Дана характеристика современной ситуации по гриппу с учетом возникновения новых подтипов вируса гриппа А. Отмечена опасность гриппа при беременности. Описаны результаты изучения нового отечественного противовирусного препарата «Ингавирин».
Flu: from definition to treatment
The characteristic of a modern situation on a influenza virus infection taking into account occurrence of new subtypes of a virus of a H1N1 influenza. The pregnancy problem is actualized at a flu. Results of studying new domestic antiviral preparation «Ingavirin» are described.
Тема гриппа обычно является объектом интереса и профессиональной деятельности врачей-инфекционистов. Однако современные метаморфозы этого заболевания, в частности, быстрое осложнение пневмонией и даже респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ), обязывают глубже изучать эту болезнь не только пульмонологов, коим является автор этой статьи, но даже реаниматологов. Особое звучание проблема гриппа приобрела с констатацией фактов тяжелого течения современных форм гриппа у беременных женщин.
Итак, современная интернет-энциклопедия Википедия определяет грипп, как острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Грипп входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. Эпидемией принято называть значительное превышение нормальной частоты случаев какого-либо заболевания или патологического состояния среди населения. Эпидемией называют также резкий подъем частоты определенного заболевания с последующим снижением в относительно короткий период времени. Термин пандемия (или глобальная эпидемия, от греческого pandemia — весь народ) употребляют в ситуации, когда эпидемия охватывает значительную часть населения страны, группы стран, континента.
Есть версия, что термин «грипп» происходит вторично от французского слова «grippe», которое трансформировалось в XVIII веке из русского слова «хрип». Во время Семилетней войны (1756-1763) русское слово распространилось в европейские языки и обозначало уже не симптом, а саму болезнь. Затем произошло вторичное заимствование в русский язык от французского «grippe». Тот же источник дает и другие версии происхождения этого термина, например, от названия от какого-то насекомого «la Grippe», с которым связывали распространение болезни, а также от немецкого «greifen» или французского «agripper» — «жадно хватать, схватывать».
Международная классификация болезней 10-го пересмотра относит грипп к классу X «Болезни органов дыхания» и разделу J10-J18 «Грипп и пневмония». Классическим примером этого раздела служит код J10, содержащий подразделы:
J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа
J10.0 Грипп с пневмонией, вирус гриппа идентифицирован
J10.1 Грипп с другими респираторными проявлениями, вирус гриппа идентифицирован
J10.8 Грипп с другими проявлениями, вирус гриппа идентифицирован
Хотя в поликлинической и общеврачебной практике логичнее выглядит другой шифр «J11 Грипп, вирус не идентифицирован», поскольку при ОРВИ (как, впрочем, и при внебольничной пневмонии) на этапе первичной диагностики и лечения рекомендован эмпирический подход без идентификации конкретного возбудителя. В ситуации, сложившейся в этом году, когда в тяжелых случаях идентифицировали вирус гриппа A (H1N1) и развивалась пневмония, логичнее было кодировать случай как «J10.0 Грипп с пневмонией, вирус гриппа идентифицирован».
Особенность патогенеза гриппа определяет тот факт, что вирус гриппа реплицируется и репродуцируется в эпителиальных клетках слизистой оболочки респираторного тракта. Следствием токсического действия вируса является поражение сосудистой и нервной систем. Для болезни характерен короткий инкубационный период — от нескольких часов до суток. Возникают озноб, лихорадка с быстрым повышением температуры до фебрильных значений (39-40оС), нарастает токсикоз, проявляющийся ознобом, головной болью, миалгией и артралгией, выраженной слабостью. К концу первых суток появляются заложенность носа и кашель. Если не развиваются осложнения, то к 5-м суткам происходит нормализация температуры тела — критически или ускоренным лизисом [1]. При так называемом «птичьем гриппе», вызванном вирусом гриппа подтипа А (Н5N1), наряду с интоксикацией и катаральным синдромом имеет место поражение желудочно-кишечного тракта, проявляющееся повторной рвотой, секреторной диареей и болями в животе [2].
11 июня 2009 года Всемирная организация здравоохранения объявила первую пандемию гриппа в XXI веке, вызванную «мексиканским» пандемическим подтипом H1N1 вируса гриппа А. До этого возбудитель гриппа А свиней, подтип H1N1, циркулировал на территории Северной и Центральной Америки и в Европе, и периодически вызывал эпизоотии среди свиней и как следствие заболевания среди фермеров. Американские исследователи уже обобщили случаи пандемического гриппа H1N1 у беременных женщин в течение первого месяца и летальные исходы в течение двух месяцев. С апреля по май 2009 года было зафиксировано 34 случая, 11 пациенток (32%) были госпитализированы, то есть заболеваемость составила 0,32 на 100 тысяч беременных. С апреля по июнь 2009 года было констатировано 6 смертей среди беременных. Во всех летальных случаях развилась пневмония с последующим респираторным дистресс-синдромом взрослых, потребовавшим механической вентиляции. Результаты исследования свидетельствовали о том, что беременные женщины имеют высокий риск осложненного течения гриппа H1N1, что подтвердило необходимость немедленного назначения современных противовирусных средств при возникновении вируса у беременной [3]. В Калифорнии рабочая группа по гриппу H1N1 обобщила случаи этого гриппа по всему штату за 2009 год среди женщин репродуктивного возраста, среди которых были 94 беременные женщины, 8 женщин после родов и 137 небеременных женщин, которые были госпитализированы в связи с гриппом. Быстрое тестирование на антиген было ложноотрицательным в 38% случаев (58 из 153). Большинство беременных (89 из 94) были на третьем триместре беременности, и примерно у трети были другие факторы риска осложнений гриппа, помимо беременности. Позднее назначение противовирусной терапии беременным (третьи сутки и позже) сопровождалось значительным ростом вероятности госпитализации в отделения интенсивной терапии (относительный риск 4,3). Интенсивная терапия потребовалась 18 беременным и 4 родившим женщинам (22%), летальный исход был зафиксирован в 8 случаях (8%). 7 родоразрешений было проведено в отделениях интенсивной терапии посредством срочного кесарева сечения. В 2009 году в Калифорнии материнская смертность от гриппа H1N1 (количество материнских смертей на 100 тысяч родов живым ребенком) составила 4,3. Авторы подчеркнули значимость ранней противовирусной терапии среди беременных женщин как фактора снижения материнской смертности [4].
Осенью 2009 года это заболевание стало актуальным и для России. В Республике Татарстан в случаях «свиного гриппа», с подтвержденным возбудителем, течение заболевания носило вариабельный характер — от стремительного развития вирусно-бактериальной пневмонии до достаточно «стандартного» течения гриппа с возникновением серьезных осложнений на поздних этапах. Оперативная реакция Министерства здравоохранения Республики Татарстан, работа со всеми районами с применением телекоммуникационных средств, создание и тиражирование алгоритма действий для врачей позволило взять ситуацию под контроль. В ряде случаев потребовалось проведение седации и перевода пациентов на искусственную вентиляцию [5]. Стремительность перехода от гриппа к пневмонии и далее — к респираторному дистресс-синдрому (РДВС) иллюстрирует серия рентгенограмм беременной женщины, поздно обратившейся за квалифицированной помощью. В течение первых трех дней болезни она применяла только жаропонижающие препараты. Рисунок 1 свидетельствует о том, что на момент поступления в стационар у нее уже развилась двусторонняя пневмония. Ей были назначены антибактериальные и противовирусные средства, однако последующие 2 снимка (рис. 2 и рис.3), сделанные с интервалом в 12 часов, позволили констатировать развитие РДСВ, больная находилась на искусственной вентиляции. Следует отметить, что результаты обобщения ситуации в Татарстане были опубликованы в других регионах России в качестве методических документов [6].
Вполне очевидно, что необходимы современные эффективные препараты, способные влиять на новые подтипы вирусов, оказывающие свое влияние буквально в первые часы заболевания. С точки зрения стратегии национальной безопасности и экономической эффективности на первое место должны выходить лекарственные средства, производимые в России. В настоящее время препараты, применяемые для лечения гриппа, подразделяют на следующие группы:
этиотропные средства, химиопрепараты, действующие на вирус;
интерфероны и их индукторы;
патогенетические средства;
симптоматические средства.
Среди средств, оказывающих прямое противовирусное действие, существуют препараты амантадинового ряда (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамавир). Среди отечественных препаратов применяют арбидол — химиопрепарат класса гидрохинонов, влияющий на раннюю стадию репродукции вируса, обладающий интерферониндуцирующей активностью и способный стимулировать фагоцитоз [7].
На XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, прошедшем в Москве в ноябре 2009 года, были даны рекомендации по применению нового отечественного препарата — «Ингавирина», разрешенного к применению в России с 2008 года. Действующим веществом является имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, которое активно в отношении вирусов гриппа А и В, аденовирусной инфекции. Противовирусный механизм действия обусловлен подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтезированного нуклеопротеина (NP) вируса из цитоплазмы в ядро. В то же время препарат вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α-интерферонпродуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует γ-интерферонпродуцирующую способность лейкоцитов, обладает противовоспалительным эффектом.
Изучение цитотоксичности химиопрепаратов («Рибавирина», «Ремантадина» и «Ингавирина»), интерферона («Реальдирона») и индукторов интерферона («Ларифан», «Ридостина», «Арбидола» и «Цитарабина») в постоянных и диплоидной культурах клеток показало, что наименее токсичными из группы химиопрепаратов являются «Ингавирин» и «Рибавирин», а из группы индукторов интерферона — «Ларифан» и «Ридостин». Максимально переносимые дозы «Ингавирина» для белых мышей составляет 3000 мг/кг, «Арбидола» — 401,25 мг/кг, «Рибавирина» — 170 мг/кг, «Ларифана»® — 100 мг/кг и «Ридостина» — 100 мг/кг [Логинова С.Я. и др., 2009]. В 2009 году были опубликованы результаты изучения эффективности in vitro отечественного химиопрепарата «Ингавирин» в отношении «мексиканского» пандемического подтипа H1N1 вируса гриппа А. Авторы сделали вывод о том, что «Ингавирин» эффективно ингибирует размножение вируса гриппа, штаммы А/California/04/2009(H1N1) и А/Сalifornia/07/2009(H1N1) в культуре клеток МDСК. Коэффициент подавления цитопатической активности составил 50 и 60%, а коэффициент подавления формирования специфического гемагглютинина до обогащения в куриных эмбрионах составил 50 и 50%, а после обогащения — 79,1 и 75% соответственно [8, 9]. Сотрудники НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и НИИ пульмонологии ФМБА России провели сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности применения «Ингавирина» в дозе 90 мг 1 раз в сутки 5 дней и осельтамавира по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней при лечении больных гриппом, вызванным новым пандемическим вирусом A/H1N1 sw1. Изоляцию вирусов гриппа проводили из назальных смывов на культуре клеток почки собаки (MDCK) с добавлением TPCK-трипсина (2 мкг/мл) и методом заражения развивающихся 9-11-дневных куриных эмбрионов. Авторы показали целесообразность применения этого препарата при нынешнем варианте течения гриппа, а также сделали заключение о сопоставимости «Ингавирина» с осельтамавиром [10]. Сравнение «Ингавирина» с арбидолом показало эффективность и преимущества первого из них. Прием «Ингавирина» в первые 24-36 часов болезни достоверно уменьшал продолжительность лихорадочного периода (34,5 ч) по сравнению с таковой при приеме плацебо (72,0 ч) и арбидола (48,4 ч). Анализ частоты и продолжительности проявления основных симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, слабость) в сравниваемых группах показал достоверное снижение тяжести заболевания при приеме «Ингавирина», что подтверждали и данные вирусологических исследований. Нежелательные явления при лечении «Ингавирином» выявлены не были. Полученные данные свидетельствовали о безопасности и эффективности «Ингавирина» при лечении гриппа, по ряду критериев превышающих аналогичные показатели арбидола [11]. Очевидна необходимость его дальнейшего изучения, особенно у беременных женщин, которые в период эпидемий гриппа оказываются в зоне особого риска.
Таким образом, в арсенале врачей появился новый препарат «Ингавирин», который по результатам исследований авторитетных НИИ, конкурентоспособен в современной ситуации в сравнении с отечественными и зарубежными противовирусными средствами.
А.А. Визель
Казанский медицинский университет
Визель Александр Андреевич — заведующий кафедрой фтизиопульмонологии КГМУ
Литература:
1. Пульмонология: национальное руководство. Под ред. А.Г.Чучалина. М.:ГЭТАР-Медиа, 2009: 191-217.
2. Хунафина Д.Х., Галиева А.Т., Шайхуллина Л.Р. Птичий грипп. Медицинский вестник Башкортостана 2008; 3:2: 98-101.
3. Jamieson D.J., Honein M.A., Rasmussen S.A. et al. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in theUSA. Lancet 2009; 364(9688): 451-452.
4. Louie J.K., Acosta M., Jamieson D.J., Honein MA. Severe 2009 H1N1 influenza in pregnant and postpartum womenin California. N. Engl. J. Med. 2010; 362(1): 27-35.
5. Фаррахов А.З., Голубева Р.К., Визель А.А., Хасанов А.А., Анохин В.А., Ванюшин А.А. Первый опыт работы с пандемическим гриппом тяжелого течения, осложненным пневмонией. Вестник современной клинической медицины 2009; 2(4): 4-11.
6. Визель А.А., Анохин В.А., Хасанов А.А., Ванюшин А.А. Опыт работы в очаге заболеваний гриппом А (H1N1) тяжелого течения. Нормативно-правовые и справочные материалы. Приложение к журналу «Медицинский информационный вестник» (Самара). 2009. Выпуск 13. С.12-31.
7. Респираторная медицина: в 2 т. Под ред. А.Г.Чучалина. М.:ГОЭТАР-Медиа, 2007. Т.1.: 449-473.
8. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Лыков М.В. и др. Изучение эффективности Ингавирина® in vitro в отношении «мексиканского» пандемического подтипа H1N1 вируса гриппа А, штаммы А/California/04/2009 и /California/07/2009. Антибиотики и химиотерапия 2009;54(3-4): 15-17.
9. Логинова С. Я., Борисевич С. В., Максимов В. А., Бондарев В. П. Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций. Антибиотики и химиотерапия 2009; 54(3-4): 11-14.
10. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. и др. Первый опыт применения препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом, вызванным новым пандемическим вирусом A/H1N1 sw1. Consilium medicum 2009; 11(11): 83-86.
11. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н, Щелканов М.Ю. и др. Эффективность ингавирина в лечении гриппа у взрослых. Тер. архив, 2009; 3: 54-57.
