Использование определения порогового уровня γ-интерферона для контроля лечения больных ограниченной склеродермией


С.А. АРТЕМЕНКО

Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского 

Артеменко Сергей Александрович

аспирант кафедры кожных и венерических болезней

410005, г. Саратов, ул. Посадского, 180/198, кв. 37, тел. 8-937-225-20-10, e-mail: art-sa@mail.ru


В работе использован ROC-анализ для расчета порогового уровня γ-интерферона при контроле лечения больных ограниченной склеродермией с учетом чувствительности и специфичности показателей.

Ключевые слова: склеродермия, γ-интерферон, чувствительность, специфичность, пороговый уровень.

 

S.A. ARTEMENKO


Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

The usage of the definition of the threshold γ-interferon for the treatment of patients with limited control of scleroderma

ROC-analysis is used to calculate the threshold level of γ-interferon treatment in controlling limited scleroderma with the sensitivity and specificity indices.

Key words: scleroderma, γ-interferon, the sensitivity, specificity, and the threshold level.

 

Склеродермия — это хроническое заболевание, характеризующееся поражением соединительной ткани с преобладанием фиброзно-склеротических и сосудистых нарушений по типу облитерирующего эндартериолита с распространенными вазоспастическими изменениями, развивающимися преимущественно в коже и подкожной клетчатке [1, 2]. Большое значение в развитии склеродермии придается иммунной дизрегуляции [3, 4]. В патогенез склеродермии вовлекаются как клеточные, так и гуморальные механизмы иммунной регуляции, о чем свидетельствуют изменения различных иммунологических показателей в крови и коже больных.

Цель исследования: определение порогового уровня диагностически значимого маркера для контроля лечения больных ограниченной склеродермией (ОС).

Под наблюдением находились 88 больных с диагнозом ОС. Диагноз ставился в соответствии с Международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ-10, 1999 г.), после тщательной клинико-диагностической оценки основных и дополнительных критериев склеродермии. Среди обследованных 61% составляли женщины и 39% — мужчины. Возраст больных варьировал в пределах от 16 до 70 лет, средний возраст — 38,5±3,7 года.

Критериями включения в исследование пациентов ОС явились: согласие пациента; возраст старше 16 лет, клинически установленный диагноз ОС, наличие 4 и более диагностических критериев ОС. Критерии исключения: возраст больных менее 16 и более 70 лет; наличие ожирения (индекс массы тела больше 30), нарушения сердечного ритма, наличие электростимулятора, сопутствующая тяжелая соматическая и эндокринная патология, беременность, индивидуальная непереносимость ультрафиолетового воздействия.

Группу сравнения составили 25 человек без заболеваний соединительной ткани, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемой группой.

При выборе методов исследования придерживались следующих критериев: высокая чувствительность и специфичность, доступность и простота выполнения, позволяющая проводить тест практически в любых лабораториях.

Для определения концентрации показателей (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИНФ, α-ФНО) в сыворотке крови проводили твердофазный иммуноферментный анализ с использованием набора реагентов фирмы «Вектор-Бест». Для математического и статистического анализа полученных результатов применялись пакеты компьютерных программ SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc.), Microsoft Office Excel 2007, Statistica v6.0 (StatSoft Inc., США) в соответствии с рекомендациями О.Ю. Ребровой (2002) [5].

Эффективность диагностики по анализу чувствительности и специфичности оценивалась с помощью построения характеристической кривой (ROC-анализ) при разных точках разделения значений лабораторных показателей [6]. Информативность показателя оценивалась по величине площади под кривой (AUC). Чем ближе кривая к диагонали (AUC=0,5), тем ниже диагностическая ценность показателя; чем ближе площадь под кривой к 1, тем эффективнее диагностический тест.

Диагностические подходы к склеродермии систематически совершенствуются. Одним из перспективных направлений диагностики является комплексное исследование иммунной системы больных склеродермией. По данным литературы, практически у всех больных с заболеваниями соединительной ткани в основе развития патологического процесса лежат иммунологические нарушения. [7]. С-реактивный белок является одним из ранних медиаторов системного воспаления, что подтверждается нашими исследованиями (табл. 1).

Таблица 1.

Изменение содержания СРБ в возрастных группах у больных с ограниченной склеродермией и группе сравнения

Показатель

Группа сравнения

Пациенты

Возраст, лет

18—40

40—60

Старше 60

18—40

40—60

Старше 60

СРБ, ммоль/л

1,8±2,65

2,2±2,87

2,8±2,99

5,1±3,44

5,5±4,87

5,7±3,79

 

Повышение СРБ чаще всего сочетается со значимым подъемом медиаторов межклеточного взаимодействия — цитокинов. Литературные данные о количественном содержании цитокинов в сыворотке и плазме крови людей с ограниченной склеродермией очень противоречивы, особенно у больных с тяжелым хроническим процессом. Поэтому важно определение порогового уровня диагностически значимого цитокина при ОС.

Для оценки иммунного ответа у пациентов с ОС были выбраны следующие цитокины: ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО, γ-ИНФ. Все они относятся к группе провоспалительных цитокинов и играют центральную роль в остром и хроническом воспалении как локального, так и системного характера.

Таблица 2.

Цитокиновый профиль сыворотки крови в группе больных с ограниченной склеродермией и группе сравнения

Показатель

Значение показателей в сыворотке крови в группе сравнения

Значение показателей в сыворотке крови пациентов

ИЛ-1β (пг/мл)

3,3±8,9

39,9±149,1***

ИЛ-6 (пг/мл)

29,9±37,1

71,5±175,9**

ИЛ-8 (пг/мл)

66,7±265,3

71,6±110,7*

α-ФНО (пг/мл)

27,4±57,3

32,3±43,7*

γ-ИНФ (пг/мл)

25,11±41,3

29,79±6,34*

Примечание: результаты представлены в виде средних значений±— стандартная ошибка;

* — статистически значимое отличие (р <0,05) группы пациентов к группе сравнения;

** — статистически значимое отличие (р <0,01) группы пациентов к группе сравнения;

*** — статистически значимое отличие (р <0,001) группы пациентов к группе сравнения.

 

Из табл. 2 видно, что уровни всех определяемых в сыворотке крови цитокинов выше аналогичных показателей в группе сравнения. Оценка диагностической эффективности исследованных цитокинов проведена методом ROC-анализа для выявления маркеров с максимальной чувствительностью и специфичностью, участвующих в формировании иммунологического сдвига при ОС.

Практически все исследуемые цитокины оказались достаточно эффективны. Менее информативным оказался уровень α-ФНО в сыворотке крови. Представленные в табл. 3 результаты исследования цитокинов показали, что наиболее диагностически значимым для контроля за эффективностью лечения является γ-ИНФ сыворотки крови.

Таблица 3.

Характеристики ROC-кривой диагностической эффективности определения уровня цитокинов пациентов ОС в сыворотке крови

Показатель

Площадь (AUC)

Достоверность1, р

95% доверительный интервал

ИЛ-1 β

0,84±0,05

<0,001

0,74—0,93

ИЛ-6

0,93±0,31

<0,0001

0,87—0,99

ИЛ-8

0,89±0,42

<0,005

0,80—0,97

α-ФНО

0,64±0,69

<0,001

0,50—0,77

γ-ИНФ

0,99±0,02

<0,005

0,99—1,02

1 Нулевая гипотеза: истинная площадь = 0,5

 

В результате последующих расчетов этот показатель оказался наиболее чувствительным и специфичным, а значит, может быть использован как для диагностики ОС, так и для оценки лечебного эффекта.

Таблица 4.

Диагностический порог, чувствительность и специфичность изученных показателей в сыворотке крови при ограниченной склеродермии

Показатель

Величина cut off (диагностический уровень)

Чувствительность

Специфичность

γ-ИНФ

10,1 пг/мл

95%

100%

 

Расчет значений cut off (величина уровня диагностического теста, значения выше которого считаются положительными) γ-ИНФ представлен в таблице 4.

Основываясь на полученных данных, можно предложить применение определения уровня γ-ИНФ в сыворотке крови в качестве диагностического теста для контроля за ходом лечения больных с ограниченной склеродермией — снижение величины γ-ИНФ до уровня 10,1 пг/мл.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Рос. журн. кож. и вен. бол. — 2002. — № 4. — С. 5—15.

2. Потехин О.Е., Малышев B.C. Современное состояние иммунологической диагностики аутоиммунных заболеваний // Иммунопатология, аллергология и инфектология. — 2000. — № 1. — С. 44—49.

3. Arteaga M., Chavarria A., Morales Montor J. Immunoneuroendocrine communication network and homeostasis regulation: the use of hormones and neurohormones as immunotherapy // Rev. Invest. Clin. — 2002. — Vol. 54. — № 6. — P. 542—549.

4. Vergara G., Betloch I., Albares M.P. et al. Lichen sclerosus et atrophicus arising in urethrostomy scar // Int. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 41. — № 9. — P. 619—621.

5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с.

6. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. — М.: Медицина, 1998. — С. 134—139.

7. Путилина М.В. Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии. Руководство для врачей. — М., 2011. — 144 с.