Информативность комплексного применения TIMP-1 и гемокульттеста Hexagon OBTI при скрининге колоректального рака

УДК 616.345+351-006.6-07

Изучена информативность комбинированного применения молекулярного теста TIMP-1 и гемокульттеста Hexagon OBTI в скрининге колоректального рака у 1071 человека старше 45 лет (исключались — с кровотечением на момент обследования). Средний возраст обследуемых — 57,9±0,9 года. Материалом исследования послужили образцы кала обследуемых. Информативность комплексного применения тестов при скрининге колоректального рака была: чувствительность — 100%, специфичность — 97,3%, точность — 97,3%, т.е. выше информативности этих тестов в отдельности.

Informativity of complex application of TIMP-1 and hemoculttest Hexagon OBTI in colorectal cancer screening 

Studied the information content of the combined use of molecular test TIMP-1 and hemoculttest Hexagon OBTI in screening for colorectal cancer in 1 071 people over 45 years (excluded — with bleeding at the time of the survey). Mean age — 57,9±0,9 years. Research material stool samples surveyed. Informativeness of complex application tests in screening for colorectal cancer was: sensitivity — 100%, specificity — 97.3% accuracy — 97.3%, ie above these tests informative individually. 

В связи с повсеместным ростом заболеваемости, смертности и высокой долей больных с распространенными формами колоректального рака необходим скрининг данной патологии. В России, как и в мире, отмечается устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от рака толстой кишки [1]. Несмотря на совершенствование диагностики, у 47,3% больных колоректальный рак выявляется в III-IV стадии [2-4]. Поиск молекулярных маркеров для ранней диагностики колоректального рака остается актуальной проблемой. Гемокульттест, криптогемтест, гемафантест применяются во многих странах при массовом скрининге рака толстой кишки [3-8]. По данным J. Karl и соавт. [9], комплексное применение молекулярных маркеров дает лучший результат. Наиболее информативными маркерами колоректального рака, по их мнению, оказалась комбинация S100A12, hemoglobin-haptoglobin и TIMP-1, специфичность их комплексного применения составила 98%, чувствительность — 82%. В предыдущей нашей работе впервые было показано, что в копрофильтратах больных колоректальным раком уровни MMP-9 и TIMP-1 достоверно выше таковых по сравнению со здоровыми [10]. Ряд авторов считают Tu М2-РК маркером колоректального рака, обладающим высокой диагностической чувствительностью [6, 11-13]. Мы определяли информативность fTu M2-PK и экспресс-анализа (Hexagon OBTI) на скрытую кровь в кале  у больных колоректальным раком для возможного их использования в качестве скрининговых тестов при данной патологии. По результатам нашего предыдущего исследования, более информативным оказались исследование кала на скрытую кровь экспресс-анализом Hexagon OBTI и определение TIMP-1 в копрофильтратах в качестве неинвазивных тестов для диагностики рака толстой кишки [10], поэтому они были использованы при скрининге колоректального рака.

 Цель исследования — оценить информативность комбинированного применения TIMP-1 и гемокульттеста Hexagon OBTI для скрининга колоректального рака.

Материалы и методы

Скринингу колоректального рака были подвергнуты 1071 человек, допускались лица старше 45 лет, исключались — с кровотечением на данный момент времени. Мужчин было 210, средний возраст — 60,0+0,6 года; женщин — 861, средний возраст 59,1+1,1 года. В качестве скринингового теста у всех обследуемых был использован гемокульттест Hexagon OBTI. Материалом исследования послужили образцы кала. Результат считался положительным при проявлении двух полосок. Определяли чувствительность, специфичность и точность теста Hexagon OBTI.

Материалом исследования TIMP-1 послужили образцы кала у 73 обследуемых. Средний возраст — 57,9±0,9 года. Мужчин было 24, женщин — 49. Из них геморрой был у 28 обследуемых, трещины — 10, проктит — 1, полипы фиброзные — 8, тубулярная аденома — 1, ворсинчатый полип — 2, рак прямой кишки — 3, рак ободочной кишки — 1, не выявлена патология — 21 человек. Статистический анализ был проведен с использованием программы EXСEL 8 и BIOSTATISTICA 4.03

Результаты исследования

Гемокульттест Hexagon OBTI был положительным во всех трех случаях рака прямой кишки, т.е. чувствительность теста составила 100%. Тест был ложноотрицательным при раке ободочной кишки. У 17 человек с геморроем, у 1 — с ворсинчатым полипом прямой кишки и у 4 здоровых лиц тест также был положительным. Ложно положительным гемокульттест был у 22 (2,05%) человек. Информативность гемокульттеста Hexagon OBTI в скрининге колоректального рака отражена в таблице 1: тест обладает хорошей чувствительностью, специфичностью и высокой точностью и может быть рекомендован в качестве неинвазивного скринингового теста колоректального рака.

Таблица 1.

Информативность гемокульттеста Hexagon OBTI в скрининге колоректального рака 

Уровень TIMP-1 при скрининге колоректального рака представлен в таблице 2: максимальный уровень TIMP-1 выявлен при раке прямой кишки. Уровень достоверно отличается от уровня TIMP-1 при других заболеваниях толстой кишки и от уровня TIMP-1 в группе здоровых (р<0,05).

Таблица 2.

Уровень TIMP-1 при скрининге колоректального рака

Была рассчитана информативность данного теста. За дискриминационный уровень были приняты средние значения теста + 2õ в группе здоровых. Для TIMP-1 он составил 1,2 Ед/г кала.

Информативность TIMP-1 в скрининге колоректального рака представлена в таблице 3: тест обладает высокой чувствительностью и достаточно высокой точностью.

Таблица 3.

Информативность TIMP-1 в скрининге колоректального рака 

Информативность комплексного применения TIMP-1 и гемокульттеста Hexagon OBTI при скрининге колоректального рака представлена в таблице 4: комплексное применение двух тестов в скрининге колоректального рака оказалось более информативным, нежели применение одного из них.

Таблица 4.

Информативность комплексного применения TIMP-1 и гемокульттеста Hexagon OBTI при скрининге колоректального рака  

У одного пациента с ворсинчатым полипом и у одного — с тубулярной аденомой были ложноположительные оба маркера. Эти заболевания являются облигатным предраком и требуют активной лечебной тактики.

Обсуждение

До нашего исследования TIMP-1 у больных раком толстой кишки определяли в опухоли, в окружающей опухоль здоровой ткани, в плазме крови больных и использовали его как прогностический тест течения колоректального рака [5, 14, 15] или как фактор прогностического ответа опухоли на лучевую терапию [16]. Впервые примененный нами TIMP-1 при скрининге колоректального рака зарекомендовал себя как информативный неинвазивный скрининговый маркер данного заболевания. Его чувствительность оказалась 100%. В копрофильтратах больных колоректальным раком уровень TIMP-1 был достоверно выше такового по сравнению со здоровыми. Гемокульттест Hexagon OBTI в скрининге колоректального рака обладает меньшей чувствительностью, но высокой специфичностью и точностью, и может быть рекомендован в качестве неинвазивного скринингового теста колоректального рака. При комплексном использовании двух тестов наблюдали повышение информативности их комбинации.

 Таким образом, комплексное применение гемокульттеста Hexagon OBTI и TIMP-1 в скрининге колоректального рака увеличило информативность тестов.

М.А. Старостина, З.А. Афанасьева

Казанская государственная медицинская академия

Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. Казань 

Старостина Мария Александровна — врач-онколог РКОД

Литература:

1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — Москва, 2011. — 259 с.

2. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в2006 г. // Вестник онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — Т. 19, №2. — Приложение 1. — С. 8-51.

3. Егоренков В.В., Моисеенко Ф.В. Скрининг рака толстой кишки // Практическая онкология «Проблемы скрининга в онкологии». — 2010. — Т. 11, № 2. — С. 81-87.

4. Старинский В.В., Петрова Г.В., Грецова О.П., Харченко Н.В. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 1996-2006 гг. // Материалы V съезда онкологов и радиологов стран СНГ. — Ташкент, 2008. — С. 30.

5. Головков Д.А. Клиническая значимость ключевых маркеров ангиогенеза, апоптоза и системы активации плазминогена в сыворотке крови и опухоли больных колоректальным раком: автореф. дис. … на соиск. уч. степ. д.м.н. — 2008. — www.vak.ed.gov.ru

6. Земляной В.П. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П. Земляной, Т.Н.Трофимова, С.Л. Непомнящая, Т.В. Дементьева // Практическая онкология. — 2005. — Т. 6, № 2. — С. 71-80.

7. Колесник А.П., Паламарчук И.Д., Сидоренко А.М. Молекулярные маркеры прогрессирования колоректального рака // Онкология. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 13-17.

8. Allison J.E., Sakoda L.C., Levin T.R. et al. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics // J Natl Cancer Inst. — 2007. — Vol. 99, № 19. — P. 1462-1470.

9. Karl J., Wild N., Tacke M.et.al. Improved diagnosis of colorectal cancer using a combination of fecal occult blood and novel fecal protein markers // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2008. — Vol. 6, № 10. — С. 1122-1128.

10. Старостина М.А., Афанасьева З.А., Зинкевич О.Д. и др. Металлопротеиназы MMP-9 и их тканевые ингибиторы TIMP-1 в копрофильтратах у больных раком толстой кишки // Российский онкологический журнал. — 2011. — № 6. — С. 38-39.

11. Сергеева М.П. Мишунина В.М. Хомяков Н.В. и соавт. Динамика содержания в плазме крови опухолевой пируваткиназы М2-типа (ТиМ2-РК) на этапах диагностики, лечения и мониторинга больных колоректальным раком // Российский онкологический журнал. — 2007. — № 5. — С. 9-13.

12. Koss K., Maxton D., Jankowski J. The potential use of fecal dimeric M2 pyruvate kinase (Tumor M2-PK) in screening for colorectal cancer (CRC) //Abstract from the British Society of Gastroenterology Annual Meeting. — Bermingham, 2005. — GUT, Suppl. № 2. — Vol. 54. — p. А20. или In: Poster Abstracts and Trade Exhibition Book: NCRI Cancer Conference. — 2005. — Birmingham, UK. London: Callisto, 2005: 199.

13. Mc Loughlin R., Shiel E., Sebastian S. et al. Tumor M2-PK, a novel screening tool for colorectal cancer // Abstract from Digestive Disease Week, May 2005, Chicago/USA или In: Poster Abstracts and Trade Exhibition Book: NCRI Cancer Conference. — 2005, Oct 2-5. — Birmingham, UK. London: Callisto, 2005: 202.

14. Делекторская В.В., Головков Д.А., Герштейн Е.С. и др. Клиническая значимость содержания матрикс-деградирующих ферментов при опухолях толстой кишки // Материалы XII Российского онкологического конгресса. — Москва, 2008. — С. 189-190.

15. Короткова Е.А., Герштейн Е.С., Пророков В.В. и др. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа (ТИМП-1) при РТК: взаимосвязь с клинико-морфологическими факторами  // Материалы XII Российского онкологического конгресса. — Москва, 2008. — С. 191-192.

16. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Оценка содержания металлопротеиназы ММП-9 и ее эндогенного ингибитора ТИМП-1 в плазме крови больных как фактор прогноза ответа на лучевую терапию плоскоклеточной карциномы головы и шеи // Рос. онколог. журнал. — 2006. — № 6. — С. 37-40.

Выражаем благодарность спонсору Габдрашитову Рустему Раильевичу за приобретение реактивов-наборов Quantikine ELISA (R& D Systems, USA).