09.02.2025

В настоящее время цереброваскулярная болезнь становится ведущей медико-социальной пробле­мой, затрагивающей не только клиническую неврологию, но и общество в целом. Число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) в нашей стране (не менее 700 на 100 тыс. населения) неуклонно растет и становится основной причиной инвалидизации. Стоимость расходов на длительное лечение и социаль­ную реабилитацию одного пациента с прогрессирую­щей ХИГМ составляет 50-60 тыс. долларов в год, что со­поставимо с расходами на реабилитацию больного с ин­сультом [1, 3, 5].

Согласно данным Н. Яхно, И. Дамулина (2001), с пози­ций патофизиологии ХИГМ можно определить как син­дром хронического прогрессирующего поражения го­ловного мозга, в основе которого лежат повторные мак­ро- и (или) микроцеребральные инсульты и (или) хроническая недостаточность кровоснабжения головно­го мозга» (цит. 2).

Патогенез поражения церебральных структур опре­деляется двумя основными факторами. С одной стороны, это нарастание комплекса патобиохимических рас­стройств вследствие снижения уровня кислорода в арте­риальной крови (гипоксемия), с другой — воздействие интермедиаторов недоокисленного кислорода (оксидантный стресс). Все это приводит к клиническим прояв­лениям хронической ишемии в виде субъективной и объе­ктивной симптоматики, возникающей из-за нарушения корково-стриаторных и корково-стволовых связей.

Терапевтические стратегии, позволяющие снизить энергозатраты и уменьшить выраженность постгипоксических церебральных функционально-морфологических расстройств, являются одним из наиболее разрабатыва­емых методов первичной и вторичной нейропротекции.

В клинической практике в настоящее время использу­ется ряд препаратов, созданных на основе янтарной ки­слоты. К ним относится разработанный отечественными фармакологами комплексный антигипоксант — антиоксидант «Цитофлавин», представляющий собой сбалансиро­ванный комплекс из 2 метаболитов (янтарная кислота + рибоксин) и 2 коферментов — витаминов: рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР), что позволяет комплексно использовать механизмы его антигипоксического и антиоксидантного действия с целью энергокоррекции, необходимой пациентам с острой и хронической ишемией мозга [4, 6].

В данной работе представлены результаты, получен­ные в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ХИГМ, проведенном на 11 клинических базах Российской Фе­дерации.

Обследовано 600 больных ХИГМ в возрасте от 38 до 75 лет (средний возраст — 51,3 ± 9,4 года). Преобладали женщины, а также люди зрелого и пожилого возраста, что соответствует современной эпидемиологической ситуа­ции, связанной с заболеваемостью ХИГМ. Предваритель­ный отбор пациентов по показаниям осуществлялся на предрандомизационном этапе по первичным критериям: возраст пациентов + жалобы. После рандомизации мето­дом «конвертов» были выделены 2 группы больных: основ­ная — 320 пациентов, получавших «Цитофлавин», и конт­рольная — 280 больных, получавших плацебо в составе базовой стандартной терапии.

Как видно из таблиц 1-3, группы были сопоставимы по возрастной и тендерной характеристикам, а также по степени тяжести клинической картины.

Клиническую и неврологическую симптоматику оце­нивали при включении в исследование, на 10-е сутки при­ема препарата, после окончания курса терапии (26-30-е сутки от начала приема) и через 1 месяц наблюдения (55-60-е сутки от начала протокола).

Клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, соматический осмотр, оценку неврологиче­ского статуса, нейропсихологическое исследование, изучение показателей качества сна и качества жизни. Из инструментальных методов использовали электроэн­цефалографию (ЭЭГ), УЗ-допплерографию экстра- и интрацеребральных артерий.

Для оценки тяжести состояния больного использова­лась формализованная балльная шкала по следующим ведущим клиническим симптомам: снижение памяти, го­ловокружения несистемного характера, снижение ра­ботоспособности, шаткость и неуверенность походки, шум в голове, утомляемость, эмоциональная лабиль­ность, потери сознания. Отсутствие симптома расцени­вали как 0 баллов, незначительно выраженный симптом — 1 балл, умеренно выраженный — 2 балла, значимо вы­раженный — 3 балла.

При нейропсихологическом тестировании использо­вали следующие тесты: на обобщение (концептуализа­ция интеллекта), «пятый лишний», «10 слов», оценка бегло­сти речи, тест Мюнстберга. Качество сна и качество жиз­ни оценивали по стандартным формализованным шкалам «Sleep Quality Scale» и SF-36 соответственно [7].

При анализе ЭЭГ в соответствии с классификацией, предложенной Е. Жирмунской и В. Лосевым, применена балльная шкала, отражавшая континуум от состояния идеальной нормы до очень грубых нарушений. В ходе ис­следования части больным (n = 71) проведена цифровая ЭЭГ с математическим картированием спектра и расче­том у-коэффициента.

Таблетки «Цитофлавина»/плацебо (425 мг) пациенты принимали с 1-х по 25-е сутки включительно — по 2 таб­летки 2 раза в день; всего на курс — по 100 таблеток.

В качестве базисной терапии использовали 100 мг тромбо-АСС ежедневно. Некоторым больным по показаниям проводилась симптоматическая терапия, включавшая ин­дивидуально подобранные средства для коррекции арте­риальной гипертензии. У всех больных исключался прием ноотропных, сосудистых, метаболических и других препа­ратов, которые могли повлиять на результаты исследования.

Полученные в ходе исследования данные обработа­ны на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы «Statistica» for Windows (версия 5,5).

Из 600 больных, участвовавших в исследовании, 11 (1,8%) выбыли из протокола досрочно: 7 — из контрольной и 4 — из основной группы. Причиной в 9 случаях (соответ­ственно 6 и 3 больных) был отказ от дальнейшего наблюдения по ряду причин бытового характера, в 2 (по 1 из ка­ждой группы) — аллергические реакции, на которых мы остановимся ниже.

По завершении протокола исследования для оценки уровня плацебо-эффекта врач и пациент независимо друг от друга выносили общую субъективную оценку результа­тивности терапии. Больные оценивали действие препара­та по 5-балльной шкале (1 балл — отрицательный эффект, 2 — без эффекта, 3 — удовлетворительное действие, 4 — хорошее и 5 — отличное), исследова­тели — по 3-балльной: «значимый эф­фект» (регресс большинства симпто­мов хронической ишемии), «умерен­ный эффект» (частичный регресс симптомов), «отсутствие эффекта» (табл. 4, 5).

Субъективно оценивая действие препарата, пациенты указывали на уменьшение выраженности и частоты головной боли, головокружения, ощу­щения тяжести в голове, снижение утомляемости, эмоциональной ла­бильности. Отдельно исследуемые отмечали улучшение аппетита, ощу­щение легкости, появление желания работать, жить, двигаться.

Субъективный клинический эф­фект терапии у большинства пациен­тов начинал проявляться к 10-14-му дню лечения и стабилизировался в среднем к 18-21-м суткам.

Из данных, представленных в таблицах 4, 5, можно заключить, что эф­фективность базисной терапии (плацебо-эффект) отмечена в 30,3% случа­ев по субъективной оценке пациен­тов и в 32,9% — по оценке исследователей. На эффективность терапии «Цитофлавином» больные ука­зали в 83,5% наблюдений, исследо­ватели — в 86,9%.

Анализ клинических данных показал, что наиболее заметный лечебный эффект «Цитофлавина» (по сравнению с плацебо) наблюдался в отношении таких проявлений цереброваскулярной недостаточности, как астениче­ский и цефалгический синдромы, головокружение, нару­шение памяти, эмоциональная лабильность, снижение работоспособности, Несколько меньше препарат влиял на нарушение слуха, речи, неустойчивость при ходьбе, потерю сознания (табл. 6).

Вероятно, ведущую роль в создании плацебо-эффекта (более 30%) играла не только базисная терапия, но и пси­хологическое ожидание лечебного действия пациентами: врач регулярно звонил наблюдаемым больным, интересо­вался их самочувствием, детализировал жалобы, пригла­шал на прием, поэтому обследуемые чувствовали повы­шенное внимание, интерес к их проблемам, что немало­важно для пациентов, особенно пожилых.

К концу 1 месяца лечения «Цитофлавином» происходил более выраженный регресс очаговой неврологической симптоматики, чем в группе плацебо: объективная поло­жительная динамика неврологического статуса отмеча­лась соответственно у 256 (81%) и 63 (23%) больных. Ча­ще улучшение касалось цефалгического, аетенического, вестибуломозжечкового и кохлеовестибулярного синдромов, а также расстройств в эмоционально-воле­вой сфере.

Проведенное нейропсихологическое тестирование показало положительное влияние курса «Цитофлавина» на динамику когнитивных функций. Препарат влиял на объем непосредственного запоминания, улучшал внимание, па­мять, мышление (табл. 7).

Так, при проведении теста на концептуализацию ин­теллекта у больных, получавших «Цитофлавин», прирост ре­зультата теста к 30-м суткам составил +0,5, тогда как в контрольной группе зарегистрирована отрицательная разница (-0,1). Анализ «беглости речи» показал, что в ос­новной группе скорость при воспроизведении свобод­ной ассоциации слов, начинающихся на букву «с», воз­росла на 76,6%, в то время как существенных улучшений речевой беглости у пациентов, получавших плацебо, не установлено. При применении «Цитофлавина» больные на 30-е сутки лучше выполняли тест «пятый лишний» (раз­ница показателя по сравнению с таковым до лечения со­ставила +0,8 и сохранялась к 55-м суткам, достигнув 5,5±0,3), а при выполнении в те же сроки теста на внима­ние (тест Мюнстберга) им требовалось меньше времени для выполнения задания, они делали меньше ошибок,

в группе плацебо были лучше исходных, но ниже, чем в основной.

Необходимо отметить, что у больных, принимавших «Цитофлавин», к окончанию протокола (55-е сутки) сохра­нялся положительный эффект, достигнутый к 30-м суткам, по всем показателям нейропсихологического тестирова­ния, тогда как в контрольной группе результаты остава­лись на уровне исходных данных.

При оценке по шкале «Sleep Quality Scale» нарушения сна (>9 баллов) были выявлены у 219 пациентов(69%), ко­торые в дальнейшем получали «Цитофлавин», и у 200 больных контрольной группы (73,2%). При курсовом лечении «Цитофлавином» к 30-му дню количество пациентов с норма­лизацией сна увеличилось на 26,8%, тогда как после кур­са плацебо — только на 9,9% (табл.8).

Из других признаков, не вошед­ших в балльные оценки качества сна, необходимо отметить появление цветных снов у 14 пациентов, получав­ших «Цитофлавин».

Результаты клинического иссле­дования влияния курса «Цитофлавина» на динамику показателей качества жизни представлены в табл. 9.

Таким образом, на 30-е сутки по­сле начала терапии у больных, полу­чавших «Цитофлавин», практически все показатели опросника SF-36 были су­щественно выше, чем в группе плаце­бо (исключение составил параметр «физическая боль»), при этом почти по всем базовым значениям был пре­вышен 60-балльный барьер, что сви­детельствовало о достижении об­следуемыми уровня удовлетвори­тельного качества жизни.

Пациенты, принимавшие «Цитоф­лавин», отмечали повышение внутрен­ней энергии, энтузиазма при выпол­нении обычных повседневных обя­занностей, физическая боль оказывала меньшее влияние на поведение, активность и объем выполняемых работ. Это спо­собствовало значительному росту показателей GH (об­щее восприятие здоровья) и VT (жизнеспособность): со­ответственно 57,4 и 61,0 балла по сравнению с 42,2 и 49,3 в контрольной группе,

Улучшение общего физического состояния положи­тельно влияло и на осознание своего психического здо­ровья, повышение социальной активности. Пациенты по­лучали удовлетворение от возможности поддерживать контакты с окружающими, у них снижалась степень фик­сации на негативных эмоциях, плохом самочувствии. Многие характеризовали это как появление легкости», окрыленности».

В то же время в контрольной группе к 30-му дню лече­ния все показатели (кроме таких, как физическая боль, социальная активность и роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности) оставались <50 бал­лов, то есть меньше нижней границы нормы качества жизни. Среди пациентов, получавших плацебо-терапию, наблю­дались неконструктивные поведенческие реакции и не­гативный настрой по отношению к себе и своему заболе­ванию.

При анализе данных ЭЭГ продемонстрирована поло­жительная динамика в обеих группах: снижение степени дисфункции стволовых структур и деформации ритма, регресс сглаженности зональных различий, нормализа­ция порога пароксизмальной готовности (табл. 10). У больных, получавших «Цитофлавин», улучшение показате­лей было более заметным.

Результаты интегральной оценки по классификации Е. Жирмунской приведены в табл. 11.

Таким образом, у пациентов, принимавших «Цитофла­вин», к 30-му дню полностью регрессировали грубые и очень грубые изменения ЭЭГ (5 и 6-й типы) и в 2,7 раза (соответственно 2,4 и 6,4%) уменьшилось количество ЭЭГ 4-го типа. В то же время количество больных с 1 и 2-м типа­ми ЭЭГ возросло на 11%.

Значимых изменений биоэлектрической активности мозга в группе пациентов, получавших базисную тера­пию, не отмечено.

При использовании математического картирования и расчета γ-коэффициента (соотношение суммы быстрых и медленных волн с учетом диапазона спектра ЭЭГ) у больных, получавших «Цитофлавин», к 30-м суткам выявле­но повышение на 12-17% γ-коэффициента по отношению к фоновой ЭЭГ. У пациентов группы плацебо γ-коэффициент за тот же промежуток времени не изменился.

Анализ допплерограмм на 1, 30 и 55-е сутки в обеих группах не выявил у обследованных достоверных раз­личий: сохранялись те же скоростные характеристики кровотока, уровень периферического сопротивления, степень сосудистой реактивности. У некоторых боль­ных улучшились функциональные тесты с гипервентиля­цией, причем разница между показателями в обеих группах и исходными значениями была статистически незначимой,

За время проведенной терапии наблюдались следу­ющие побочные эффекты: боли в эпигастрии — у 9 боль­ных основной и 4 — контрольной групп, кожные аллергиче­ские реакции в виде кратковременного покраснения, вы­сыпания — соответственно у 4 и 3 пациентов, подъем АД у пациентов, получавших в качестве гипотензивной тера­пии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, — у 7 и 2. У ряда больных в первые дни терапии «Цитофлавином» появлялась головная боль, проходившая на 3-5-е сутки и, вероятно, обусловленная сосудорасширяющим действием никотинамида; при этом чаще не требова­лось прекращение лечения. Отмечена также возмож­ность нарушения сна при позднем вечернем приеме пре­парата (позже 20-22 ч).

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать «Цитофлавин» для коррекции клинических проявлений ХИГМ в неврологических и терапевтических отделениях стационаров, а также в амбулаторно-поликлинической практике.

А. Федин, С. Румянцева, М. Пирадов, А. Скоромец, А. Густов, Е. Клочева, И. Шоломов, О. Никитин, Н. Жулев, И. Стулин, А. Агафьина

*В исследовании участвовали: РГМУ; Московская городская кли­ническая больница № 15; НИИ неврологии РАМН; Санкт-Петербург­ский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Па­влова; Нижегородская государственная медицинская академия; Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет; Городская больница №33, Нижний Новгород; Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последи­пломного образования; МГМСУ; Московский областной научно-ис­следовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, НТФФ «Полисан».

Литература:

1. Гусев В. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2001. 328с.

2.Залкорняев И. Г., Клочева Е. Г.. Кравчук А. А. и др. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие для врачей. Под. ред. З.А. Суслиной, С. А. Румянцева. М ВУНМЦ МЗ РФ. 2005. 25 с.

3.Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова. 3.А. Суслиной. М.:Интермедика. 2002. 208с.

4.Лукьянова Л. Д., Лукьянова Л. Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2004; 2: 2-11.

5.Скворцова В. И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта. Качество жизни 2004; Т. 4: 2: 10-12.

6.Федин И. А., Румянцева С. А., Пирадов М. А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестник Санкт- Петербургской медицинской академии им. М. М. Мечникова 2005; 1: 13-20.

7. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Под ред. А. Н. Беловой, О. Н. Щепетовой. М.: Антидор. 2002. С. 205-224.