Проблема совершенствования фармакотерапии дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) остается одной из актуальных в современной неврологии. Как показали клинико-нейровизуализационные исследования, патоморфологической основой статолокомоторных и когнитивных нарушений при ДЭ являются диффузные и множественные лакунарные очаговые изменения в семиовальных центрах и подкорковом сером и белом веществе головного мозга, связанные с атеросклеротическим поражением или липогиалинозом мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга [3, 7, 8, 16, 21, 24].
В настоящее время с целью коррекции постуральных нарушений и когнитивного дефицита при цереброваскулярной патологии широко используются препараты, улучшающие мозговое кровообращение. Поражение мелких перфорирующих сосудов, вызванное стойкой артериальной гипертензий и атеросклерозом, характеризуется как стенозом, так и изменением сосудистой стенки, а именно дисфункцией эндотелиальных клеток и некротическими изменениями миоцитов средней оболочки артерии с последующей их ареактивностью. Эти изменения приводят к утрате мелкими сосудами способности к вазодилятации в ответ на действие препаратов, в норме вызывающих их расширение. Поэтому на фоне применения вазоактивных средств возможен эффект обкрадывания в пользу интактных участков мозга с сохранной регуляцией кровотока и усугубление ишемии в пораженных отделах головного мозга [4, 5].
Было показано, что основную опасность для ткани мозга при его ишемическом поражении представляет образование активных форм кислорода, накапливающихся в промежуточных звеньях дыхательной цепи. Нарушение метаболических процессов приводит к изменению проницаемости мембран и накоплению кальция внутри нейронов. Одновременно запускается реакция свободнорадикального окисления белков, нуклеиновых кислот и липидов. Активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), истощение эндогенных антиоксидантов и нарушение регуляторных механизмов «антирадикальной» защиты рассматриваются как ключевые звенья повреждения нейронов [2, 4, 6, 12, 23, 28].
При ишемических и гипоксических поражениях мозга происходят комплексные функционально-метаболические нарушения, в которых ведущую роль играет снижение уровня макроэргов — аденозинтрифосфата и креатинфосфата [2, 4, 6, 12, 23, 28]. Изменение функций дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению процесса окислительного фосфорилирования. Параллельно происходит активация гликолиза, который является альтернативным окислительному фосфорилированию компенсаторным процессом. Однако гликолиз удовлетворяет потребности обмена клеток лишь на одну треть [2, 4, 23, 28]. Наряду с угнетением синтеза АТФ при ишемии нарушается его транспорт и утилизация. Энергодефицит является причиной подавления синтетических восстановительных процессов.
Другим фактором, имеющим особое значение при ишемии и вторичной церебральной гипоксии, являются продукты свободнорадикальных реакций. Источником генерации радикальных частиц служат либо митохондриальные ферменты, либо НАД-Н-оксидаза наружной митохондриальной мембраны, не связанная с дыхательной цепью. Под воздействием окислительного стресса резко возрастает проницаемость мембранных структур митохондрий, саркоплазматического ретикулума и лизосом путем изменения свойств липидов [2, 4, 6, 12, 23, 28]. Вследствие энергодефицита снижается активность ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Одновременно уменьшается количество практических всех водо- и жирорастворимых антиоксидантов.
Нейрональные структуры наиболее уязвимы в условиях гиперпродукции свободных радикалов, так как поступление антиоксидантных факторов при цереброваскулярной недостаточности из кровеносного русла в головной мозг значительно снижено, а содержание фосфолипидов (главного субстрата перекисного окисления) наиболее высокое во всем организме [2, 4, 23, 28]. В силу этих причин, именно окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, играет в патогенезе ишемии мозга особенно значимую роль. Учитывая гистохимические нарушения в головном мозге при ДЭ необходимо включать в схему лечения хронической цереброваскулярной недостаточности препараты, обладающие антиоксидантными свойствами.
Мексикор — 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат — является гетероароматическим антиоксидантом. Механизм действия мексикора обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует процессы ПОЛ, повышает активность супероксидоксидазы, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Мексикор модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Под действием этого препарата повышается устойчивость организма к стрессу, при этом отмечается и его анксиолитическое действие, не сопровождающееся сонливостью и миореласирующим эффектом. Мексикор также обладает ноотропными свойствами, предупреждает и уменьшает нарушения обучения и памяти, возникающие при старении и воздействии различных патогенных факторов, оказывает антигипоксическими свойства, повышает концентрацию внимания и работоспособность. Препарат улучшает мозговой метаболизм, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов). Мексикор также оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Под действием этого препарата отмечается усиление компенсаторной активации гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, происходит активация энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизация клеточных мембран [6, 12, 14].
Особый интерес вызывает оценка влияния мексикора на двигательные (статолокомоторные) и когнитивные нарушения, связанные с сосудистой мозговой недостаточностью.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и переносимости мексикора при нарушениях равновесия и ходьбы у больных ДЭ.
Пациенты и методы.
Обследовано 43 пациента в возрасте 50-75 лет, средний возраст 68,6±8,5 года с ДЭ II стадии гипертонического, атеросклеротического и смешанного генеза. Группу сравнения составили 20 пациентов, 50-75 лет, средний возраст 67,4±7,7 года с ДЭ II стадии гипертонического, атеросклеротического и смешанного генеза. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
В неврологическом статусе у всех обследованных пациентов отмечались рефлексы орального автоматизма, пирамидная недостаточность, дискоординаторные расстройства, когнитивные нарушения различной выраженности, не достигавшие степени деменции.
Диагностика ДЭ проводилась в соответствии с общепринятыми критериями [10, 15]. Всем пациентам было проведено клиническое неврологическое обследование, оценка когнитивных функций с использованием Краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС) [22] и Шкалы оценки лобной дисфункции (ШОЛД) [20], детальное исследование ходьбы с использованием формализованной клинической шкалы оценки двигательной активности пожилых Тинетти. 33-ем пациентам было проведено стабилографическое исследование.
Мексикор назначался перорально в терапевтической дозе по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день, продолжительность курса терапии составила 2 месяца. Одновременно с мексикором пациенты принимали пентоксифиллин по 1 таблетке (100 мг) 3 раза в день, тромбо-АСС по 1 таблетке (100 мг) 1 раз в день вечером. Пациентам контрольной группы назначался только пентоксифиллин и тромбо-АСС по указанной выше схеме.
Клиническое и стабилографическое исследование проводилось больным до начала курса терапии и после его завершения.
Результаты исследования.
В основной группе статистически значимое улучшение получено по данным «Устойчивости» по шкале Тинетти [26] (p<0,05), по субшкале «Походка» отмечалась положительная динамика, не достигшая степени достоверности (p=0,07). По данным стабилографии отмечалось статистически значимое уменьшение площади статокинезиограммы (p<0,05), а также значительное уменьшение длины статокинезиограммы (p=0,06)
При сравнении результатов нейропсихологического обследования было выявлено статистически значимое улучшение ориентации (p<0,05) и значительное улучшение счета (p=0,06) по КШОПС, статистически значимое улучшение концептуализации (p<0,05) и значительное улучшение беглости речи (p=0,07) по ШОЛД.
В группе сравнения отмечалось определенное улучшение по данным «Устойчивости» по шкале Тинетти (p=0,07). По данным стабилографии отмечалось заметное уменьшение площади статокинезиограммы, которое также не достигало степени статистической значимости (p=0,07), длина статокинезиограммы практически осталась прежней.
При сравнении результатов нейропсихологического обследования в группе сравнения отмечалось статистически незначимое улучшение ориентации (p=0,09) и счета (p=0,08) по КШОПС.
При сравнении когнитивных и двигательных нарушений в обеих группах до лечения мексикором не было выявлено достоверных различий, то есть группы были сопоставимы. После терапии мексикором были выявлены достоверные различия между основной и контрольной группой по шкале Тинетти («Общий балл» и «Походка») (p<0,05), по стабилографическим параметрам (площадь и длина статокинезиограммы) (p<0,05), результатам нейропсихологического обследования («Ориентация» по Краткой шкале оценки психического статуса, «Концептуализация» по шкале оценки лобной дисфункции) (p<0,05)
Нежелательные явления от лечения мексикором были отмечены у 3 пациентов (1 женщина и 2 мужчины) в виде диспептических расстройств, аллергической реакции, выраженного усиления общей слабости. Тяжесть нежелательных явлений варьировала от слабой (у 2 пациентов) до умеренной (у 1 пациента). Этим пациентам терапия мексикором была отменена.
Обсуждение.
Преимущественное поражение белого вещества в перивентрикулярных и глубинных отделах головного мозга при ДЭ обусловлено особым характером его кровоснабжения, которое обеспечивается сосудами терминального типа, не имеющими коллатералей. При перераспределении церебрального кровотока эти отделы головного мозга наиболее подвержены ишемии, что приводит к их дисфункции в условиях нарастающей гипоксии и снижения эндогенной антиоксидантной активности, а затем — и к необратимому повреждению продуктами свободнорадикальных реакций [2, 4, 12, 17, 18]. Происходит разобщение корковых и подкорковых церебральных структур. В результате при ДЭ в большей степени страдает функция лобных долей и их связей с подкорковыми и стволовыми отделами. Это предопределяет ведущую роль когнитивных расстройств лобно-подкоркового типа и сложных нарушений двигательного контроля в клинической картине ДЭ [7, 9, 11, 13, 18, 27].
Выявленные нарушения равновесия и ходьбы у обследованных пациентов с ДЭ обусловлены недостаточностью синергических реакций вследствие ишемического поражения лобно-подкорково-стволово-мозжечковых связей, обеспечивающих функциональную активность статолокомоторной системы. Структуры, участвующие в регуляции движений, образуют нейронные круги, которые начинаются от различных зон коры больших полушарий, проходят через подкорковые образования или мозжечок и возвращаются обратно к коре [19, 25]. Повреждение мозжечка или его связей в результате хронической сосудистой недостаточности головного мозга ведет к постуральной неустойчивости и расширению базы, пошатыванию во время ходьбы или бросанию из стороны в сторону с дискоординацией сегментов тела и конечностей [1, 7, 17]. Неустойчивость, выявленная при проведении толчковых проб, обусловлена функциональной инактивацией в условиях церебральной гипоксии дополнительной моторной коры и/или ее связей с базальными ганглиями, с недостаточностью предвосхищающих постуральных реакций, что приводит к нестабильности позы при любом внешнем воздействии [1, 24, 25]. Эти нарушения связаны с недостаточностью функции регуляции и контроля произвольной деятельности. Дополнительная моторная кора и премоторная зона лобной коры играют большую роль в планировании и контроле двигательного поведения [7, 21].
На фоне лечения мексикором отмечено улучшение устойчивости (уменьшение площади и длины статокинезиограммы) и походки пациентов с ДЭ. Поскольку выявленные нарушения равновесия и ходьбы были связаны в основном с нарушением регуляторных функций, то статистически значимое улучшение устойчивости и значительное улучшение походки обусловлено улучшением взаимодействия различных структур статолокомоторной системы, находившихся в состоянии функциональной инактивации в условиях хронической церебральной гипоксии и недостаточности антиоксидантной защиты. При этом важную роль могут играть мембранопротекторные и антиоксидантные свойства мексикора: прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, блокада провоспалительных цитокинов и усиление эндогенной антиоксидантой защиты [6, 14].
Расстройства психомоторных функций занимают важное место в структуре когнитивного дефекта пациентов с ДЭ. Среди нейропсихологических нарушений у больных ДЭ преобладают нейродинамические расстройства, связанные с дисфункцией «энергетического блока» (по А.Р. Лурия), обеспечивающего процессы общей и локальной активации [7, 9, 11, 18]. В результате проведенного исследования у пациентов с ДЭ были выявлены когнитивные расстройства нейродинамического характера: некоторая замедленность психической деятельности, ослабление произвольного внимания, снижение речевой активности, а также нарушение регуляции и контроля когнитивной функции (появление ошибок импульсивного или инертного типа, нарушение концептуализации). Нарушения памяти были умеренными и носили модально-неспецифический характер.
Как показали проведенные ранее клинико-нейровизуализационные исследования, выраженность операциональных нарушений при ДЭ может быть связана с поражением ассоциативных волокон, соединяющих лимбические отделы височной коры и медиобазальные отделы лобной коры, проходящие в перивентрикулярном белом веществе. Характер когнитивных нарушений обусловлен поражением фронто-стриато-паллидо-таламо-кортикальных кругов и разобщением лобных долей, базальных ганглиев и таламуса в результате хронического ишемического поражения субкортикального белого вещества, глубинных отделов лобных долей, хвостатого ядра и таламуса [1, 7, 18].
Результаты проведенного исследования выявили улучшение ориентации, счета, нейродинамических (беглость речи) и регуляторных функций (концептуализации) на фоне лечения мексикором. Учитывая, что нарушения ориентации и счета, были легко выражены у обследованных пациентов и обусловлены в основном недостаточностью внимания и модально-неспецифическими нарушениями памяти, носящими динамический характер, отмеченное улучшение нейропсихологических функций на фоне лечения мексикором связано с ноотропными свойствами препарата.
Таким образом, применение мексикора в комплексной терапии ДЭ способствует улучшению устойчивости, ходьбы, внимания, нейродинамических и регуляторных функций пациентов. Препарат хорошо переносится, не вызывая значительных нежелательных побочных эффектов, что важно при применении мексикора в лечении пожилых больных.
И.В. Дамулин, Л.М. Антоненко, В.Б. Ласков, Т.В. Шутеева, С.А. Сидорова
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова,
Курский государственный медицинский университет
