05 в сравнении с контрольной группой,

— p<0,05 в сравнении со 2 группой.

 

Как видно из таблицы, для детей с ожирением, у которых было зарегистрировано повышение АД, характерной чертой выступало достоверное повышение содержания в сыворотке крови таких адипоцитокинов, как васпин и резистин (р<0,01). В то же время, среди пациентов с нормативным артериальным давленим содержание указанных цитокинов находилось в предела возрастной нормы (р>0,05). С целью выявления корреляционных связей между изучаемыми показателями был проведен анализ корреляционных матриц. Установлено наличие положительной взаимосвязи между концентрацией васпина в сыворотке крови детей с избыточным весом и показателями, которые характеризовали АД в группах наблюдения, а именно: средним систолическим артериальным давлением (r=0,4; p<0,05), средним пульсовым АД (r=0,75; p<0,05), максимальным средним АД (r=0,51; p<0,05), максимальным диастолическим давлением (r=0,51; p<0,05 ) и максимальным пульсовым АД (r=0,71; p<0,05). Полученные результаты можно объяснить возможной активацией у этих подростков процессов формирования инсулинорезистентности, что подтверждается статистически достоверной положительной зависимостью концентрации васпина от уровня глюкозы после проведения глюкозотолерантного теста (r=0,35; p<0,05) [18]. Прямая корреляционная положительная связь содержания васпина была установлена также с максимальным пульсовым АД (maxПАД) обследованных (r=0,34, p<0,05), повышение которого, как известно, является негативным прогностическим критерием в отношении сердечно-сосудистых происшествий для больных АГ и связан с увеличением, прежде всего, систолической составляющей [8, 25]. В контрольной группе зависимости между показателями СМАД и уровнем васпина установлено не было.

При анализе корреляционных связей содержания резистина в сыворотке крови детей групп наблюдения и показателями СМАД, нами была зарегистрирована положительная взаимосвязь между его уровнем и максимальным САД (r=0,32; p<0,05) и максимальным ПАД (r=0,51; p<0,05), а также уровнем глюкозы натощак (r=0,57; p<0,05), что свидетельствовало о наличии зависимости процессов формирования артериальной гипертензии от повышения секреции резистина жировой тканью [12, 15]. Таким образом, повышение содержания в сыворотке крови васпина и резистина, на наш взгляд, отражает процесс формирования артериальной гипертензии в первую очередь за счет развития стойких метаболических нарушений.

Анализ проведенных исследований сыворотки крови показал, что у подростков с ожирением и артериальной гипертензией происходит статистически достоверное (р <0,05) увеличение уровня остеопонтина в сравнении с показателями контрольной группы (табл. 2). Так, уровень остеопонтина у подростков 1 группы был увеличен более чем в 3 раза по сравнению с показателями группы контроля (р <0,05) и более чем в 2,5 раза по сравнению со 2 группой (р <0,05). То есть при ожирении, осложненном артериальной гипертензией, содержание остеопонтина в сыворотке крови повышается уже в дебюте развития артериальной гипертензии, до начала формирования таких жизненно опасных состояний, как сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и т.д., что позволяет рассматривать его как предиктор формирования гипертензии уже на этом этапе. В пользу высказанного умозаключения свидетельствовало корреляционное поле зависимости содержания остеопонтина сыворотки крови больных ожирением с показателями АД, которое демонстрировало их положительную взаимосвязь (p<0,05) (рис. 1).

Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением

В то же время в группе больных с ожирением, у которых цифры АД не превышали нормативных значений (рис. 2) также наблюдалась положительная зависимость показателей друг от друга (р=0,05).

Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением

Таким образом, полученные данные выступали подтверждением высказанной теории о роли остеопонтина как предиктора формирования артериальной гипертензии у детей с ожирением.

Выводы

1. Повышение содержания в сыворотке крови детей, больных ожирением, таких адипоцитокинов, как васпин и резистин, отражает процесс формирования артериальной гипертензии в наблюдаемой когорте детей в первую очередь за счет развития стойких метаболических нарушений.

2. Детям, которые страдали ожирением, ассоциированным с артериальной гипертензией, было присуще повышение содержания остеопонтина в сыворотке крови. Результаты, полученные в работе, позволяют рассматривать остеопонтин как предиктор развития артериальной гипертензии у детей с ожирением.

3. Использование методик определения уровней васпина, остеопонтина и резистина в комплексе с суточным мониторированием артериального давления позволит улучшить диагностику и прогнозирование формирования возможных осложнений ожирения, к которым относится вторичная артериальная гипертензия.

 

Г.А. Леженко, Е.В. Гладун

Запорожский государственный медицинский университет 

Леженко Геннадий Александрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии и детских инфекционных болезней

 

 

Литература:

1. Вознесенская Т.Г. Причины неэффективности лечения ожирения и способы ее преодоления // Проблемы эндокринологии. — 2006. — Т. 52, № 6. — С. 51-54.

2. Демидова Т. Ожирение: проблемы и пути их решения // Диабет. Образ жизни. — 2000. — № 1. — С. 36-37.

3. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В., Гетман Е.А. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты // Внутрішня медицина. — 2009. — № 3. — С. 18-26.

4. Крылов А.А. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клин. мед. — 2000. — № 1. — C. 56-58.

5. Волков В.И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы // УКЖ. — 2003. — № 4. — C. 125-134.

6. Stamler J., Rose G., Stamler R. et al. INTERSALT study findings. Public health and medical care implications // Hypertension. — 1989. — Vol. 14, № 5. — P. 570-577.

7. Wilson P.W. et al.Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experiens //Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162. — Р. 1867-1872.

8. Lurbe E., Torro I., Aguilar F. Added Impact of Obesity and Insulin Resistance in Nocturnal Blood Pressure Elevation in Children and Adolescents //Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 635-641.

9. Агапитов Л.И., Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М. Новые технологии в диагностике и лечении артериальной гипертензии в педиатрии // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы I Всероссийского конгресса. — М., 2002. — С. 84.

10. Александров А.А., Розанов В.Б. Эпидемиология и профилактика артериального давления у детей и подростков // Рос. педиатрич. журнал. — 1998. — № 2. — С. 16-19.

11. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Перспективы влияния гипотензивной терапии на патогенетические механизмы синдрома инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии. — 2005. — № 1. — С. 34-40.

12. Ярмыш Н.В., Кравченко Н.А., Войтенко Е.И. Адипоцитокины в развитии инсулинорезистентности при ожирении // Проблеми ендокринної патологiї. — 2010. — № 3. — С. 110-121.

13. Ernst N.D., Obarzanek E., Clark M.B. i wsp. Cardiovascular health risk related to overweight // J. Am. Diet. Assoc. — 1997. — Vol. 97. — P. 47.

14. Pischon T. Use of obesity biomarkers in cardiovascular epidemiology // Dis. Markers. — 2009. — Vol. 26, № 5-6. — P. 247-263.

15. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91, № 1. — P. 64-68.

16. Menzaghi C., Coco A., Salvemini L. et al. Heritability of Serum Resistin and Its Genetic Correlation with Insulin Resistance-Related Features in Nondiabetic Caucasians // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — Vol. 91. — № 7. — P. 2792-2795.

17. Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K. et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome // Europ. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 156. — Р. 279-284.

18. Hida K., Waga J., Eguchi J. at al. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — Vol. 102, № 30. — Р. 10610-10615.

19. Körner A., Neef M., Freibe D. et al. Vaspin is related to gender, puberty and deteriorating insulin sensivity in children // International Journal of Obesity. — 2011. — Vol. 35. — Р. 578-586.

20. Kerr P.G., Guerin A.P. Arterial calcification and stiffness in chronic kidney disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2007. — Vol. 34, № 7. — Р. 683-687.

21. Березин А.Е., Самура Т.А., Березина Т.А. и др. Прогностический потенциал маркеров провоспалительной активации у пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты проспективного 1-годичного исследования // Український медичний часопис. — 2012. — № 2 (88). — С. 73-79.

22. Denis de Blois, Donna M. Lombardi, Enming J. Su et al. Angiotensin II Induction of Osteopontin Expression and DNA Replication in Rat Arteries // Hypertension. — 1996. — № 28. — Р. 1055-1063.

23. Nakayama H., Nagai H., Matsumoto K. Association between osteopontin promoter variants and diastolic dysfunction in hypertensive heart in the Japanese population // Hypertens Res. — 2011. — Vol. 34, № 10. — Р. 1141-1147.

24. Березин А.Е., Панасенко Т.А., Корецкая Е.Ю. Остеопонтин как новый биологический маркер сердечно-сосудистого ремоделирования // Український кардіологічний журнал. — К.: Четверта хвиля, 2010. — № 4. — С. 98-102.

25. Sun S.S., Grave G.D., Siervogel R.M. et al. Systolic Blood Pressure in Chilhood Predicts Hypertension and Metabolic Syndrome Later in Life // Pediatrics. — 2007. — Vol. 119, № 2. — P. 237-246.

26. Soergel M., Krischstein M., Busch C. at al. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects // J. Pediatr. — 1997. — Vol. 130. — P. 178-184.