Clinical efficacy eprosartan at hypertension in young men
Введение
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний — инфаркта миокарда и мозгового инсульта, во многом определяющих высокую смертность в России [4]. Среди осложнений АГ все чаще стали наблюдаться пароксизмальные желудочковые тахиаритмии и внезапная сердечная смерть (ВСС), которые верифицируются у 16,2 и 4,2% больных соответственно [16]. По данным литературы, частота нарушений ритма сердца при АГ значительно выше, чем в популяции [15, 11, 1, 14, 5, 6].
В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем кардиологии является изучение причин и факторов риска ВСС [2]. Основной причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) является электрическая нестабильность миокарда, проявляющаяся тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма [9, 10]. Определение маркеров нестабильности миокарда для выделения групп риска ВСС при некоронарогенных заболеваниях миокарда еще недостаточно изучено.
Источники первичной АГ следует искать в молодом возрасте, когда формируются нейрогенные и гуморальные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы и АД [12]. Однако, ранее выявление и, соответственно профилактика АГ в популяции молодых людей в России в настоящее время находится на невысоком уровне [3, 7, 13]. Неспецифичность клинических проявлений АГ у молодых, транзиторный характер повышения АД в начале развития заболевания, зачастую затрудняют диагностику АГ у молодых больных, и является основной причиной несвоевременного назначения антигипертензивной терапии [13, 8].
Цель исследования
Цель настоящего исследования состояла в оценке антигипертензивной и органопротективной эффективности эпросартана (Теветен, Abbott Products) в сравнении с рамиприлом у пациентов АГ молодого возраста.
Материалы и методы
В проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование продолжительностью 6 месяцев было включено 108 мужчин призывного возраста с неэффективно контролируемой АГ, в возрасте 18-26 лет (в среднем 22,4±1,1 года). Методом конвертов пациенты были рандомизированы на 2 группы: нечетные номера — группа 1 (пациенты получали эпросартан в начальной дозе 600 мг в сутки), четные номера — группа 2 (пациенты получали рамиприл в начальной дозе 2,5 мг в сутки). Обе группы сопоставимы по возрасту, исходному уровню АД, наличию факторов риска и поражения органов-мишеней. Критерии исключения из исследования: гипертоническая болезнь 3-й стадии; симптоматическая артериальная гипертензия; наличие противопоказаний к исследуемым препаратам; системные заболевания соединительной ткани; нарушения функции печени; плохая переносимость любого из препаратов; сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам; злоупотребление алкоголем; больные, имевшие в анамнезе органические заболевания, травмы головного мозга, эпилепсию, эписиндром. Работа проводилась на основании информированного добровольного согласия больных в соответствии с международными этическими требованиями, предъявляемые к медицинским исследованиям с участием человека.
Лабораторные исследования проводились в объеме, рекомендованном комитетом экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.).
Степень негомогенности миокарда оценивали по данным электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ ВР), регистрируя поздние потенциалы желудочков (ППЖ) с помощью двенадцатиканального электрокардиографа «Поли-Спектр» (программа анализа «Поли-Спектр»), с применением системы трех ортогональных отведений по Франку. На основании автоматического алгоритма вычислялись значения трех показателей: 1) продолжительность фильтрированного комплекса QRS (TotQRS), мс; 2) продолжительность низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов в конце комплекса QRS (LAS40, мс); 3) среднеквадратичную амплитуду последних 40 мс комплекса QRS (RMS40, мкВ). Критериями патологической ЭКГ ВР считали, если: TotQRS>114 мс; RMS40, мкВ <20мкВ; LAS40, мс >38мс. Наличие двух из перечисленных критериев позволяло диагностировать ППЖ.
Вариабельность ритма сердца (ВРС) изучали с помощью аппарата «Поли-Спектр-12» фирмы «НейроСофт», г. Иваново. Изучались показатели ВСР в спектральной области: 1. Высокочастотные колебания — HF. 2. Низкочастотные колебания — LF. 3. Очень низкочастотные колебания — VLF. 4. LF/HF — коэффициент вагосимпатического баланса. 7. Общая мощность спектра — TP. Всем пациентам после фоновой записи ВРС проводилась активная ортостатическая проба (АОП). Проба оценивалась по приросту коэффициента вагосимпатического баланса.
Для определения гипертрофии левого желудочка проводили эхокардиографию (ЭХОКГ) по стандартной методике на аппарате Sonos-100 GF (датчик Hewllet-Packard 5,0 и 7,5Мгц) USA. Рассчитывались масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по формуле R.Devereux и N.Reichek (1977), индекс массы миокарда левого желудочка — ИММЛЖ с учетом площадь поверхности тела (м2), которая рассчитывается по формуле Dubois. Ультразвуковое исследование сонных артерий проводилось на аппарате ACUSON 128XP, датчик L7, США (метод дуплексного сканирования), определяли среднее значение максимальной толщины комплекса интима — медиа (ВКИМ). СМАД проводили при помощи системы «Кардиотехника-4000АД» (фирма Инкарт, Санкт-Петербург). При СМАД анализировали следующие показатели: средние дневные и ночные значения систолического (САД), диастолического (ДАД); показатели нагрузки давлением: индекс времени (ИВ); суточный индекс (СИ) САД и ДАД с определением суточного профиля: адекватный суточный профиль — СИ равен 10-20% («dipper»), недостаточное снижение АД в ночное время — СИ < 10% («nondipper»), чрезмерное снижение АД в ночное время — СИ > 20% («overdipper»), повышение АД в ночное время — СИ меньше 0% («nightpeaker»).
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета прикладных программ «Statistica — v.6 for Windows» (StatSoft Inc, USA, 2002). Данные представлялись в виде средней арифметической вариационного ряда и ее стандартной ошибки (M±m). При сравнении средних величин использовался t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
При включении в исследование обе группы сопоставимы по возрасту, исходному уровню АД, наличию факторов риска и поражения органов-мишеней (табл.1).
Таблица 1.
Исходная клиническая характеристика сравниваемых групп
| Фактор риска | 1 группа (n=55) | 2 группа (n=53) |
| Курение (количество сигарет) | 5,16±1,65 | 4,96±1,43 |
| ОХС, ммоль/л | 3,49±0,84 | 3,59±1,02 |
| ХСЛПНП, ммоль/л | 2,39±0,79 | 2,68±0,96 |
| ХСЛПВП, ммоль/л | 1,20±0,39 | 1,16±0,28 |
| ТГ, ммоль/л | 1,59±0,53 | 1,37±0,42 |
| Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л | 4,61±1,04 | 4,49±1,06 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,3±3,3 | 27,9±1,9 |
| Объем талии, см | 96,69±6,23 | 98,01±7,23 |
| ИММЛЖ, г/м2 | 128,45±4,61 | 128,03±4,12 |
| ВКИМ, мм | 0,78±0,13 | 0,76±0,11 |
| МАУ, мг/сут | 33,79±4,55 | 34,18±4,01 |
| СКФ, мл/мин | 108,89±11,01 | 109,11±10,19 |
| Креатинин крови, мкмоль/л | 79,73±16,58 | 79,38±15,43 |
Примечание: по всем показателям достоверных различий между группами не выявлено (p>0,05)
В процессе наблюдения изучена динамика АД у 108 пациентов. Через 1 месяц от начала терапии отмечалось достижение целевого уровня АД в 1-й группе (эпросартан) следующим образом: 1-я степень АГ — 44,4±6,7%, 2-я степень АГ — 24,0±5,8%, 3-я степень — 16,7±5,0%; во 2-й группе (рамиприл): 1-я степень АГ — 41,2±6,8%; 2-я степень — 25,0±6,0%, 3-я степень — 16,7±5,1%. При отсутствии достижения целевых цифр АД через 1 месяц титровалась доза антигипертензивных препаратов до 1200 мг эпросатана и 10 мг рамиприла. В результате к концу 2-го месяца исследования у пациентов 1-й группы отмечалось достижение целевых цифр АД: 1-я степень АГ — 83,3±5,0%; 2-я степень АГ — 64,0±6,5%, 3-я степень — 58,3±6,7%; во 2-й группе (рамиприл): 1-я степень АГ — 82,4±5,2%; 2-я степень — 66,7±6,5%, 3-я степень — 58,3±6,8%. Пациентам без достижения целевых цифр АД дополнительно назначен индапамид-ретард 1,5 мг/сутки. Комбинированная антигипертензивная терапия назначена в 1-й группе 17 пациентам (30,9±6,2%); во 2-й группе — 16 пациентам (30,2±6,3%). За 6 месяцев наблюдения в 1-й группе целевой уровень АД достигнут у 48 человек (87,3±4,5%), во 2-й группе целевой уровень АД достигнут у 47 человек (88,7±4,4%). Средняя суточная доза эпросартана составила 654,6±29,5 мг, рамиприла — 6,6±0,4 мг.
На фоне терапии эпросартаном и рамиприлом отмечен сравнимый антигипертензивный эффект. Также выявлено, что при снижении САД и ДАД у пациентов 1-й группы произошло достоверное урежение ЧСС, а у пациентов 2-й группы изменение ЧСС было недостоверным (табл. 2).
Таблица 2.
Динамика артериального давления (офисные измерения) под влиянием терапии (M±m)
| Группа 1 (n=55) | Группа 2 (n=53) | |||||
| исходно | Через 1 месяц | Через 6 месяцев | исходно | Через 1 месяц | Через 6 месяцев | |
1-я степень повышения АД | ||||||
| САД, мм рт.ст | 146,2±2,2 | 136,4±2,1 ** | 122,0±2,1 *** | 147,2±2,3 | 136,9±2,3 ** | 123,2±2,2 *** |
| ДАД, мм рт.ст | 92,7±2,4 | 85,2±2,0 * | 81,3±2,3 *** | 92,4±2,1 | 86,4±2,1* | 81,8±2,0 *** |
| ЧСС, уд/мин | 74,4±1,4 | 72,8±2,2 | 70,4±1,4 * | 73,1±2,2 | 70,1±2,0 | 69,7±2,1 |
2-я степень повышения АД | ||||||
| САД, мм рт.ст | 161,5±2,9 | 142,4±2,4 *** | 127,1±2,8 *** | 162,1±2,4 | 144,1±2,4 *** | 126,5±2,2 *** |
| ДАД, мм рт.ст | 99,3±3,1 | 90,6±2,8 * | 83,4±3,2 *** | 99,6±2,6 | 91,3±2,5 * | 85,1±2,5 *** |
| ЧСС, уд/мин | 72,1±0,9 | 70,2±1,9 | 69,3±1,0* | 71,3±2,7 | 69,6±2,4 | 68,8±2,6 |
3-я степень повышения АД | ||||||
| САД, мм рт.ст | 181,5±3,4 | 162,4±2,1 *** | 141,1±4,8 *** | 182,1±2,7 | 164,1±3,3 *** | 140,5±1,9 *** |
| ДАД, мм рт.ст | 111,3±2,5 | 94,6±4,8 ** | 90,4±2,3 *** | 109,6±1,6 | 95,3±1,8 * | 91,2±1,5 *** |
| ЧСС, уд/мин | 79,1±2,6 | 74,2±2,9 | 71,4±2,7* | 78,3±2,1 | 76,9±2,4 | 76,1±2,4 |
Примечание. *— p<0,05; **— p<0,01; ***— p<0,001 достоверность различий в сравнении с исходными показателями
По данным ЭХОКГ, установлено уменьшение ИММЛЖ в обеих группах под влиянием терапии: в 1-й группе — на 12,53%, p<0,01; во 2-й группе — на 10,77%, p<0,05 (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика индекса массы миокарда левого желудочка на фоне лечения
Примечание: p<0,05; p<0,01 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями
Вместе с тем достоверного влияния на процессы сосудистого ремоделирования, а именно ВКИМ, не отмечено (рис. 2).
Рисунок 2. Динамика величины комплекса интима-медиа на фоне проводимой терапии
Примечание: p>0,05 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями
На фоне терапии у пациентов 1-й группы МАУ снизилась с 33,79±4,55 мг/сутки до 21,94±3,50 мг/сутки (на 35,07%, p<0,05), во второй группе — с 34,18±4,01 мг/сутки до 23,93±3,20 мг/сутки (30,0%, p<0,05).
Рисунок 3. Динамика микроальбуминурии на фоне лечения
Примечание: p<0,05 — достоверность различий по сравнению с исходными показателями
Под влиянием антигипертензивного действия эпросартана и рамиприла отмечалась положительная динамика показателей СМАД. Наблюдалось снижение среднесуточных значений как систолического, так и диастолического АД. За 6 месяцев терапии в 1-й группе САД снизилось со 152,6±1,4 до 126,7±1,6 мм рт. ст. (на 25,9 мм рт. ст., или 17%, р<0,001), ДАД — с 95,3±1,8 до 80,0±1,8 мм рт. ст. (на 15,3 мм рт. ст., или 16,1%, р<0,001); во 2-й группе САД снизилось с 154,6±1,5 до 128,4±1,4 мм рт. ст. (на 26,2 мм рт. ст., или 16,9%, р<0,001), ДАД — с 96,4±1,2 до 82,3±1,3 мм рт. ст. (на 14,1 мм рт. ст., или 14,6%, р<0,001). В ходе лечения эпросартаном и рамиприлом выявлено достоверное снижение «нагрузки давлением» (оценивая по индексу времени). В 1-й группе среднесуточное значение индекса времени уменьшилось для САД с 68,5±1,5 до 39,2±1,4 (р<0,001), для ДАД — с 66,3±1,6 до 36,8±1,5 (р<0,001); во 2-й группе индекс времени для САД уменьшился с 70,4±1,6 до 34,8±1,5 (р<0,001), для ДАД — с 68,5±1,6 до 32,2±1,4 (р<0,001).
Через 6 месяцев лечения количество пациентов с суточными ритмами «dipper САД/ДАД» увеличилось (р<0,01) (рис. 4, 5).
Рисунок 4. Динамика показателей суточного профиля АД в первой группе на фоне терапии эпросартаном
Примечание: * — p<0,05; **— p<0,001 достоверность различий по сравнению с исходными показателями
На фоне терапии эпросартаном отмечено уменьшение доли пациентов с избыточным ночным снижением АД («overdipper САД/ДАД», «dipper САД/overdipper ДАД») с 30,9±6,2% до 12,7±4,5; р<0,05.
Рисунок 5. Динамика показателей суточного профиля АД во второй группе на фоне терапии рамиприлом
Примечание: *— p<0,05; **— p<0,001 достоверность различий по сравнению с исходными показателями
Терапия рамиприлом не привела к достоверному снижению доли пациентов с избыточным ночным снижением АД («overdipper САД/ДАД», «dipper САД/overdipper ДАД»): с 30,2±6,3% до 18,9±5,4%; р>0,05.
Таблица 7.
Показатели ВСР при проведении активной ортостатической пробы у пациентов 1 группы наблюдения (M±m)
| исходно | через 6 месяцев | |||||||
| Фоновая запись | АОП | Фоновая запись | АОП | |||||
| ППЖ− (n=29) | ППЖ+ (n=26) | ППЖ− (n=29) | ППЖ+ (n=26) | ППЖ− (n=29) | ППЖ+ (n=26) | ППЖ− (n=29) | ППЖ+ (n=26) | |
| LF н.е | 58,7±2,6 | 74,4±3,1 | 68,8±2,9 | 95,3±2,1 | 49,6±2,5 | 57,8±3,1 | 61,5±2,9 | 73,0±3,3 |
| HF н.е | 41,3±2,1 | 25,6±2,5 | 31,2±2,4 | 4,7±0,3 | 50,4±2,3 | 42,2±2,8 | 38,5±1,8 | 27,0±1,6 |
| LF/HF | 1,4±0,1 | 2,9±0,6 | 2,2±0,3 | 20,3±3,6 | 1,0±0,1 | 1,4±0,3 | 1,6±0,3 | 2,7±0,4 |
На фоне терапии эпросартаном в 1-й группе наблюдения отмечен адекватный ответ симпатического отдела вегетативной нервной системы на перемену положения тела за счет нормализации барорефлекторной чувствительности. При этом у пациентов АГ с ППЖ устранена избыточная реакция симпатической нервной системы, прирост LF/HF в АОП до лечения составлял 7 раз, через 6 месяцев — 1,9 раз (табл. 7).
Таблица 8.
Показатели ВСР при проведении активной ортостатической пробы у пациентов 2-й группы наблюдения (M±m)
| исходно | через 6 месяцев | |||||||
| Фоновая запись (n=53) | АОП (n=53) | Фоновая запись (n=53) | АОП (n=53) | |||||
| ППЖ− (n=28) | ППЖ+ (n=25) | ППЖ− (n=28) | ППЖ+ (n=25) | ППЖ− (n=28) | ППЖ+ (n=25) | ППЖ− (n=28) | ППЖ+ (n=25) | |
| LF н.е | 58,8±2,6 | 74,6±3,3 | 68,9±2,8 | 95,0±1,9 | 51,7±2,4 | 63,0±3,2 | 64,3±3,1 | 81,1±3,5 |
| HF н.е | 41,2±2,4 | 25,4±2,4 | 31,1±2,3 | 5,0±0,3 | 48,3±2,5 | 37,0±2,9 | 35,7±1,7 | 18,9±1,2 |
| LF/HF | 1,4±0,1 | 2,9±0,5 | 2,2±0,3 | 19,0±3,4 | 1,1±0,1 | 1,7±0,3 | 1,8±0,3 | 4,3±0,4 |
Через 6 месяцев терапии рамиприлом у пациентов АГ с ППЖ остается несколько избыточным ответ симпатической нервной системы при проведении АОП. Прирост LF/HF в АОП до лечения составил 6,5 раз, на фоне лечения — 2,5 раза (табл. 8).
Анализ динамики прироста вагосимпатического баланса при проведении АОП показал, что только в группе пациентов АГ с ППЖ, леченных эпросартаном, получен прирост вагосимпатического баланса до нормального, в то время как в группе рамиприла на фоне АОП прирост показателя LF/HF только приближался к нормальному значению, но не достигал его (рисунок 7). В группах пациентов АГ без ППЖ сохранена адекватная реакция СНС на перемену положения тела как на фоне приема эпросартана, так и рамиприла, что предполагает отсутствие отрицательного влияния препаратов на исходно нормальную барорефлекторную чувствительность.
Рисунок 7. Сравнительная динамика прироста вагосимпатического баланса при проведении АОП через 6 месяцев терапии эпросартаном и рамиприлом
Таким образом, только эпросартан снижает абсолютную мощность симпатического компонента в регуляции сердечного ритма и нормализует избыточную барорефлекторную чувствительность к вегетативным влияниям.
Выводы
1. У пациентов АГ молодого возраста назначение эпросартана в суточной дозе 600–1200 мг, при необходимости в комбинации с индапамидом — ретард 1,5 мг, является средством эффективного контроля АД.
2. Длительная антигипертензивная терапия эпросартаном способствует коррекции органных поражений при АГ, нормализации вегетативного дисбаланса и электрофизиологических свойств миокарда левого желудочка.
В.В. Сафронова, Н.И. Максимов, Д.В. Тимонин, Ю.В. Черных, С.П. Баранова
Литература:
1. Ардашев В.Н. Комплексная оценка функций проводящей системы сердца у больных гипертонической болезнью / В.Н. Ардашев // Клиническая медицина. — 1997. — № 7. — С. 31-33.
2. Бойцов С.А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе «нового» со «старым» и шаг к переоценке «системы ценностей» / С.А. Бойцов // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 8. — № 11. — С. 5-11.
3. Гиляревский С.Р. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонии 1 степени / С.Р. Гиляревский, И.Г. Андреева, Н.В. Балашова // Росс. кардиолог. журн. — 2008. — Т. 71. — № 2. — С. 18-23.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваск. терапия и профилактика, прил. 2. — 2008. — Т. 7. — № 6. — 32 с.
5. Искендеров Б.Г. Частота выявления нарушений ритма сердца в зависимости от характера изменений геометрии левого желудочка при гипертонической болезни / Б.Г. Искендеров, Т.М. Шибаева, А.А. Минкин // Кардиология. — 2004. — № 4. — С. 71-72.
6. Карибаев К.Р. Частота выявления нарушений ритма у лиц без клинических проявлений ИБС / К.Р. Карибаев // Вестник аритмологии. — 2000. — № 17. — С. 42-43.
7. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия у подростков / Рук-во по артериальной гипертонии // Под ред. академика Е.И. Чазова, профессора И.Е. Чазовой. — М.: Медиа Медика. — 2005. — С. 471-489.
8. Кобалава Ж.Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пересмотренное и новое / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская // Сердце. — 2002. — Т. 5. — № 5. — С. 251-256.
9. Кулешова Э.В. Всегда ли внезапна внезапная смерть? / Э.В. Кулешова, Е.А. Демченко, Е.В. Шляхто // Вестник аритмологии. 2006. — № 42. — С. 22-27.
10. Мазур Н.А. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика) / Н.А. Мазур // Сердце. — 2006. — Т. 5. — № 1. — С. 24-32.
11. Мандела В.Дж. Аритмии сердца / В.Дж. Мандела. — М.: Медицина, 1996. — 1456 с.
12. Марков X.М. Патогенетические механизмы первичной артериальной гипертензии у детей и подростков / X.М. Марков // Вестн. РАМН. — 2001. — № 2. — С. 46-48.
13. Шупина М.И. Оптимизация диагностики артериальной гипертензии у лиц молодого возраста в практике врача-терапевта: дис…. канд. мед. наук / М.И. Шупина. — Омск, 2002. — 144 с.
14. Ярченкова Л.Л. Взаимосвязь поздних потенциалов желудочков сердца с нарушениями ритма сердца, числом сердечных сокращений и ишемией миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных гипертонической болезнью / Л.Л. Ярченкова, В.Н. Медведева // Вестник аритмологии. — 2000. — № 16. — С. 44-46.
15. Delichard P. Arterial hypertension, myocardial hypertrophy and disoders of cardiac rhythms induced ligation of the coronary artery in the ret / P. Delichard // Arch. Mai. Coeur Vaiss. — 1987. — 80 (6). — P. 683-700.
16.Galinier M. Prognostic value of ventricular arrhythmia in hypertensive patients / M. Galinier // Arch. Mai. Coeur Vaiss. — 1997. — 90 (8). — P. 1049-1053.
