В настоящее время цереброваскулярная болезнь становится ведущей медико-социальной проблемой, затрагивающей не только клиническую неврологию, но и общество в целом. Число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) в нашей стране (не менее 700 на 100 тыс. населения) неуклонно растет и становится основной причиной инвалидизации. Стоимость расходов на длительное лечение и социальную реабилитацию одного пациента с прогрессирующей ХИГМ составляет 50-60 тыс. долларов в год, что сопоставимо с расходами на реабилитацию больного с инсультом [1, 3, 5].
Согласно данным Н. Яхно, И. Дамулина (2001), с позиций патофизиологии ХИГМ можно определить как синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга, в основе которого лежат повторные макро- и (или) микроцеребральные инсульты и (или) хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга» (цит. 2).
Патогенез поражения церебральных структур определяется двумя основными факторами. С одной стороны, это нарастание комплекса патобиохимических расстройств вследствие снижения уровня кислорода в артериальной крови (гипоксемия), с другой — воздействие интермедиаторов недоокисленного кислорода (оксидантный стресс). Все это приводит к клиническим проявлениям хронической ишемии в виде субъективной и объективной симптоматики, возникающей из-за нарушения корково-стриаторных и корково-стволовых связей.
Терапевтические стратегии, позволяющие снизить энергозатраты и уменьшить выраженность постгипоксических церебральных функционально-морфологических расстройств, являются одним из наиболее разрабатываемых методов первичной и вторичной нейропротекции.
В клинической практике в настоящее время используется ряд препаратов, созданных на основе янтарной кислоты. К ним относится разработанный отечественными фармакологами комплексный антигипоксант — антиоксидант «Цитофлавин», представляющий собой сбалансированный комплекс из 2 метаболитов (янтарная кислота + рибоксин) и 2 коферментов — витаминов: рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР), что позволяет комплексно использовать механизмы его антигипоксического и антиоксидантного действия с целью энергокоррекции, необходимой пациентам с острой и хронической ишемией мозга [4, 6].
В данной работе представлены результаты, полученные в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ХИГМ, проведенном на 11 клинических базах Российской Федерации.
Обследовано 600 больных ХИГМ в возрасте от 38 до 75 лет (средний возраст — 51,3 ± 9,4 года). Преобладали женщины, а также люди зрелого и пожилого возраста, что соответствует современной эпидемиологической ситуации, связанной с заболеваемостью ХИГМ. Предварительный отбор пациентов по показаниям осуществлялся на предрандомизационном этапе по первичным критериям: возраст пациентов + жалобы. После рандомизации методом «конвертов» были выделены 2 группы больных: основная — 320 пациентов, получавших «Цитофлавин», и контрольная — 280 больных, получавших плацебо в составе базовой стандартной терапии.
Как видно из таблиц 1-3, группы были сопоставимы по возрастной и тендерной характеристикам, а также по степени тяжести клинической картины.
Клиническую и неврологическую симптоматику оценивали при включении в исследование, на 10-е сутки приема препарата, после окончания курса терапии (26-30-е сутки от начала приема) и через 1 месяц наблюдения (55-60-е сутки от начала протокола).
Клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, соматический осмотр, оценку неврологического статуса, нейропсихологическое исследование, изучение показателей качества сна и качества жизни. Из инструментальных методов использовали электроэнцефалографию (ЭЭГ), УЗ-допплерографию экстра- и интрацеребральных артерий.
Для оценки тяжести состояния больного использовалась формализованная балльная шкала по следующим ведущим клиническим симптомам: снижение памяти, головокружения несистемного характера, снижение работоспособности, шаткость и неуверенность походки, шум в голове, утомляемость, эмоциональная лабильность, потери сознания. Отсутствие симптома расценивали как 0 баллов, незначительно выраженный симптом — 1 балл, умеренно выраженный — 2 балла, значимо выраженный — 3 балла.
При нейропсихологическом тестировании использовали следующие тесты: на обобщение (концептуализация интеллекта), «пятый лишний», «10 слов», оценка беглости речи, тест Мюнстберга. Качество сна и качество жизни оценивали по стандартным формализованным шкалам «Sleep Quality Scale» и SF-36 соответственно [7].
При анализе ЭЭГ в соответствии с классификацией, предложенной Е. Жирмунской и В. Лосевым, применена балльная шкала, отражавшая континуум от состояния идеальной нормы до очень грубых нарушений. В ходе исследования части больным (n = 71) проведена цифровая ЭЭГ с математическим картированием спектра и расчетом у-коэффициента.
Таблетки «Цитофлавина»/плацебо (425 мг) пациенты принимали с 1-х по 25-е сутки включительно — по 2 таблетки 2 раза в день; всего на курс — по 100 таблеток.
В качестве базисной терапии использовали 100 мг тромбо-АСС ежедневно. Некоторым больным по показаниям проводилась симптоматическая терапия, включавшая индивидуально подобранные средства для коррекции артериальной гипертензии. У всех больных исключался прием ноотропных, сосудистых, метаболических и других препаратов, которые могли повлиять на результаты исследования.
Полученные в ходе исследования данные обработаны на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы «Statistica» for Windows (версия 5,5).
Из 600 больных, участвовавших в исследовании, 11 (1,8%) выбыли из протокола досрочно: 7 — из контрольной и 4 — из основной группы. Причиной в 9 случаях (соответственно 6 и 3 больных) был отказ от дальнейшего наблюдения по ряду причин бытового характера, в 2 (по 1 из каждой группы) — аллергические реакции, на которых мы остановимся ниже.
По завершении протокола исследования для оценки уровня плацебо-эффекта врач и пациент независимо друг от друга выносили общую субъективную оценку результативности терапии. Больные оценивали действие препарата по 5-балльной шкале (1 балл — отрицательный эффект, 2 — без эффекта, 3 — удовлетворительное действие, 4 — хорошее и 5 — отличное), исследователи — по 3-балльной: «значимый эффект» (регресс большинства симптомов хронической ишемии), «умеренный эффект» (частичный регресс симптомов), «отсутствие эффекта» (табл. 4, 5).
Субъективно оценивая действие препарата, пациенты указывали на уменьшение выраженности и частоты головной боли, головокружения, ощущения тяжести в голове, снижение утомляемости, эмоциональной лабильности. Отдельно исследуемые отмечали улучшение аппетита, ощущение легкости, появление желания работать, жить, двигаться.
Субъективный клинический эффект терапии у большинства пациентов начинал проявляться к 10-14-му дню лечения и стабилизировался в среднем к 18-21-м суткам.
Из данных, представленных в таблицах 4, 5, можно заключить, что эффективность базисной терапии (плацебо-эффект) отмечена в 30,3% случаев по субъективной оценке пациентов и в 32,9% — по оценке исследователей. На эффективность терапии «Цитофлавином» больные указали в 83,5% наблюдений, исследователи — в 86,9%.
Анализ клинических данных показал, что наиболее заметный лечебный эффект «Цитофлавина» (по сравнению с плацебо) наблюдался в отношении таких проявлений цереброваскулярной недостаточности, как астенический и цефалгический синдромы, головокружение, нарушение памяти, эмоциональная лабильность, снижение работоспособности, Несколько меньше препарат влиял на нарушение слуха, речи, неустойчивость при ходьбе, потерю сознания (табл. 6).
Вероятно, ведущую роль в создании плацебо-эффекта (более 30%) играла не только базисная терапия, но и психологическое ожидание лечебного действия пациентами: врач регулярно звонил наблюдаемым больным, интересовался их самочувствием, детализировал жалобы, приглашал на прием, поэтому обследуемые чувствовали повышенное внимание, интерес к их проблемам, что немаловажно для пациентов, особенно пожилых.
К концу 1 месяца лечения «Цитофлавином» происходил более выраженный регресс очаговой неврологической симптоматики, чем в группе плацебо: объективная положительная динамика неврологического статуса отмечалась соответственно у 256 (81%) и 63 (23%) больных. Чаще улучшение касалось цефалгического, аетенического, вестибуломозжечкового и кохлеовестибулярного синдромов, а также расстройств в эмоционально-волевой сфере.
Проведенное нейропсихологическое тестирование показало положительное влияние курса «Цитофлавина» на динамику когнитивных функций. Препарат влиял на объем непосредственного запоминания, улучшал внимание, память, мышление (табл. 7).
Так, при проведении теста на концептуализацию интеллекта у больных, получавших «Цитофлавин», прирост результата теста к 30-м суткам составил +0,5, тогда как в контрольной группе зарегистрирована отрицательная разница (-0,1). Анализ «беглости речи» показал, что в основной группе скорость при воспроизведении свободной ассоциации слов, начинающихся на букву «с», возросла на 76,6%, в то время как существенных улучшений речевой беглости у пациентов, получавших плацебо, не установлено. При применении «Цитофлавина» больные на 30-е сутки лучше выполняли тест «пятый лишний» (разница показателя по сравнению с таковым до лечения составила +0,8 и сохранялась к 55-м суткам, достигнув 5,5±0,3), а при выполнении в те же сроки теста на внимание (тест Мюнстберга) им требовалось меньше времени для выполнения задания, они делали меньше ошибок,
в группе плацебо были лучше исходных, но ниже, чем в основной.
Необходимо отметить, что у больных, принимавших «Цитофлавин», к окончанию протокола (55-е сутки) сохранялся положительный эффект, достигнутый к 30-м суткам, по всем показателям нейропсихологического тестирования, тогда как в контрольной группе результаты оставались на уровне исходных данных.
При оценке по шкале «Sleep Quality Scale» нарушения сна (>9 баллов) были выявлены у 219 пациентов(69%), которые в дальнейшем получали «Цитофлавин», и у 200 больных контрольной группы (73,2%). При курсовом лечении «Цитофлавином» к 30-му дню количество пациентов с нормализацией сна увеличилось на 26,8%, тогда как после курса плацебо — только на 9,9% (табл.8).
Из других признаков, не вошедших в балльные оценки качества сна, необходимо отметить появление цветных снов у 14 пациентов, получавших «Цитофлавин».
Результаты клинического исследования влияния курса «Цитофлавина» на динамику показателей качества жизни представлены в табл. 9.
Таким образом, на 30-е сутки после начала терапии у больных, получавших «Цитофлавин», практически все показатели опросника SF-36 были существенно выше, чем в группе плацебо (исключение составил параметр «физическая боль»), при этом почти по всем базовым значениям был превышен 60-балльный барьер, что свидетельствовало о достижении обследуемыми уровня удовлетворительного качества жизни.
Пациенты, принимавшие «Цитофлавин», отмечали повышение внутренней энергии, энтузиазма при выполнении обычных повседневных обязанностей, физическая боль оказывала меньшее влияние на поведение, активность и объем выполняемых работ. Это способствовало значительному росту показателей GH (общее восприятие здоровья) и VT (жизнеспособность): соответственно 57,4 и 61,0 балла по сравнению с 42,2 и 49,3 в контрольной группе,
Улучшение общего физического состояния положительно влияло и на осознание своего психического здоровья, повышение социальной активности. Пациенты получали удовлетворение от возможности поддерживать контакты с окружающими, у них снижалась степень фиксации на негативных эмоциях, плохом самочувствии. Многие характеризовали это как появление легкости», окрыленности».
В то же время в контрольной группе к 30-му дню лечения все показатели (кроме таких, как физическая боль, социальная активность и роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности) оставались <50 баллов, то есть меньше нижней границы нормы качества жизни. Среди пациентов, получавших плацебо-терапию, наблюдались неконструктивные поведенческие реакции и негативный настрой по отношению к себе и своему заболеванию.
При анализе данных ЭЭГ продемонстрирована положительная динамика в обеих группах: снижение степени дисфункции стволовых структур и деформации ритма, регресс сглаженности зональных различий, нормализация порога пароксизмальной готовности (табл. 10). У больных, получавших «Цитофлавин», улучшение показателей было более заметным.
Результаты интегральной оценки по классификации Е. Жирмунской приведены в табл. 11.
Таким образом, у пациентов, принимавших «Цитофлавин», к 30-му дню полностью регрессировали грубые и очень грубые изменения ЭЭГ (5 и 6-й типы) и в 2,7 раза (соответственно 2,4 и 6,4%) уменьшилось количество ЭЭГ 4-го типа. В то же время количество больных с 1 и 2-м типами ЭЭГ возросло на 11%.
Значимых изменений биоэлектрической активности мозга в группе пациентов, получавших базисную терапию, не отмечено.
При использовании математического картирования и расчета γ-коэффициента (соотношение суммы быстрых и медленных волн с учетом диапазона спектра ЭЭГ) у больных, получавших «Цитофлавин», к 30-м суткам выявлено повышение на 12-17% γ-коэффициента по отношению к фоновой ЭЭГ. У пациентов группы плацебо γ-коэффициент за тот же промежуток времени не изменился.
Анализ допплерограмм на 1, 30 и 55-е сутки в обеих группах не выявил у обследованных достоверных различий: сохранялись те же скоростные характеристики кровотока, уровень периферического сопротивления, степень сосудистой реактивности. У некоторых больных улучшились функциональные тесты с гипервентиляцией, причем разница между показателями в обеих группах и исходными значениями была статистически незначимой,
За время проведенной терапии наблюдались следующие побочные эффекты: боли в эпигастрии — у 9 больных основной и 4 — контрольной групп, кожные аллергические реакции в виде кратковременного покраснения, высыпания — соответственно у 4 и 3 пациентов, подъем АД у пациентов, получавших в качестве гипотензивной терапии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, — у 7 и 2. У ряда больных в первые дни терапии «Цитофлавином» появлялась головная боль, проходившая на 3-5-е сутки и, вероятно, обусловленная сосудорасширяющим действием никотинамида; при этом чаще не требовалось прекращение лечения. Отмечена также возможность нарушения сна при позднем вечернем приеме препарата (позже 20-22 ч).
Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать «Цитофлавин» для коррекции клинических проявлений ХИГМ в неврологических и терапевтических отделениях стационаров, а также в амбулаторно-поликлинической практике.
А. Федин, С. Румянцева, М. Пирадов, А. Скоромец, А. Густов, Е. Клочева, И. Шоломов, О. Никитин, Н. Жулев, И. Стулин, А. Агафьина
*В исследовании участвовали: РГМУ; Московская городская клиническая больница № 15; НИИ неврологии РАМН; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова; Нижегородская государственная медицинская академия; Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет; Городская больница №33, Нижний Новгород; Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования; МГМСУ; Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, НТФФ «Полисан».
Литература:
1. Гусев В. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2001. 328с.
2.Залкорняев И. Г., Клочева Е. Г.. Кравчук А. А. и др. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие для врачей. Под. ред. З.А. Суслиной, С. А. Румянцева. М ВУНМЦ МЗ РФ. 2005. 25 с.
3.Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова. 3.А. Суслиной. М.:Интермедика. 2002. 208с.
4.Лукьянова Л. Д., Лукьянова Л. Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2004; 2: 2-11.
5.Скворцова В. И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта. Качество жизни 2004; Т. 4: 2: 10-12.
6.Федин И. А., Румянцева С. А., Пирадов М. А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестник Санкт- Петербургской медицинской академии им. М. М. Мечникова 2005; 1: 13-20.
7. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Под ред. А. Н. Беловой, О. Н. Щепетовой. М.: Антидор. 2002. С. 205-224.