Представлен обзор литературы и результаты собственных исследований по проблеме ХОБЛ и острых респираторных инфекций. Отмечено, что при ХОБЛ легкого и средне-тяжелого течения эффективен противовоспалительный препарат «Фенспирид». При обострении ХОБЛ и острых респираторных заболеваниях эффективны ингаляции антибактериального препарата «Фузафунгин».
On application Fusafungine and Fenspiride in respiratory diseases
It is presented the literature and the results of their research on COPD and acute respiratory infections. It is noted that in COPD light and medium-heavy flow was effective anti-inflammatory drug fenspiride. During exacerbation of COPD and acute respiratory diseases are effective inhaled antibiotic fuzafungine.
Заболевания органов дыхания занимают первое место в мире в структуре причин временной нетрудоспособности населения. Распространенность болезней органов дыхания среди взрослого населения Республики Татарстан составила в 2010 году 230,2 на 1000 взрослого населения (2006 г. — 218,2; 2007 г. — 231,5, 2008 г. — 235,0, 2009 г. — 262,7). Инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей представляют серьезную проблему для здравоохранения, поскольку требуют комбинированной терапии, направленной как на инфекционный фактор, так и на воспалительный процесс. Не теряет своей значимости хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Распространенность ХОБЛ не снижается: 2006 г. — 25,8; 2007 г. — 26,1; 2008 г. — 23,8; 2009 г. — 23,9; 2010 г. — 24,5 на 1000 взрослого населения. Заболеваемость ХОБЛ в 2010 году увеличилась: 2006 г. — 3,9; 2007 г. — 4,5; 2008 г. — 3,4; 2009 г. — 3,5; 2010 г. — 5,1 на 1000 взрослого населения.
В недавно проведенном в Великобритании исследовании ECLIPSE было показано, что ХОБЛ имеет различные фенотипы, среди которых наиболее неблагоприятным в отношении прогноза является «проявляющийся частыми обострениями». Обострения ХОБЛ увеличивают скорость падения функции легких, снижают физическую активность и качество жизни, увеличивают риск летального исхода, приводят к значительным расходам здравоохранения. Больные ХОБЛ с частыми обострениями представляют собой группу со стабильным фенотипом, среди которых из года в год увеличивалась доля больных с частыми обострениями. Был сделан вывод, что влияние на частоту обострений ХОБЛ является одним из путей лечения, направленным на улучшение прогноза этой болезни [1]. Два «мегаисследования», проведенные в последние годы — UPLIFT и TORCH, — показали, что современная поддерживающая терапия бронхолитиками длительного действия и ингаляционными стероидами способна снизить частоту обострений, улучшить состояние больных и качество их жизни [2]. Американские исследователи показали, что стоимость лечения больных с обострениями ХОБЛ обходится здравоохранению в 4 раза выше, чем больных без обострений [3].
В последние годы значимость острых респираторных инфекций (ОРИ) возросла в связи с изменением свойств вирусов гриппа, способных в считаные часы сделать из здорового человека инвалида с тяжелой дыхательной недостаточностью. Острые респираторные заболевания являются одним из факторов обострения ХОБЛ. Риновирусы человека (HRV) были открыты как возбудители обычной простуды человека более 50 лет тому назад. Достижения последних лет в молекулярной вирусной диагностике дали возможность установить их роль в более серьезных заболеваниях дыхательной системы, включая обострения ХОБЛ [4]. Складывающаяся ситуация свидетельствует о значимости повышения эффективной терапии ОРИ как пути снижения частоты обострений ХОБЛ, а также необходимости оптимизации терапии ХОБЛ, направленной на воспалительный процесс в дыхательных путях, который является ключевым элементом патогенеза заболевания.
В данной публикации мы представили наш опыт применения двух препаратов, ориентированных как на инфекцию верхних дыхательных путей, так и на процессы воспаления на протяжении всего дыхательного дерева.
В течение ряда лет мы проводили наблюдательные исследования ингаляций фузафунгина (Биопарокс®) при ОРИ. Фузафунгин выделяется из мицелия гриба Fusarium lateritium WR, штамм 437. В отличие от других грибов, продуцирующих антибиотики, найденных в большинстве случаев на корнях растений, этот микроскопический грибок в естественных условиях растет на стволах древовидных кустарников (айва, гардения, ломонос). По химической структуре фузафунгин представляет собой циклогексадепсипептид, состоящий из регулярных последовательностей a-аминокислот и a-гидроксиизовалериановых кислот. Фузафунгин обладает бактериостатическим действием, которое устраняет способность микроорганизмов к размножению. Согласно инструкции к препарату, он эффективен в отношении грам-положительных микроорганизмов, включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и др., а также Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenza и Candida albicans. Мы принимали участие в наблюдательном исследовании «Барон», в котором было показано, что ингаляции фузафунгина при ОРИ сокращали сроки кашля, заложенности носа и гиперемии зева в сравнении с обычной терапией.
Среди современных средств воздействия на аномальный воспалительный процесс при ХОБЛ особое место занимает фенспирид (Эреспал®) — химическое название: 8-(2-фенилэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]-декан-2-ОН, молекулярная формула C15H20N2O2. ClH, молекулярный вес 296,79. Клиническое применение фенспирида достаточно широко распространено и накоплен большой опыт лечения воспалительных заболеваний органов дыхания разной локализации. Препарат входит в список лекарственных средств на портале Clinical Trials Knowledge Area of Prous Science Intergrity, сайт http://integrity.prous.com, то есть расценивается как объект рандомизированных клинических исследований. Препарат представлен в международном издании по лекарственным средствам Martindale: The Complete Drug Reference (сайт http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/). Препарат включен в терминологический словарь MeSh национальной библиотеки США (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=mesh&uid=67084775&cmd=showdetailview&indexed=google).
Эреспал является активным антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов и b1-адренорецепторов, оказывая спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру бронхов и уменьшая секрецию вязкой слизи. Он вмешивается в метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшая активность фосфолипазы А2 и тормозя образование лейкотриенов и простагландинов, обладающих бронхообструктивным и противовоспалительным эффектом. Эреспал уменьшает миграцию клеток воспаления в очаг, являясь ингибитором одного из важнейших противовоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-a (TNF-a). Кроме того, есть свидетельства, что фенспирид может ограничивать продукцию свободных радикалов на уровне продуцирующих клеток, а также ингибирует миграцию нейтрофилов, контролируя, таким образом, интенсивность оксидативных нарушений в тканях [14].
В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что применение Эреспала у больных ХОБЛ в течение 6 месяцев приводила к достоверному увеличению бронхиальной проходимости, снижению потребности в применении теофиллина и симпатомиметиков [5]. В.С. Козлов и соавторы [6] доказали клинически значимую противовоспалительную активность Эреспала при острых респираторных заболеваниях. В рандомизированном 3-месячном исследовании, проведенном в Польше, была показана высокая эффективность Эреспала при хроническом синусите. Препарат достоверно улучшал РКТ-признаки заболевания в сравнении с плацебо [7]. В Республике Татарстан в 2004 году Эреспал был включен в локальные протоколы ведения больных ХОБЛ (Приказ Минздрава Республики Татарстан от 15.11.2004 г. «Об утверждении Протоколов ведения больных пневмониями (взрослое население) и Протоколов ведения больных хронической обструктивной болезнью легких (взрослое население) в медицинских учреждениях Республики Татарстан»).
Нами была проведена оценка влияния препарата «Эреспал» при его применении в течение 3 и 12 месяцев в сочетании с бронхолитическими и муколитическими средствами на клиническое состояние пациентов, лабораторные показатели и параметры форсированного выдоха больных ХОБЛ [8, 9]. Критериями включения было наличие ранее диагностированной ХОБЛ в течение последних 3 лет и более (кашель с мокротой, экспираторная одышка при нагрузке или в покое, подтвержденная функциональным исследованием малообратимая обструкция), критериями исключения были наличие локальных изменений на рентгенограммах в легких, другие сопутствующие пульмонологические или аллергологические заболевания.
Всего за период исследования препарат был назначен 182 больным, однако критериям включения в данную разработку соответствовало 120 больных. Поэтому в исследование на основании рандомизации было включено 120 больных ХОБЛ, прошедших первичное обследование и которым было назначено лечение. 28 из них выбыли из исследования ввиду низкого терапевтического сотрудничества, а 92 (57 мужчин и 34 женщины) завершили наблюдение полностью. 67% пациентов имели ХОБЛ легкого течения (стадия 1), 16,5% — средне-тяжелого течения (стадия 2) и 16,5% — тяжелого течения (стадия 3). Рандомизированно больным назначали или не назначали Эреспал в таблетках по 80 мг 3 раза в день. Минимальный срок применения препарата составлял 3 месяца (35 больных), по показаниям (сохранение клинических симптомов и информированное согласие пациента) 11 пациентов продолжили прием Эреспала до 12 месяцев. Столько же больных — 35 и 11 больных — вошли в подгруппы сравнения, в которых при рандомизации Эреспал назначен не был. Все больные проходили обследование в поликлинике по месту жительства и у пульмонологов на кафедре фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета МЗСО РФ в исходном состоянии, через 3 месяца и через 12 месяцев. Обследование включало в себя расспрос, физикальный осмотр, клинический анализ периферической крови, общий анализ мокроты (в том числе с окраской по Цилю — Нильсену в начале наблюдения), прямую обзорную рентгенографию, исследование функции внешнего дыхания (анализ параметров кривой поток-объем форсированного выдоха на аппарате MasterScreen, Erich Jaeger).
Оценка лечения в течение 3 месяцев. При сравнении пациентов, у которых был проведен контроль состояния с интервалом в 3 месяца, исходные параметры среди получавших и не получавших Эреспал достоверных различий не имели. В обеих группах все пациенты получали те или иные бронхолитические препараты (сальбутамол, беродуал, фенотерол). Частота применения ипратропия бромида в контрольной группе составляла 34,3%, а среди получавших Эреспал — 28,6% (p>0,1), N-ацетилцистеин — по 48,6% в каждой группе. Применение Эреспала в течение 3 месяцев привело к достоверному снижению количества пациентов, предъявлявших жалобы на кашель, отхождение мокроты и одышку при физической нагрузке (рис. 1). В контрольной группе достоверного снижения частоты кашля отмечено не было.
Рис. 1. Частота кашля, одышки при физической нагрузке и отхождения мокроты среди больных ХОБЛ, получавших и не получавших Эреспал в течение 3 месяцев (звездой помечена достоверная динамика, p < 0,05)
Таким образом, среди получавших Эреспал произошло достоверное снижение СОЭ с 12,3±1,5 мм/час до 9,4±1,1 мм/час (p<0,01), тогда как в контрольной группе такой динамики не было (11,2±1,8 мм/час и 10,4±2,1 мм/час, p>0,1). Количество лейкоцитов периферической крови не изменилось в обеих группах. Среди параметров форсированного выдоха после применения фенспирида произошло достоверное увеличение пика объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и тенденция к увеличению объемной скорости выдоха (ПОС). В контрольной группе изменения этих показателей носили характер тенденции (рис. 2).
Рис. 2. Средние величины ОФВ1 и ПОС больных ХОБЛ, получавших и не получавших фенспирид в исходном состоянии и через 3 месяца (звездой помечена достоверная динамика, p<0,05)
Оценка лечения в течение 12 месяцев. При сравнении пациентов, у которых был проведен контроль состояния с интервалом в 12 месяцев, исходные клинические и функциональные параметры между получавшими и не получавшими фенспирид достоверных различий не имели. Те или иные бронхолитические препараты получали больные в обеих группах (ипратропий, сальбутамол, фенотерол). Частота применения беродуала в контрольной группе составляла 60%, а среди получавших Эреспал — 72,7% (p>0,1), N-ацетилцистеин — по 20 и 18,2% соответственно (p>0,1).
Только в группе Эреспала через 12 месяцев терапии достоверно снижалась частота кашля с мокротой, снижение остальных параметров не было достоверным, а в контрольной группе ни один из параметров не имел статистически значимой динамики. В сравнении с трехмесячным периодом урежение отхождения мокроты за 12 месяцев терапии Эреспалом было более выраженным.
Параметры форсированного выдоха имели большую тенденцию к приросту (особенно ПОС) среди получавших фенспирид, тогда как в контрольной группе таких изменений не было (рис. 3).
Рис. 3. Средние величины ОФВ1 и ПОС больных ХОБЛ, получавших и не получавших фенспирид в исходном состоянии и через 12 месяцев (звездой помечена достоверная динамика, p<0,05)
Переносимость препарата. Эреспал хорошо переносился пациентами в 92,4% случаев. Только в 7 (3,8%) случаях пациенты прекратили прием препарата, остальные продолжали прием Эреспала: 2 пациентов отмечали сонливость, 2 — слабость, 1 — головную боль, 2 — сердцебиение. Все реакции возникали только в течение первой недели приема препарата, затем постепенно ослабли и прекратились.
Проведенные 3- и 12-месячные наблюдения показали, что включение Эреспала в комплексное лечение ХОБЛ привело к положительной динамике состояния пациентов по трем основным направлениям — субъективная оценка собственного состояния (смягчение и уменьшение кашля), лабораторные показатели (снижение СОЭ в первые 3 месяца терапии) и функциональное состояние легких (увеличение ОФВ1 через 3 месяца и ПОС — через 12 месяцев). Результаты работы были созвучны мнению Л.И. Волковой и соавторов [10], которые установили явное преимущество при комбинированном применении Эреспала и атровента в сравнении с монотерапией ингаляциями атровента. Проведенное исследование показало хорошую переносимость Эреспала при его включении в комплексную терапию больных ХОБЛ как на 3 месяца, так и на 12 месяцев, при этом более длительный курс давал и более убедительные положительные результаты. Исследование подтвердило достоверное влияние на частоту кашлевого синдрома у больных ХОБЛ за счет противовоспалительного действия. Также противовоспалительным эффектом можно объяснить и потенцирование бронхолитического ответа. Эреспал может быть рекомендован для включения в протоколы лечения больных ХОБЛ легкой, средне-тяжелой и тяжелой степени тяжести.
В 2009 году ретроспективное исследование, проведенное в нашем университете, показало, что комбинированная терапия стабильной ХОБЛ средней степени тяжести в амбулаторных условиях с включением в схему лечения фенспирида в сочетании с теофиллином и N-ацетилцистеином в стандартных дозах достоверно улучшала клинико-функциональное состояние пациентов и была сопоставима по эффективности с применением средних доз ингаляционных кортикостероидов (800 мкг/сутки в пересчете на беклометазона дипропионат), а кроме того, превосходила эффект ингаляционных кортикостероидов в воздействии на частоту продукции мокроты [13].
Среди работ по Эреспалу, опубликованных в центральных журналах, следует отметить работы Е.И. Шмелева (Москва). В 7 научных центрах России было проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование препарата. Е.И. Шмелев и соавторы применяли фенспирид в течение 6 месяцев в качестве средства противовоспалительной терапии. У больных ХОБЛ I-II стадии отмечен существенный прирост ОФВ1, подтвержденный увеличением толерантности к физической нагрузке. Число и длительность обострений в группе Эреспала были ниже, чем в группе сравнения. Качество жизни в группе Эреспала достоверно улучшилось по всем показателям, в группе сравнения — только по показателю «психическое здоровье». Число побочных эффектов при использовании Эреспала по сравнению со стандартной терапией не увеличилось [11].
Спустя год были опубликованы результаты сравнительного 6-месячного исследования фенспирида и ингаляций беклометазона дипропионата у больных со стабильной ХОБЛ и обострениями. Авторы отметили достоверное улучшение всех изученных показателей и симптомов (отхождение мокроты, сухие хрипы, одышка и кашель) у больных ХОБЛ стали I, получавших фенспирид. Все параметры были достоверно лучше, чем у получавших беклометазон. При стадии II эффект фенспирида был несколько слабее, но оставался достоверно лучшим в сравнении с беклометазоном. Авторы отметили преимущества применения фенспирида в сочетании с бронхолитиками на ранних стадиях ХОБЛ [12].
Таким образом, современные подходы к ведению больных ХОБЛ определяются как стадиями заболевания (I-IV), так и его течением — стабильное или обострение. Если на поздних стадиях рекомендовано применение современных ингаляционных глюкокортикостериодов в сочетании с бронхолитиками бета2-адреномиметического и холиноблокирующего действия, а при крайне тяжелом течении и обострении — системных стероидов и инфузий эуфиллина, то на ранних стадиях ХОБЛ препаратом выбора может быть фенспирид, эффект которого доказан как при ХОБЛ, так и при ОРИ с кашлевым синдромом. Препарат «Фузафунгин» находит свое применение как при ОРИ (включая осложненные варианты течения), так и при обострении ХОБЛ, вызванном ОРИ.
А.А. Визель, Е.Ю. Пронина, И.Ю. Визель, И.Н. Сафин, В.Г. Шерпутовский
Казанский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Республики Татарстан
Визель Александр Андреевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии
Литература:
1. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2010; 363 (12): 1128-1138.
2. Stoloff S.W. Chronic obstructive pulmonary disease megatrials: taking the results into office practice // Am. J. Med. Sci. 2011 Apr 20. [Epub ahead of print].
3. Yu A.P., Yang H., Wu E.Q., Setyawan J., Mocarski M., Blum S. Incremental third-party costs associated with COPD exacerbations: a retrospective claims analysis // J. Med. Econ. 2011 Apr 18. [Epub ahead of print].
4. Gern J.E. The ABCs of rhinoviruses, wheezing, and asthma // J. Virol. 2010; 84 (15): 7418-7426.
5. Akoun G., Arnaud F., Blanchon F. a.o. Effect of fenspiride on airway function and blood gases in stable COPD patients. Europ. Resp. Rev. 1991; 1 (2): 51-65.
6. Козлов В.С., Шиленкова В.В., Чистякова О.Д. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний. Consilium medicum 2004; 5 (10): 2-7.
7. Zawisza E. Efficacy and tolerance of fenspiride treatment in chronic sinusitis. Results of the Polish multicenter study. Otolaryngol Pol. 2005; 59 (1): 141-145.
8. Визель А.А., Визель И.Ю., Рюмина Е.С., Гурылева М.Э. Оценка клинико-функционального состояния и качества жизни больных хронической обструктивной болезнью легких до и после комплексной медикаментозной терапии в амбулаторных условиях. Пульмонология, 2004; 1: 60-67.
9. Визель А.А., Визель И.Ю., Пронина И.Ю. Противовоспалительный препарат «Фенспирид» // Пульмонология, 2007; 2: 80-88.
10. Волкова Л.И., Будкова А.А., Филонова Н.Н. и др. Эффективность дополнительной противовоспалительной терапии эреспалом при хроническом обструктивном и необструктивном бронхите. Тер. Архив, 2004; 8: 1-5.
11. Шмелев Е. И., Овчаренко С.И., Цой А.Н., Безлепко А.В., Айсанов З.Р., Шмелева Н.М., Федорова Т.А., Чучалин А.Г. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология, 2005; 5: 93-101.
12. Shmelev E.I., Kunicina Y.L. Comparison of fenspiride with beclomethasone as adjunctive anti-inflammatory treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Drug. Investig., 2006; 26 (3): 151-159.
13. Пронина Е.Ю. Эпидемиологическая ситуация с хронической обструктивной болезнью легких в Республике Татарстан и особенности патогенетической терапии заболевания. Автореферат дисс. … на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва, 2009. — 29.
14. Jankowski R. ENT inflammation and importance of fenspiride // Presse Med., 2002. — Spec. № 1. — HS7-10.
