Использование препаратов, созданных на фосфолипидной основе, в пульмонологической практике


 А.В. ЛИСИЦА, С.К. СООДАЕВА, И.А. КЛИМАНОВ, А.В. АВЕРЬЯНОВ  

Федеральный научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, г. Москва

Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, г. Москва 

Лисица Александр Валерьевич

кандидат медицинских наук, начальник отдела клинических исследований ФГБУ «Федеральный научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России


В статье освещен широкий круг вопросов, связанных с применением фосфолипидных препаратов и их липосомальных форм в клинике внутренних болезней. Основной акцент обзора сделан на пульмонологический аспект применения вышеуказанных препаратов. В статье рассматриваются также механизмы взаимодействия препаратов на основе фосфатидилхолина и клеточной системы «оксиданты-антиоксиданты» в норме и при респираторной патологии. Рассмотрена естественная антиоксидантная активность на клеточном уровне и выдвинуты обоснованные предположения по практическому синергизму действия антиоксидантов и фосфолипидов.

Ключевые слова: фосфолипиды, оксидативный стресс, репарация мембран, оксидантно-антиоксидантная клеточная активность, заболевания респираторного тракта.

 

A.V. LISITSA, S.K. SOODAEVA, I.A. KLIMANOV, A.V. AVERYANOV 


Federal Scientific and Practical Center for specialized types of health care and medical technology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow

Pulmonology scientific and research institute of the Federal Medical and Biological Agency, Moscow

The phospholipid-based drugs in pulmonology practice

The article highlights a wide range of problems related to application of phospholipid drugs and their liposomal forms in treatment of internal diseases. The main emphasis is made on pulmonology aspect of using the abovesaid drugs. The article describes the collaborative mechanisms of drugs on basis of phosphatidylcholine and cellular system «oxidants-anti-oxidants» under normal and pathological conditions. Is considered the natural antioxidant activity at the cellular level and put forward reasonable suggestions on practical synergies between antioxidants and phospholipids.

Key words: phospholipids, oxidative stress, membranes reparation, oxidant-antioxidant cell activity, respiratory diseases.

 

Общая характеристика фосфолипидных препаратов. Их применение в клинике внутренних болезней

Впервые роль эссенциальных фосфолипидов в организме стала активно изучаться в конце 70-х – начале 80-х годов XX века [1, 2]: установлена роль этих соединений в организме человека, изучен метаболизм на субклеточном, клеточном и органном уровнях. Было показано, что фосфолипиды:

  1.  важнейшие структурные элементы мембран клеток;
  2.  обеспечивают биологическую активность и нормальное функционирование белков и ферментных систем, встроенных в мембрану;
  3.  необходимы для синтеза простагландинов, предшественниками которых являются линоленовая и арахидоновая кислоты;
  4. обладая одновременно гидрофобными и гидрофильными свойствами, являются природными эмульгаторами;
  5.  являются структурными и функциональными элементами липопротеинов;
  6.  участвуют в образовании вторичных мессенджеров для клеточной сигнальной системы.

Исходя из представленных данных, было выдвинуто предположение, что фосфолипиды могут быть довольно успешно использованы в медицине для разработки лекарственных препаратов и БАДов с учетом механизмов их действия как целой молекулы.

Одним из способов защиты поврежденных мембран клеток является использование фосфолипидов, механизм действия которых связан с включением в биомембраны полиненасыщенного фосфатидилхолина, способного восстанавливать структуру и функцию поврежденных клеток. Впервые препараты, содержащие фосфолипиды, были разработаны и вошли в клиническую практику около тридцати лет назад. Первоначально использовалась прямая способность фосфолипидов восстанавливать поврежденные мембраны за счет встраивания в их структуру. Первой областью применения таких препаратов стала гепатология, а первым препаратом был «Эссенциале» (Rhone-Poulenc Rorer, Германия). В нем впервые был использован в лекарственных целях «строительный материал» биомембран — фосфолипиды. Препарат широко применяется для лечения заболеваний печени и в настоящее время.

Однако остается актуальной общая проблема лекарственных фосфолипидных препаратов (мембранных лекарств), связанная с поиском оптимальных способов солюбилизации водонерастворимых фосфолипидов. Многочисленные данные о положительном эффекте полиненасыщенных фосфолипидов позволяют со всей определенностью утверждать, что отмечаемое некоторыми авторами негативное действие «Эссенциале» обусловлено не самим фосфолипидом, а именно способом (или веществом), применяемым для его солюбилизации. Именно это и побуждает исследователей продолжать поиск новых, улучшенных способов солюбилизации, результатом чего и являются ряд отечественных разработок в этой области, в которых для солюбилизации фосфолипида используется  натриевая соль глицирризиновой кислоты (гликозид из корня солодки).

Еще одним важным направлением использования фосфолипидов в клинической практике стало создание препаратов на липидной основе, имеющих высокое сродство к сурфактанту альвеол легких. Первым (и единственным на российском рынке) препаратом, применяющимся только в педиатрической практике, был «Экзосурф Педиатрический» (Wellcome Foundation), который используется для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Действующим началом препарата является колфосцерила пальмитат, который снижает степень тяжести респираторного дистресс-синдрома, вызывает быстрое увеличение дыхательного объёма, улучшает механику легких. Механизм действия препарата связан с репарацией поврежденного (или аплазированного, незрелого) сурфактанта легких новорожденных. Полностью механизм действия не изучен, также как и отсутствуют убедительные данные об отсутствии канцерогенности препарата и его влиянии на фертильность. В то же время, за счет своего состава  препарат не имеет прямых противопоказаний к применению и используется у новорожденных младенцев как с лечебной, так и с профилактической целью (профилактика респираторного дистресс-синдрома у новорожденных с риском его развития).

В настоящее время сурфактантная терапия находит все большее и большее применение в пульмонологической практике. Есть данные о лечении бронхиальной астмы у детей препаратом «Сузакрим» (препарат естественного экзогенного сурфактанта). Выявлено, что после проведенного лечения у больных отмечен рост фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина — веществ с высокой поверхностной активностью, свидетельствующих о стимуляции синтеза собственного эндогенного сурфактанта. Снижение продуктов гидролиза фосфолипидов — веществ с низкой поверхностной активностью, в частности, нейтральных липидов, холестерина и жирных кислот, — предотвращает последующее повреждение системы сурфактанта. Состояние системы сурфактанта оценивали до и после лечения по составу липидов в конденсате выдыхаемого воздуха методом тонкослойной хроматографии. Выявлено также статистически значимое снижение уровня общего IgE и IL-4 (иммуноферментный метод) у детей с бронхиальной астмой, получавших «Сузакрим» [3].

В связи с высокой стоимостью имеющихся сурфактантных препаратов в НИИ физико-химической медицины (г. Москва) проводились исследования по поиску альтернативы дорогостоящему дипальмитоилфосфатидилхолину (ДПФХ) — основе как природного сурфактанта, так и его заместителей. Было показано, что, помимо ДПФХ низкие значения поверхностного натяжения имеет и фосфолипон, который также близок к ДПФХ и по значениям поверхностной адсорбции. На базе проведенных экспериментальных исследований был создан препарат «Фосфосурф» (некоммерческое незарегистрированное оригинальное название), состав и механизм действия которого еще не прошли патентование. Предварительные доклинические испытания препарата указывают на его высокую эффективность в репарации поврежденного сурфактанта легких при снижении себестоимости [4].

Наконец, перспективным направлением использования препаратов, содержащих фосфолипиды, является их применение для адресной доставки других лекарственных средств. Суть данного метода хорошо известна в онкологии, где давно существуют лекарственные формы, представляющие собой активную биосубстанцию, встроенную в липосомальную структуру, состоящую из фосфолипидов, с целью снижения токсичности противоопухолевых агентов. В пульмонологии же повышение сродства ингалируемого препарата к липидсодержащей оболочке, выстилающей внутреннюю поверхность респираторного тракта человека за счет включения базисных гидрофильных (а, следовательно, обладающих довольно низкой биодоступностью) препаратов в липосомальные структуры, позволит существенно снизить дозировки базисных лекарственных средств.

Актуальные проблемы современной пульмонологии. Необходимость применения фосфолипидных препаратов для лечения заболеваний органов дыхания

Распространенность патологии дыхательных путей носит глобальный характер и занимает лидирующее место в мировой структуре заболеваемости. По данным Европейского Респираторного Общества, более 25% больных, которые ежедневно обращаются к врачам, имеют патологию дыхательных путей. Значительная часть больных переносит острые воспалительные заболевания верхних отделов дыхательных путей (острый ринит, ларинготрахеит, фарингит и др.), около 1% таких пациентов переносят пневмонию. Среди большой и разнообразной группы хронических легочных заболеваний, особое место занимают обструктивные заболевания легких, в первую очередь, бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Бронхиальная астма. Распространенность БА значительно возросла в последние 30 лет и, по заключению экспертов ВОЗ, БА относится к числу наиболее распространенных болезней человека. БА болеют более 5% взрослого населения и более 10% детей [5]. В России, исходя из данных эпидемиологического исследования, можно предположить, что астмой болеют около 7 млн человек, а учитывается только 1 млн: из 6-7 больных диагноз БА поставлен только у одного. В официальной статистике учитываются в основном тяжелые, инвалидизирующие формы заболевания [6]. Вместе с тем, по данным национального института здоровья США, бронхиальной астмой болеют около 10 млн американцев, причем более 80% имеют признаки легкой болезни. В Финляндии, Дании и ряде других стран больные бронхиальной астмой являются только амбулаторными пациентами, у них не происходит обострений, требующих экстренной госпитализации. Таким образом, проблема своевременной диагностики, а главное, эффективного лечения БА является чрезвычайно актуальной для России на данном этапе развития системы здравоохранения [7].

Основой базисной фармакотерапии БА является использование ингаляционных ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов (ИГКС). Их назначение рекомендовано при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и уровня контроля. Длительная терапия ингаляционными глюкокортикоидами значимо снижает частоту и тяжесть обострений. В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных бронхиальной астмой показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо [7, 8].

Одной из основных проблем ИГКС-терапии является низкая биодоступность (40-73%) ингалируемых препаратов вследствие их высокой гидрофильности [9]. Это заставляет клиницистов применять достаточно высокие дозы ИГКС (от 1000 мкг/сут. беклометазона при БА среднетяжелого и тяжелого течения), что существенно повышает как экономическую стоимость проводимой терапии, так и частоту развития возможных побочных эффектов (раздражение слизистых оболочек глотки, полости рта, носа, кандидоз полости рта и глотки, при повышенной чувствительности — бронхоспазм, охриплость голоса). Именно поэтому по-прежнему остается актуальной проблема разработки новых способов доставки лекарственных веществ в нижние отделы респираторного тракта. Для повышения эффективности используются специальные ингаляторы, облегчающие поступление лекарства непосредственно к месту действия (т.е. в бронхи). Наибольший эффект достигается при использовании небулайзеров — как компрессорных, так и ультразвуковых, с помощью которых препарат в виде мелкодисперсного аэрозоля нагнетается непосредственно в воздухоносные пути.

Другой подход, который может быть использован для повышения эффективной дозы ИГКС, связан с методами адресной доставки с помощью липосомальных соединений. При встраивании ИГКС в липосомы происходит повышение сродства ингалируемого препарата к липидсодержащей оболочке, выстилающей внутреннюю поверхность респираторного тракта человека. Высокое сродство фосфолипидов к липофильному покрытию дыхательных путей позволяет рассчитывать, что проникновение через стенку бронха активного вещества — ИГКС — будет существенно облегчено, что значительно снизит потери препарата по сравнению с существующим методом доставки и, соответственно, позволит уменьшить ингалируемую дозу глюкокортикоидного гормона.

Хроническая обструктивная болезнь легких. ХОБЛ — одна из важнейших проблем современного здравоохранения, причем это характерно для всего мира в целом в связи с постоянно возрастающей заболеваемостью и смертностью от этой нозологии. В последние годы проводятся интенсивные исследования в области эпидемиологии и патогенеза ХОБЛ, отрабатываются интенсивные программы поддерживающей терапии и лечения в период обострения. В ряде западных стран начаты и успешно проводятся в жизнь государственные превентивные программы по контролю за окружающей средой и снижением уровня загрязнений. Особого внимания заслуживают эффективные программы по борьбе с курением как одним из наиболее агрессивных факторов, участвующих в возникновении и прогрессировании заболевания. Для России эта проблема становится чрезвычайно актуальной, так как она входит в число стран с очень высоким уровнем табакокурения. В НИИ пульмонологии ФМБА были проведены эпидемиологические исследования по распространенности курения в Москве и Алтайском крае. Число курильщиков превысило 70%, особенно мужчин в сельской местности. Возрастает табакокурение и среди женщин, особенно среди москвичек (22%). Специальные исследование проведены среди школьников. Первые попытки курить школьники предпринимают в первых двух классах. Стаж курения более 15 лет приводит к различным болезням, в первую очередь к ХОБЛ и эмфиземе легких. Эти данные позволяют делать неутешительный прогноз о том, что ХОБЛ как болезнь в скором времени будет проявляться в молодом возрасте и инвалидизирующие проявления придутся на возраст до 40 лет [6]. В мировой практике наиболее полная информация по распространенности ХОБЛ приводится Национальным институтом здоровья (США) и научными учреждениями некоторых стран Западной Европы. В США более 10 млн человек страдают ХОБЛ различной степени тяжести. Можно предполагать, что в России число людей с признаками ХОБЛ превышает 11 млн человек. ХОБЛ встречается в общей популяции значительно чаще, чем БА. Предположение о 11 млн россиян, страдающих ХОБЛ, основано на сопоставлении данных эпидемиологических исследований других стран. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место в мире и составляет около 4% среди всех причин смерти в общей популяции [10]. В период с 1966 по 1995 г. летальность от ишемической болезни сердца и инсульта снизились на 45% и 58% соответственно, в то время как летальность от ХОБЛ за этот период выросла на 71% (NLHEP, 1998). По данным исследования, проведенного ВОЗ и Мировым банком, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 3-е место в структуре смертности среди всех болезней.

В лечении ХОБЛ, помимо базисной поддерживающей терапии в период ремиссии, большое значение имеет своевременное и правильное лечение обострений заболевания. Любое обострение ХОБЛ — это, прежде всего, персистенция хронического инфекционного процесса. В возникновении обострений большую роль играют такие возбудители как H. influenzae, M. сatarrahalis, S. рneumoniae, K. рneumoniae, P. аeruginosa, Enterobacteriaceae и др. [11]. Поэтому в первую очередь в терапии обострений ХОБЛ используются антибиотики широкого спектра действия, а также антибиотики, обладающие антисинегнойной активностью. На практике, как правило, предпочтение отдается комбинации двух, а при тяжелом обострении и трех, антибактериальных препаратов [12]. Большинство современных мощных антибиотиков имеют парентеральные формы введения, которые обуславливают наибольшую системность действия препарата. В связи с этим нельзя не отметить выраженные побочные эффекты, развивающиеся при такой форме введения (аллергические реакции, анафилактический шок, тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз кишечника, изменения в системе крови, печеночно-почечная недостаточность и др.). Поэтому предпочтительно введение антибиотика непосредственно в респираторный тракт, то есть непосредственно к месту действия. Однако в России практически не существует ингаляционных форм антибактериальных препаратов, а имеющиеся в наличии (например, фузафунжин, гентамицин и некоторые другие) недостаточно эффективны и не могут быть использованы в лечении обострения такого тяжелого заболевания, как ХОБЛ.

Предпочтительным методом введения следует считать небулайзерную терапию, так как зачастую больные ХОБЛ не могут сделать самостоятельно достаточно глубокий вдох, который необходим для поступления препарата в нижние отделы бронхиального дерева. Также большое значение играет скопление мокроты в просвете бронхов, что в значительной степени препятствует эффективному проникновению препарата.

Однако большинство растворов антибактериальных препаратов подвергаются разрушению (полному либо частичному) при прохождении через небулайзер. В связи с этим особенно актуальное значение приобретает разработка новых лекарственных форм антибиотиков с целью их стабилизации при использовании небулайзерной терапии. Одним из эффективных методов решения данной проблемы может стать создание стабильных липосомальных соединений, несущих в себе активную антибактериальную субстанцию. Эффективность такого подхода может быть обусловлена следующими предпосылками:

— повышение тропности антибиотиков при их местном ингаляционном введении;

— повышение стабильности новых лекарственных форм при их прохождении через небулайзер;

— снижение системных побочных эффектов антибактериальных препаратов;

— уменьшение эффективной дозы антибиотика;

— снижение общей экономической стоимости лечения обострения ХОБЛ как за счет повышения эффективности антибактериальных средств, так и за счет собственного позитивного действия фосфолипидов при лечении ХОБЛ (см. ниже).

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) и оксидативный стресс в патогенезе заболеваний органов дыхания. Роль фосфолипидных и антиоксидантных препаратов в прерывании «порочного» круга при ПОЛ

Исследования последних лет показали, что оксиданты, в первую очередь активные формы кислорода (супероксид-радикал, гидроксил-радикал, пероксинитрит-анион и др.), играют ключевую роль в молекулярных механизмах патогенеза заболеваний органов дыхания, в первую очередь, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [13, 14].

Респираторный тракт постоянно подвергается воздействию кислорода и других ингалируемых газов — озона, диоксидов азота, серы и др., обладающих оксидативным эффектом. Значительные количества активных форм кислорода (АФК) продуцируют фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты, тканевые макрофаги и др.) при взаимодействии с возбудителями инфекции, иммунными комплексами или пылевыми частицами. АФК в норме являются важным элементом защиты организма от чужеродных объектов, так как они обладают антибактериальными, антипаразитарными и противоопухолевыми свойствами. Однако при патологических состояниях дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты способствует развитию «оксидативного стресса», который обычно выражается в избыточной продукции АФК, что приводит к повреждению биомолекул как собственных, так и окружающих клеток и тканей. В первую очередь происходит повреждение фосфолипидов биомембран — запускается процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), который, в свою очередь приводит к образованию избыточного количества перекиси водорода, обладающей цитотоксическим действием. Так формируется «порочный круг» при ПОЛ [15].

В противовес активным свободным радикалам создана так называемая антиоксидантная система, в задачу которой входит инактивация АФК с целью не допустить повреждения нормально функционирующих клеток (т.е. предотвратить перекисное окисление липидов). Естественными основными антиоксидантами, в норме присутствующими в любой клетке любой ткани организма, являются:

  1. Ферментные антиоксиданты — супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидазы, глутатионредуктаза и восстановленный глутатион.
  2. Макромолекулярные неферментативные компоненты: трансферрин (белок — переносчик железа), церулоплазмин и др. белки, способные связывать ионы железа.
  3. Низкомолекулярные компоненты: стероидные гормоны, витамины А, Е, К, С, убихинон, биофлавоноиды.

При развитии заболевания естественная антиоксидантная система часто оказывается перегруженной и буквально «захлебывается» лавиной свободных радикалов. Такое состояние называется оксидативным стрессом. Оксидативный стресс представляет собой важнейшее звено в молекулярном механизме развития многих хронических заболеваний, поэтому в последнее время немалое значение в лечении таких болезней придается использованию антиоксидантных препаратов, способных прервать цепь окислительных реакций и предотвратить развитие оксидативного стресса [16].

По механизму действия [17] антиоксиданты можно разделить на:

  1. «Мусорщиков» (scavenger of free radicals), которые очищают организм от всех свободных радикалов, чаще всего, восстанавливая их до стабильных неактивных продуктов.
  2. «Ловушки» (trap of free radicals) — антиоксиданты, которые имеют сродство к какому-либо определенному свободнорадикальному продукту (ловушки синглетного кислорода, гидроксил-радикала и т.п.).
  3. Антиоксиданты, обрывающие цепи (chain breaking antioxidants) — вещества, молекулы которых более реакционноспособны, чем их радикалы. Чаще всего, это полифенольные соединения, которые легко отдают свои электроны, превращая радикал, с которым они прореагировали, в молекулярный продукт, а сами при этом превращаются в слабый феноксил-радикал, который уже не способен участвовать в продолжении цепной реакции.

Далее будут рассмотрены основные группы антиоксидантов и их применение в терапии различных патологических состояний.

Природные и синтетические антиоксиданты, их роль в организме человека и механизмы действия

Жирорастворимые антиоксиданты (альфа-токоферол и каротиноиды) играют главную роль в защите основных структурных компонентов биомембран, таких, как фосфолипиды и погруженные в липидный слой белки. Водорастворимые антиоксиданты (тиоловые соединения и аскорбиновая кислота), в свою очередь, проявляют свое защитное действие в водной среде — цитоплазме клетки или плазме крови, инактивируя попадающие туда свободные радикалы. И те, и другие относятся к группе низкомолекулярных соединений.

Альфа-токоферол (витамин Е) — жирорастворимый антиоксидант, расположенный в клеточной мембране. Содержится во всех злаках, в проращенных зернах пшеницы и в растительных маслах, получаемых холодной выжимкой. По подсчетам ученых только 20-40% алиментарного витамина Е усваивается организмом, поэтому рекомендуется принимать витамин Е дополнительно в качестве пищевой добавки. Альфа-токоферол содержит фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, поэтому он легко отдает электрон свободным радикалам, восстанавливая их до стабильных продуктов. Феноксил-радикал, который при этом образуется, сам по себе достаточно стабилен и в дальнейшей цепной реакции участия не принимает.

Аскорбиновая кислота (витамин С) является мощным восстановителем, который предохраняет от окисления целый ряд биологически активных веществ. Известна роль аскорбиновой кислоты в метаболизме железа в организме. Организм человека усваивает только двухвалентное железо (Fe2+), в то время как трехвалентное не только не усваивается, но и приносит существенный вред, инициируя реакции перекисного окисления липидов. Восстановление Fe3+ в Fe2+ осуществляется аскорбиновой кислотой. Следует помнить, что в присутствии окислителей и особенно Fe3+, витамин С очень быстро разрушается, поэтому, включая его в рецептуру, необходимо проверить его стабильность в присутствии других ингредиентов.

Биофлавоноиды — большая группа полифенолов, которые содержатся в водных экстрактах различных растений. Некоторые биофлавоноиды действуют как ловушка гидроксил-радикала (катехин, эпикатехин, рутин). Другие (кверцетин) не снижают содержание гидроксила, зато ингибируют продукцию супероксиданион-радикала (СОД-подобная активность). Третьи (морин) не влияют ни на гидроксил, ни на супероксиданион-радикал, но, тем не менее, проявляют высокую антиоксидантную активность [18].

Каротиноиды — красные и оранжевые растительные пигменты. Относятся к жирорастворимым антиоксидантам. Наиболее известен бета-каротин, который является предшественником витамина А. Все каротиноиды в той или иной степени являются ловушками синглетного кислорода. Каротиноиды содержатся в красных и оранжевых фруктах и овощах, а также, соответственно, в их масляных экстрактах и некоторых маслах. Наиболее богато каротиноидами масло облепихи, шиповника, пальмовое масло.

Убихинон (коэнзим Q) — фенол, по химической структуре близок к токоферолам. Он содержится в митохондриях, где участвует в работе дыхательной цепи. Убихинон обладает высокой антиоксидантной активностью, причем его эффективность в пять раз выше, чем у витамина Е. Это весьма существенно для митохондрий, где идут активные окислительные процессы и постоянно образуются свободные формы кислорода.

Глутатион содержит SH-группу и относится к тиоловым соединениям. Служит восстановителем в глутатионпероксидазной реакции. Необходим прежде всего для восстановления витамина С в активную форму. В условиях in vitro и в присутствии окислителей витамин С разрушается за считанные минуты. Однако, в клетке, где обязательно есть тиоловые соединения, даже ничтожные количества аскорбата будут эффективной защитой от окисления.

Синтетический антиоксидант ионол (2,6-дитретбутил-4-метилфенол, бутилгидрокситолуол, дибунол) является жирорастворимым фенолом. Его окисленная форма представляет собой радикал, стабилизированный двумя боковыми третбутильными группировками, а поэтому более стабильный, чем у токоферолов. Ионол успешно применяется для профилактики острых ишемических повреждений органов и постишемических расстройств. Препарат высоко эффективен при лечении лучевых и трофических поражений кожи и слизистых оболочек, успешно используется в терапии больных дерматозами, способствует быстрому заживлению язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фенозаны (К+-или Li+-соли 4-гидрокси-3,5-дитретбутилфенилпропионовой кислоты), синтезированные в ИХФ РАН, являются водорастворимыми производными ионола.

Оксипиридины — группа азотсодержащих гетероциклических фенолов, синтетических аналогов витамина В6. Существенным удобством препаратов является их растворимость в воде.

К группе синтетических антиоксидантов относятся также селен-неорганические и селен-органические соединения, механизм антирадикального действия которых связан, в основном, с активацией селен-зависимой глутатионпероксидазы, являющейся первой линией защиты клеток организма от накопления токсических гидропероксидов и свободных радикалов.

Антиоксиданты оказывают, как правило, положительный эффект в больших дозах. С другой стороны, известно, что большинство соединений данной группы характеризуется двухфазным действием, т.е. антиоксидантный эффект при превышении некоторой пороговой величины сменяется прооксидантным [19].

Необходимость использования больших концентраций антиоксидантов объясняется тем, что молекула антиоксиданта разрушается при реакции со свободными радикалами и выбывает из игры. Для того чтобы антиоксидант эффективно работал, необходимо присутствие восстановителей, которые будут переводить его в активное состояние. Например, витамин С восстанавливает витамин Е, но сам при этом окисляется [20]. Тиоловые соединения (содержащие серу) восстанавливают витамин С [21], а биофлавоноиды восстанавливают как витамин Е, так и витамин С. Такой же синергизм наблюдается между витамином Е и каротиноидами, а также между витамином Е и селеном. Полагают, что альфа-токоферол предохраняет от окисления селенсодержащие и негемовые железопротеиды и поэтому необходим для поддержания биологической формы селена в активном состоянии. В свою очередь, селен снижает потребность в токофероле и стабилизирует его уровень в крови [22].

Таким образом, функциональный синергизм антиоксидантов позволяет добиваться максимального защитного эффекта и высокой стабильности препарата при меньшей концентрации антиоксидантов.

С тех пор, как были открыты сложные взаимосвязи антиоксидантов, интерес изготовителей к синтетическим и химически чистым соединениям начал падать. Действительно, выделяя вещество в чистом виде, химики избавлялись от большого количества соединений, которые казались им ненужным балластом. Позднее оказывалось, что без этого балласта выделенное вещество становилось гораздо менее эффективным. Так произошло с каротиноидами, когда выяснилось, что бета-каротин — вовсе не самый эффективный из них, и что есть ряд свойств, которыми обладают одни каротиноиды, и которые совершенно отсутствуют у других соединений этой группы.

Так было и с химически чистым витамином С, выделенным из лимонного сока, который быстро разрушался в любом растворе, где встречались ионы железа. Для стабилизации растворов аскорбиновой кислоты пришлось использовать хелаторы, потому что в растениях витамин С восстанавливается полифенольными соединениями — биофлавоноидами. Действительно, если взять водный растительный экстракт, в котором содержится миллиграммы витамина С, то мы найдем в нем граммы биофлавоноидов. Для каждого растения характерен свой набор биофлавоноидов и свой уникальный антиоксидантный профиль. Помимо известных соединений, обладающих антиоксидантной активностью, растительные экстракты могут содержать много других веществ, свойства которых до сих пор не изучены. Поэтому в последнее время появилось много работ по определению антиоксидантной активности не только отдельных веществ, но и неочищенных растительных экстрактов.

Применение антиоксидантов в клинической практике

Область применения антиоксидантных препаратов в медицине чрезвычайно обширна, поскольку они влияют на глобальные механизмы развития повреждения, общие для большинства патологических процессов. Ниже будут рассмотрены основные клинические рекомендации (уровень доказательности А-С), в которых указывается на необходимость или возможность применения данных лекарственных соединений в терапии той или иной патологии.

В кардиологии показано проведение антиоксидантной терапии при лечении острого инфаркта миокарда [23], стенокардии напряжения, системного атеросклероза, кардиоваскулярных расстройств у женщин [24] и многих других заболеваний. Общепринятым является использование таких препаратов, как триметазидин (предуктал), милдронат, цитохром С, фосфаден, неотон (креатинфосфат), липоевой кислоты, витамина Е, а также антигипоксантных средств (олифен, амтизол и др.).

У больных пульмонологического профиля, как у пациентов, испытывающих хроническую гипоксию, также показано использование антиоксидантных средств. Наиболее изученными с этой точки зрения нозологическими формами являются хроническая обструктивная болезнь легких [25] и бронхиальная астма. Пожалуй, одним из наиболее перспективных препаратов для использования в этой области является N-ацетилцистеин (NAC). Этот препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью, инактивируя практически все разновидности активных форм кислорода, в том числе наиболее реакционноспособные формы. Более того, NAC проявляет свойства сильного комплексона, снижает вызванное пероксидом водорода повреждение эпителиальных клеток, ослабляет индуцированные табачным дымом нарушения в нейтрофилах, альвеолярных макрофагах, фибробластах и гиперплазию секреторных клеток. Клиническая эффективность NAC была показана у больных с ХОБЛ: в двух независимых исследованиях было выявлено, что NAC способствует уменьшению числа обострений и больничных дней у некоторых пациентов с ХОБЛ [14].

Однако антиоксидантные препараты способны лишь приостановить развитие оксидативного стресса, в то время как уже существующие повреждения остаются неизменными. Для восстановления поврежденных мембран клеток респираторного тракта можно использовать фосфолипидные препараты, которые, встраиваясь в дефектные мембраны, восполняют их целостность, обеспечивая тем самым морфофункциональную целостность клетки. Проведенные экспериментальные исследования репарационных свойств фосфолипидов in vitro и пилотные клинические испытания показывают состоятельность такого подхода к терапии ряда пульмонологических заболеваний.

В перспективе можно рассматривать сочетание фосфолипидных препаратов с антиоксидантами как высокоэффективную комбинацию для подавления оксидативного стресса, возникающего при развитии патологического процесса в органах дыхания.

Заключение

Востребованность фосфолипидных препаратов в клинике чрезвычайно высока: областью их применения являются гепатология, артрология, интенсивная терапия, пульмонология. Спектр использования таких препаратов в последние годы особенно бурно расширяется в связи с проведением многочисленных экспериментальных исследований в области молекулярной биологии фосфолипидов и получением новых данных о биохимических свойствах этих молекул. Одним из новейших подходов в использовании фосфолипидных препаратов является метод адресной доставки, заключающийся в повышении сродства вводимого базисного препарата к гидрофобным компонентам биомембран за счет комбинирования этих лекарственных средств с липосомобразующими препаратами. Полученные в ходе доклинических и пилотных клинических исследований предварительные данные позволяют говорить о высокой эффективности такого подхода и необходимости дальнейшего изучения возможностей применения фосфолипидных препаратов в клинической практике.

В пульмонологии проблема применения эссенциальных фосфолипидов представляет значительный научный интерес в связи с низкой биодоступностью имеющихся лекарственных препаратов при их местном применении (как правило, в ингаляционном виде). При этом отмечается прямое репарационное действие фосфолипидов на поврежденные биомембраны клеток, что играет существенную роль в лечении оксидативного стресса, имеющего немаловажное значение патогенезе ХОБЛ и БА на молекулярно-клеточном уровне.

Наиболее используемыми препаратами для лечения болезней органов дыхания являются гидрофильные глюкокортикостероидные гормоны (будесонид, флютиказон, бекламетазон и др.) и антибактериальные препараты, разрушающиеся при ингаляционном введении с помощью небулайзера. Создание новых отечественных препаратов на основе фосфолипидов для реализации метода адресной доставки на практике позволит разрешить проблему низкой биодоступности лекарственных средств в пульмонологии, а также существенно повысить экономическую эффективность лечения пульмонологических больных за счет снижения дозы ингалируемого активного препарата и повышения биодоступности имеющихся лекарственных средств.

Еще одним перспективным направлением развития респираторной терапии является сочетание антиоксидантных и фосфолипидных препаратов. Обладая высоким сродством к биомембране клеток, фосфолипиды способны встраиваться в нее, восстанавливая поврежденные участки. Более того, увеличивается биодоступность антиоксидантов за счет встраивания их внутрь липидных комплексов. Следовательно, такая комбинация препаратов будет способна не только подавлять оксидативный стресс, но и влиять на процессы репарации биологических мембран, что может значительно повысить антирадикальную активность полученной активной субстанции, сохраняя при этом природный баланс в системе оксиданты-антиоксиданты. Также не менее интересно сочетание растительных и синтезированных фосфолипидных и антиоксидантных препаратов, свойства которых еще до конца не изучены.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Арчаков А.И., Добрынина О.В., Болданова Н.Б., Мигушина В.Л. Применение липидных препаратов при экспериментальном токсическом гепатите. 6-ая Всесоюзная конференция по клинической биохимии, морфологии и иммунологии инфекционных болезней. — Рига, 1983.

2. Арчаков А.И., Лопухин Ю.М. Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран // Вестник АМН СССР. — 1985.

3. Каладзе Н.Н., Аскари Т.А. и др., Крымский ГМУ им. С.И. Георгиевского, Симферополь, 2002 г.

4. Халилов Э.М., Торховская Т.И. и др. Тезисы X Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство». — 2003.

5. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология. — 2006.

6. Чучалин А.Г. Белая книга пульмонология. — Москва, 2005.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2012. —160 с.

8. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2002.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум паблишинг, 2000.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD) / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2012.

11. Авдеев С.Н. Острая дыхательная недостаточность у больных с ХОБЛ: основные причины, особенности клинической картины, факторы прогноза, новые методы терапии: дис. … док. мед. наук. — Москва, НИИ Пульмонологии МЗ РФ. — 2003.

12. ХОБЛ. Клинические рекомендации / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2003.

13. Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. In: COPD: diagnosis and treatment / Eds. C.L.A. van Herwaarden. et al. // Excerpta Medica. — 1996. — Р. 33-39.

14. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантые системы легких при хронических обструктивных заболеваниях. Хронические обструктивные болезни легких / под ред. академика РАМН Чучалина А.Г. — М.: БИНОМ, 2000 .

15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972.

16. Суйфула Р.Д., Борисова И.В. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология. — 1990. — 53 (6). — С. 3-10.

17. Круглякова К.Е., Шишкина Л.Н. Общие представления о механизме действия антиоксидантов / Сб. научных статей «Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro». — М.: Наука, 1992. — С. 5-8.

18. Hanaski Y., Ogawa S., Fukui S. The correlation between active oxygen scavenging and antioxidative effects of flavonoids // Free Radic. Biol. Med. — 1994. — 16 (6). — Р. 845-850.

19. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. — М.: Высшая школа, 1989.

20. Yi O.S., Han D., Shin H.Q. Synergistic antioxidative effects of tocopherol and ascorbic acid in fish oil (lecitin)/water system // J Am Oil Chem. Soc. — 1991. — 5 (8). — Р. 881-883.

21. Meister A. On the antioxidant effect of ascorbic acid and glutatione // Biochem Pharmacol. — 1992. — 44 (10). — Р. 1095-1915.

22. Сучков В.П., Штутман Ц.М., Халмурадов А.Г. Биохимическая роль селена в организме животных // Укр. Биохим. Журнал. — 1978. — 50 (5). — Р. 659-671.

23. 1999 update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). American College of Cardiology Foundation — Medical Specialty Society. American Heart Association — Professional Association. — 1996. — Nov 1 (revised 1999 Sep). — 22 p. — NGC:001232

24. The role of isoflavones in menopausal health: consensus opinion of The North American Menopause Society. The North American Menopause Society — Private Nonprofit Organization. 2000 Jul. — 15 p. —NGC:001793.

25. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S.) — Federal Government Agency [U.S.]. World Health Organization — International Agency. 2011. Various pagings. NGC:002005.