Использование метаболической терапии «Солкосерилом» у больных с острыми и хроническими цереброваскулярными заболеваниями


В статье представлены актуальность проблемы цереброваскулярных заболеваний, патофизиологические и патологические аспекты ишемических расстройств головного мозга. Рассмотрены клинические и физиологические эффекты использования метаболической терапии для нейропротекции, в частности препарата «Солкосерил» в лечении церебрального инсульта. Представлены данные исследований, изучавших эффективность «Солкосерила» у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом.

Медицинская и социальная проблема цереброваскулярной патологии остается чрезвычайно актуальной. Заболеваемость инсультом в России составляет около 450 случаев на 100 тыс. населения. В г. Казани за 2008 год зарегистрировано 5400 стационарных случаев острой цереброваскулярной патологии. Показатели смертности от инсульта в России достигли к настоящему времени 280 на 100 тыс. населения. Летальность в острой стадии инсульта в стационарах Казани составила 14,6%. Инвалидизация вследствие инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности, а всего в России насчитывается свыше 1 млн человек, перенесших инсульт, при этом каждый третий из них трудоспособного возраста, к труду же возвращается только каждый пятый больной.

С патологической точки зрения выделяют ишемический (85%) и геморрагический (15%) инсульты. Тяжесть ишемического повреждения мозга определяется прежде всего объемом и длительностью снижения мозгового кровотока [1] , что обусловлено зависимостью метаболических реакций мозга от степени снижения мозгового кровотока: при снижении кровотока до 70-80% от нормы (менее 50-55мл/100г/мин) происходит торможение белкового синтеза, при снижении кровотока до 50% (менее 35мл/100г/мин) отмечается активация анаэробного гликолиза, увеличение концентрации лактата, развитие лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека. Депрессия кровотока ниже 20мл/100г/мин приводит к снижению синтеза АТФ (энергетической недостаточности), дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран, выбросу возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, а при уменьшении кровотока до 20% от нормы (10-15мл/100г/мин) развивается аноксическая деполяризация мембран, необратимое поражение клеток.

В зоне ишемии повреждение мозга неравномерное: в центре ишемического очага находится зона наименьшего кровотока, и в течение нескольких минут наступает некроз. Но вокруг «ядра» инфаркта располагается ишемическая полутень, или пенумбра, где изменения возможно обратимы. Здесь клетки еще жизнеспособны, и эта зона является основной точкой приложения нейропротективных средств в остром периоде инсульта.

Сходные процессы повреждения мозговой ткани наблюдаются и при хронической церебральной ишемии. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность и/или повторные эпизоды острых нарушений мозгового кровообращения ведут к развитию дисциркуляторной энцефалопатии.


Морфологически (на МР-томограммах) дисциркуляторная энцефалопатия проявляется увеличением размеров желудочков мозга и субарахноидальных пространств, корковой атрофией, лейкоареозом, очаговыми изменениями головного мозга.

Клинически дисциркуляторная энцефалопатия представляет синдром многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся прогрессирующими неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями. Главным в клинической картине дисциркуляторной энцефалопатии являются когнитивные и двигательные нарушения [2].

Особенностями двигательных нарушений являются частые нарушения походки и падения, что обусловлено дефектом центральных механизмов управления движениями. Первыми признаками двигательных расстройств у больных выступают нарушения инициации ходьбы, застывания и патологически асимметричный шаг.

В клиническом течении дисциркуляторной энцефалопатии принято выделять три стадии прогрессирования заболевания.


Патофизиология ишемического повреждения и метаболическая терапия.

Основными механизмами повреждения мозга при ишемии являются глутаматергическая эксайтотоксичность и оксидантный стресс.

Наибольшее значение в процессах эксайтотоксичности имеет основная возбуждающая система головного мозга — глутаматергическая. При инсульте отмечается повышение содержания глутамата в нейронах, в цереброспинальной жидкости и в крови, при этом концентрация глутамата напрямую зависит от величины ишемического очага [3]. Известно, что глутамат вызывает приток ионов кальция (Са2+) внутрь клетки через NMDA-рецепторы, участвует в образовании оксида азота (NO) и активации протеинкиназы, протеазы, эндонуклеазы, фосфолипазы. Активация ферментов приводит к протеинолизу и перекисному окислению липидов клеточных мембран. В коре головного мозга оксид азота является ключевой субстанцией в развитии нейротоксичности. Любопытно, что в эксперименте сыворотка крови телят заметно снижала глутаматергическую цитотоксичность нейронов [4-6].

Другой важнейший патогенетический механизм апоптоза нейронов при ишемии — оксидантный стресс. Свободные радикалы — супероксид-анион, перекись водорода (Н2О2), и гидроксил-радикал (-ОН) — являются продуктами дыхания и метаболизма. Гидроксил-радикал — наиболее реактивная форма кислорода, повреждающая белки, жиры и ДНК. Перекись водорода, связываясь с ионами железа, образует гидроксил-радикал внутри клетки.

Оксидантный стресс возникает в результате нарушения баланса между продукцией реактивных форм кислорода и антиоксидантной защитой организма (супероксиддисмутаза, каталаза, витамины Е, С). Нейроны восприимчивы к оксидативному повреждению из-за большого количества липидов, участвующих в свободно-радикальных реакциях. Особенно чувствительны к ишемии клетки стриатума, гиппокампа, коры головного мозга [7].

Метаболическая терапия в лечении цереброваскулярных расстройств.

Использование метаболической терапии для нейропротекции.

В клинике в настоящее время активно используют нейропротекторы при лечении больных с инсультом. При этом выделяют первичную и вторичную нейропротекцию: первичная нейропротекция направлена на подавление быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, вторичная — на уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии [1]. Вспомогательным направлением лечения инсульта является репаративная терапия, цель которой — улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, усиление регенераторно-репаративных процессов, активация образования полисинаптических связей, увеличение количества рецепторов [1].

Среди группы препаратов — нейропротекторов и активаторов метаболизма -выделяется препарат «Солкосерил», представляющий собой депротеинезированный диализат из крови здоровых молочных телят. «Солкосерил» содержит широкий спектр низкомолекулярных компонентов клеточной массы и сыворотки крови с молекулярной массой 5000 Д (гликолипиды, нуклеозиды и нуклеотиды, олигопептиды и аминокислоты).

Помимо традиционного использования «Солкосерила» для лечения трофических изменений конечностей, препарат является также одним из наиболее изученных средств, применяемых в неврологии. Впервые это лекарственное средство было успешно использовано Klein K. и Siedek H. для лечения пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией [8]. В последующих исследованиях была показана эффективность «Солкосерила» в лечении когнитивных и других нарушений у пациентов с хронической ишемией мозга [9, 10, 11], инсультом [12, 13].

Установлена роль «Солкосерила» в предотвращении гибели нейронов. Ключевыми эффектами препарата, обусловливающими его активное использование в ангионеврологии, являются нейропротекция и антиоксидантные свойства. Получены данные, свидетельствующие о влиянии «Солкосерила» на процессы эксайтотоксичности, — избыточной активации аминокислотных рецепторов нейронов [14].

«Солкосерил» в лечении церебрального инсульта.

Для назначения нейропротективной терапии чрезвычайно важны временные рамки терапевтического окна (до 3-6 часов с момента начала инсульта). Это связано с тем, что в первые 3 часа от момента острого нарушения мозгового кровообращения в ишемизированной ткани наиболее выражен энергетический дефицит. В течение последующих 15-20 часов отмечается глутаматергическая эксайтотоксичность, накопление ионов кальция внутри клетки, лактат-ацидоз. Оксидантный стресс и локальное воспаления начинают проявляться к периоду 2-3 часов и достигают максимума через 12-36 часов [1]. Апоптоз возникает на 2-3 сутки и продолжается несколько месяцев, обусловливая развитие энцефалопатии [1].

«Солкосерил» используется как эффективное средство в лечении как ишемического, так и геморрагического инсульта. В эксперименте введение «Солкосерила» достоверно уменьшает объем ишемического очага [15]. Клинические наблюдения также свидетельствуют об эффективности «Солкосерила». В исследовании Yamada K. с соавторами наряду с клиническими эффектами изучалось влияние «Солкосерила» на мозговой кровоток [16]. В группу вошел 41 пациент с инсультом (29 — с ишемическим, 12 — с геморрагическим). Препарат вводился в дозе 2 мл в сутки внутривенно в течение 25 дней. Наряду со значимым уменьшением как субъективных, так и объективных симптомов, «Солкосерил» достоверно улучшал мозговой кровоток (цит. по Г.Р.Табеевой, Ю.Э.Азимовой, 2007 ) [17].

С.М. Виничук с соавторами исследовали эффективность внутривенного введения «Солкосерила» у 48 пациентов с ишемическим инсультом [18]. Препарат использовали в дозе 10-20мл на 200мл физиологического раствора в течение 10-12 дней. Лечение привело к значимому уменьшению неврологических проявлений инсульта у 27,1% больных. Эффект «Солкосерила» был различен в зависимости от тяжести состояния пациентов: у пациентов с легкими неврологическими нарушениями улучшение наблюдали у 43,8%, у пациентов с нарушениями средней степени тяжести — у 20,8%, с тяжелыми нарушениями — у 8,3%. Авторами была отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

Araki G. с соавторами в двойном слепом исследовании применяли «Солкосерил» у 71 пациента при ишемическом инсульте. Доза 2-4 мл на гипертоническом растворе глюкозы внутривенно струйно или на 500 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно [19]. В результате лечения у 82% больных отмечено субъективное улучшение состояния, а у 61% — объективное уменьшение неврологической симптоматики.

Целесообразно назначать нейропротекторную терапию как можно раньше, так как в это время происходит активация перикисного окисления липидов при ишемии. Однако учитывая закономерности эксайтотоксичности, необходимо помнить о двух пиках повышения глутамата при острой ишемии — сразу после окклюзии и через 2-4 часа после реперфузии [20]. Следовательно, наиболее оправданным является введение препаратов, влияющих на глутаматергическую систему, во второй пик. Имеются рекомендации начинать введение нейропротекторов после 10-30-минутной реперфузии — по достижении максимального уровня продуктов перикисного окисления липидов в ишемическом очаге [21].

«Солкосерил» также используется при геморрагических инсультах [22, 23]. Н.С. Lechner с соавторами изучали эффективность «Солкосерила» при внутримозговых кровоизлияниях. Выявлено снижение медленно-волновой активности на ЭЭГ в области очага кровоизлияния у пациентов на фоне терапии «Солкосерилом» [23]. Л.А. Дзяк с соавторами успешно применяли «Солкосерил» у 300 больных с внутримозговым и/или субарахноидальным кровоизлиянием [12]. «Солкосерил» снижал риск возникновения сосудистого спазма, развития стойкого неврологического дефицита и последующей инвалидизации. Эффект связывают с огсигенацией окружающих очаг тканей, снижением уровня лактата и нормализацией электрической активности нейронов коры.

Поскольку «Солкосерил» повышает потребление кислорода клетками, авторы не рекомендуют использовать его высокие дозы в острейшем периоде геморрагического инсульта, в сочетании с угнетением сознания [24]. Лучший эффект «Солкосерила» отмечается на 4-7 сутки после внутримозгового кровоизлияния, когда уменьшаются явления отека мозга [24, 25].

«Солкосерил» эффективен и в восстановительном периоде инсульта. В исследовании [74] изучали его эффективность в лечении психических и когнитивных нарушений у пациентов после инсульта. Использовался «Солкосерил» в дозе 2 мл внутривенно, что привело к достоверному улучшению речевых и двигательных функций через 25 дней лечения в восстановительном периоде инсульта [26]. Во втором исследовании «Солкосерил» вводился в дозе 2мл/сут внутривенно в течение 8 недель, при этом также отмечен регресс психических симптомов беспокойства и возбуждения (67,7%), нарушения поведения (59,4%), памяти (25,4%) [27].

«Солкосерил» в лечении дисциркуляторной энцефалопатии

«Солкосерил» активно используют для терапии пациентов на всех стадиях дисциркуляторной энцефалопатии [28]. Его эффективность при дисциркуляторной энцефалопатии была показана в двух крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [29]. Также была показана эффективность «Солкосерила» в отношении когнитивных, двигательных и психических нарушений в рамках дисциркуляторной энцефалопатии [30]. K. Nagatsuka с соавторами вводили
«Солкосерил2 в суточной дозе 2 мл 33 пациентам в течение 8 недель [31]. Субъективно значительное улучшение общего состояния отмечали 44% пациентов, у 47% больных отмечен значимый регресс двигательных нарушений. Повышение интереса к пище, прогулкам, общению с окружающими отмечены у 66,7%; снижение тревожности, повышенной возбудимости — у 64,3%, улучшение качества сна — у 54,5%. Аффективные нарушения уменьшились у 67,9%, ипохондрия — у 60,6%.

Е.И. Чуканова, А.Н. Боголепова (2007) исследовали большую группу больных (243 пациента) [32] с дисциркуляторной энцефалопатией на разных стадиях, находившихся на амбулаторном лечении и получавших «Солкосерил» в дозе 2 мл в течение 25 дней по 2 курса в год. Выявлено улучшение показателей динамики астенического синдрома, шкал тревоги и мотивации, а также MMSE у больных с разными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии. К концу наблюдения (12 мес.) после проведения двух курсов терапии отмечалась достоверно значимая стабилизация прогрессирования заболевания

В более ранних исследования показано, что «Солкосерил» достоверно улучшает как запоминание новой информации, так и воспроизведение уже имеющейся [33]. «Солкосерил» способен оказывать воздействие как на когнитивные, так и на поведенческие нарушения. Экспериментально доказано, что «Солкосерил» нормализует поведенческую деятельность [33] и способность к запоминанию [34]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что «Солкосерил» (10мл/сут внутривенно ежедневно — 1 неделя, 10мл/сут внутривенно через день — 5 недель) достоверно улучшает зрительную память, улучшает адаптационные возможности, уменьшает симптомы астении [35].

Анализируя большой обзорный материал [36], констатируется, что «Солкосерил» представляет собой универсальный препарат, который может быть использован при сосудистых поражениях головного мозга. Обладая антиоксидантными и нейропротективными свойствами, «Солкосерил» активизирует нейрональный метаболизм и микроциркуляцию, его эффективность показана в многочисленных исследованиях.

Р.А. Алтунбаев

Казанский государственный медицинский университет

Литература:

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2000. -328 с

2. Болезни нервной системы: руководство для врачей. т.1. Под ред. Яхно Н.Н.,

Штульмана Д.Р. М.: Медицина, 2001. -744.

3. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug

development: an update. Drug News Perspect. 1998; v.11: 523-569.

4. Kume T., Asai N., Nishikava H., et al. Isolation of a diterpenoid substance with potent

neuroprotective activity from fetal calf serum. Proc Natl Acad Sci USA 2002; v.99: 3288-3293.

5. Kume T., Kawai Y., Yoshida K., et al. Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxity in rat cultured motor neurons. Neurosci Lett. 2005; v.383: 199-202.

6. Kume T., Kohchiyama H., Nishikawa H., et al. Ether extract of fetal calf serum protects cultured rat cortical neurons against glutamate cytotoxicity. Jpn J Pharmacol. 1997; v.73: 371-374.

7. Pulsinelli W.A. Selective neuronal vulnerability: morphological and molecular haracteristics. Prog Brain Res. 1985;: 29-37. v.63

8. Klein K., Siedek H. On the therapy of cerebral arteriosclerosis with solcoseryl. Med Welt. 1965; v.13: 647-650.

9. Руденко А.Ю., Башкирова Л.М. Солкосерил — новый препарат для патогенетического лечения пациентов с пароксизмальными формами цереброваскулярной патологии. Lik Sprava. 2003; 7: 110-113.

10. Brasseur R., Lagesse Ch. Contribution of psychometry of clinical evaluation of the therapeutic effect of «Solcoseryl» in states of intellectual weakness connected with chronic cerebral circulatory insufficiency. Schweiz Rundsch Med Prax. 1977; v.66: 132-317. [abstract].

11. Herrschaft H. Therapy of inadequate cerebral circulation. Nervenazt. 1976; v.47: 639-650. [abstract].

12. Дзяк Л.А., Голик В.А. Опыт применения солкосерила у пациентов с церебральным

кровоизлиянием. Lik Sprava. 2001; т.4: 162-168.

13. Lencher H., Logar C., Grieshofer P. On the influence of solcoseryl on EEG mapping in

cases of cerebral hemorrage. New Trends in Clinical Neuropharmacology 1991; v.5: 147-152.

14. Minz M., Knowlton B., Myslobodsky M.S. Effect of nootropic solcoseryl on kainic acidinduced excitotxic brain injury. Pharmacol Biochem Behav. 1993; v.45: p.55-58.

15. Yamasaki Y., Yamamoto Y., Senga Y., et al. Decreased cerebral metabolism in stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP) with stroke and its possible improvement by solcoseryl. Clin Exp Hypertens A. 1991; v.13: 1051-1057.

16. Yamada K., Jzawa H., Akabori S., et al. Solcoseryl in the treatment of cerebrovascular

disorders. Jap. J New Remedies & Clinics. 1996; v.23: 387.

17.Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Солкосерил в лечении острой неврологической патологии. М., 2007. 18с.

18. Виничук С.М., Довбонос Т.А. Солкосерил в лечении больных с ишемическим

инсультом. Укр Мед Журн. 2002; т.28: стр.59-61.

19. Araki G. Experience of use of solcoseryl infusion in the treatment of cerebrovascular accident acute phase cases. Kiso to Rinsho 1974; v.8: 4208-4214.

20. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug

development: an update. Drug News Perspect. 1998; v.11: 523-569.

21. Horakova L., Lukovic L., Uraz V. et al. Time course of lipid peroxidation during incomplete ischaemia followed by reperfusion in rat brain. Physiol. Bohemoslov. 1990; Vol.39: 513-516.

22. Lencher H., Logar C., Grieshofer P. On the influence of solcoseryl on EEG mapping in

cases of cerebral hemorrage. New Trends in Clinical Neuropharmacology 1991; v.5: 147-152.

23. Yonikura M. Effects of solcoseryl on localized cerebral blood flow — clinical evaluation. Ther Res. 1989; v.10:137-145.

24. Ito K., Tanaka F. Clinical effect of injectable solcoseryl on cerebral haemorrhage. Modern Medicine 1974; v.8:1-22.

25. Ishikuri H. Changes in the total water content and the free water and morphological changes in 6-ANA cerebral edema. Cytoprotection & Biology 1985; v.3: 25-34.

26. Shimamura O., Tsuda H., Matsukubo H., et al. Solcoseryl in insult consequences treatment. Kiso to Rinsho. [Clin Reo] 1974; v.8:4253-4257.

27. Suzuki H., Hariguchi S., Yagi A., et al . The effect of solcoseryl on cerebrovascular dementia and Alzheimer-type dementia. Japan J Pharmacol. 1998; v.26: 271-289.

28. Широков Е.А. Принципы лечения дисциркуляторной энцефалопатии. РМЖ 2004; т.12: 7: 71-74.

29. Mihara H. A double-blind evaluation of pharmaceutical effect of solcoseryl on cerebrovascular accidents. Kihon to Rinsho 1978; v.12: 311-343.

30. Herrschaft H. Therapy of inadequate cerebral circulation. Nervenazt. 1976; v.47: 639-650. [abstract].

31. Nagatsuka K., Tsuda Y., Takano T., et al. Effect of solcoseryl on cognitive impairment in cerebravascular disorders. 2002; v.26:1202-1215.

32. Е.И.Чуканова, А.Н.Боголепова. Возможности использования солкосерила в терапии дисциркуляторной энцефалопатии. Инсульт. 21. 2007. С.57-64.

33. Braszko J.J., Winnicka M.M., Wisniewski K. Solcoseryl improves learning and memory in rats. Acta Physiol Hung. 1996; v.84: 55-62.

34. Braszko J.J., Winnicka M.M., Wisniewski K. Solcoseryl stimulates behavioral activity of rats. Acta Physiol Hung. 1996; v.84: 63-72.

35. Scholing W.E., Clausen H.D. Psychotropic performance improvement in elderly patients, achieved with a metabolically active hemodialysate. Akt. Geront Stuttgart. 1974; v.4: 521-530

36. А.Н.Боголепова. Солкосерил в терапии цереброваскулярной патологии (обзор литературы). Инсульт.20 2007. С.66-71.