Клиническое значение оценки уровня регуляторных аутоантител-маркеров у беременных женщин группы риска по формированию задержки роста плода


В.К. ЛАЗАРЕВА2, Р.С. ЗАМАЛЕЕВА2, Н.А. ЧЕРЕПАНОВА1, Е.А. ГАФАРОВА2, Т.П. ЗЕФИРОВА2, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА2, Ф.А. ФАТТАХОВА2

1Волжская центральная городская больница, 425005, г. Волжск, ул. Советская, д. 52

2Казанская государственная медицинская академия, 420015, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 

Лазарева Венера Камильевна — врач акушер-гинеколог, тел. +7-961-379-75-97, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Замалеева Роза Семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru


Черепанова Наталья Александровна — кандидат медицинских наук, заведующая родильным отделением, тел. +7-961-376-96-06, e-mail: nat26@list.ru

Гафарова Елена Алековна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: lenochkae@list.ru

Зефирова Татьяна Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-987-290-45-99, e-mail: tzefirova@gmail.com

Железова Мария Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-919-627-13-66, e-mail: gelezovaam@gmail.com


Фаттахова Фарида Абдулловна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: 2361406@rambler.ru

Изучено клиническое значение сывороточного содержания регуляторных аутоантител у беременных женщин группы риска по формированию задержки развития плода, у которых задержка развития плода не развилась. Проведено комплексное обследование 181 беременной женщины группы риска. Наряду со стандартными методами обследования на сроках 11-14 недель беременности с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-ТЕСТ определялось сывороточное содержание некоторых регуляторных аутоантител. Выявлены особенности содержания регуляторных аутоантител у беременных группы риска по формированию задержки развития плода и разработаны критерии, исключающие развитие задержки развития плода во время беременности.

Ключевые слова: задержка развития плода, регуляторные аутоантитела, осложнения беременности, нарушение иммунорегуляции.

 

V.K. LAZAREVA2, R.S. ZAMALEEVA2, N.A. CHEREPANOVA1, E.A. GAPHAROVA2, T.P. ZEPHIROVA2, M.E. ZHELEZOVA2, F.A. PHATTAKHOVA2

1Volzhsk Central Clinical Hospital, 52 Sovetskaya St., Volzhsk, Russian Federation, 425005

2Kazan State Medical Academy, 51 Bolshaya Krasnaya St., Kazan, Russian Federation, 420015 

Clinical importance of evaluating the regulatory autoantibodies markers in pregnant women of the risk group for the formation of fetal growth retardation 

Lazareva V.K. — obstetrician-gynecologist, tel. +7-961-379-75-97, e-mail: venera-lazareva@mail.ru

Zamaleeva R.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru

Cherepanova N.A. — Cand. Med. Sc., Head of the maternity department, tel. +7-961-376-96-06, e-mail: nat26@list.ru

Gafarova E.A. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 26-46-41, e-mail: lenochkae@list.ru

Zephirova T.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-987-290-45-99, e-mail: tzefirova@gmail.com

Zhelezova M.E. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-919-627-13-66, e-mail: gelezovaam@gmail.com

Phattakhova F.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41

There was studied the clinical role of the serum content of regulatory autoantibodies in pregnant women of group of risk, who had no fetus development delay. Complex survey of 181 pregnant women of the risk group is conducted. Along with the standard methods of examination on terms of 11-14 weeks of pregnancy using ELI-TEST solid-phase immunofermental method, the serumal content of some regulatory autoantibodies is defined. There were revealed the features of regulatory autoantibodies in pregnant woman of group of risk of the formation of fetal growth retardation and developed the criteria excluding progress of growth restriction during pregnancy.

Key words: fetus development delay, regulatory autoantibodies, complications of pregnancy, violation of immunoregulation.

 

Задержка развития плода (ЗРП) является тяжелым осложнением беременности, нередко приводящим к мозговым дисфункциям, двигательным нарушениям, к формированию эндокринных заболеваний у детей [1]. Известно, что к факторам риска формирования ЗРП относятся привычное невынашивание беременности, мертворождение в анамнезе, соматические заболевания матери (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания легких), осложнения беременности (преэклампсия, угроза прерывания беременности), недостаточное питание [2]. В то же время остается неясным, почему при прочих равных условиях в одних случаях формируется, а в других не развивается ЗРП.

В последние годы проводятся исследования, посвященные определению уровней регуляторных аутоантител для прогнозирования различной акушерской патологии (невынашивания беременности, преэклампсии, акушерских кровотечений) [3-5].

Данное исследование посвящено изучению уровней регуляторных аутоантител у женщин группы риска по формированию ЗРП, у которых задержка развития плода во время беременности не развилась. Была обследована 181 беременная женщина. Из них 78 пациенток с ЗРП вошли в основную группу, по принципу пара — копия подобраны 78 беременных женщин группы риска по возникновению ЗРП (группа сравнения). Группы риска по возникновению ЗРП формировались согласно клиническому руководству по плацентарной недостаточности [2]. Контрольную группу составили 25 здоровых беременных женщин с физиологическим течением беременности и родов.

Критерии включения в основную группу: одноплодная беременность, наличие факторов риска развития ЗРП (табл. 1), наличие ЗРП при данной беременности, выполненный запланированный объем обследования, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из основной группы: многоплодная беременность, острые воспалительные заболевания на момент обследования, неполный объем обследования, отказ от участия, наличие ВИЧ и ВГС, недоношенность менее 37 недель.

Критерии включения в группу сравнения: те же, что и в основной группе, а также отсутствие ЗРП при данной беременности. Критерии исключения из группы сравнения: те же, что и в основной группе.

Распределение женщин по группам проводилось ретроспективно в зависимости от массы плода и отставания по данным УЗИ.

Таблица 1.

Критерии включения беременных в группы исследования

КритерииФакторы рискаОсновная группаКопия пара в группе сравнения
Акушерско-гинекологические

 

 

 

Самопризвольные выкидыши в анамнезе44
Замершие беременности33
Три и более медицинских аборта в анамнезе33
Преждевременные роды в анамнезе44
Антенатальная гибель плода в анамнезе33
Преэклампсия в анамнезе в анамнезе22
ЗРП в анамнезе1111
Бесплодие в анамнезе22
Сочетание нескольких анамнестических факторов66
Соматические

 

 

 

Хроническая артериальная гипертензия44
Острый пиелонефрит в анамнезе66
ВЗОМТ55
Дефицит массы33
Сочетание нескольких соматических патологий22
Связанные с беременностью

 

 

Угроза прерывания в 1 триместре77
Ранний токсикоз средней и тяжелой степени44
ОРВИ в I триместре33
Сочетание нескольких факторов из разных групп66
Всего7878

 

При наличии факторов риска и условий соответствия критериям включения пациенткам наряду со стандартными методами обследования на сроках 11-14 недель беременности с помощью твердофазного иммуноферментного метода ЭЛИ-ТЕСТ было определено содержание аутоантител класса Ig G, связывающихся: с двуспиральной ДНК, β2-гликопротеином I (β2 ГП), суммарными фосфолипидами (СФЛ), хорионическим гонадотропином человека — ХГЧ, маркером васкулопатий (ANCA), коллагеном (Coll), РАРР-А, инсулином (Ins).

В группе контроля у 23 (92%) из 25 беременных уровни аутоантител находились в пределах нормальных значений. У 2 (8%) пациенток имелись слабые отклонения от нормы в уровнях нескольких исследовавшихся аутоантител (не выходящие за границы от -25 до 24 у.е.). Средние абсолютные значения уровней всех исследуемых аутоантител в контрольной группе находились в пределах нормы (от -20 до +10 у.е.) (рис. 1).

Рисунок 1.

Средние значения уровней регуляторных аутоантител-маркеров у женщин контрольной группы.

Снимок экрана 2015-03-13 в 15.21.42 

В контрольной группе из 200 исследованных аутоантител 190 (95%) имели нормальные значения, 6 (3%) — незначительно повышенные и 4 (2%) — незначительно пониженные уровни (рис. 2).

Рисунок 2.

Соотношение количества нормальных и измененных аутоантител-маркеров в контрольной группе

Снимок экрана 2015-03-13 в 15.21.51

У 73 (94%) из 78 беременных с задержкой развития плода отмечался дисбаланс патологических уровней аутоантител, когда часть уровней аутоантител находилась ниже значений нормы, а часть превышала нормальные показатели, нормальные уровни выявлены лишь у 5 (6%) пациенток. Из 624 исследованных аутоантител у беременных с задержкой развития плода патологические уровни встречались достоверно чаще, чем в контрольной группе (р=0,01). Патологически повышенные значения — в 199 (32%) случаях, пониженные — в 194 (31%), нормальные — в 230 (37%) [6].

По данным Лазаревой В.К. с соавт. [7], у 55 (70%) пациенток с ЗРП наблюдалось патологически сниженное содержание аутоантител к инсулину, повышенное содержания аутоантител к РАРР-А, СФЛ и Coll у 59, 54 и 53 пациенток соответственно (в 76, 69 и 68%) на фоне общей гипореактивности иммунной системы.

У 57 (74%) из 78 беременных группы сравнения имелись патологические значения различных регуляторных аутоантител.

Рисунок 3.

Соотношение нормальных и измененных уровней аутоантител-маркеров у женщин группы сравнения

 Снимок экрана 2015-03-13 в 15.22.03

У всех этих женщин отмечался дисбаланс уровней аутоантител. Беременные с патологически пониженными или только повышенными уровнями всех исследуемых аутоантител в этой группе не встречались. У 21 (26%) пациентки наблюдались нормальные значения всех исследуемых аутоантител (рис. 3).

Из 624 проведенных исследований у беременных группы риска по формированию задержки развития плода 81 (13%) аутоантитело имело пониженные значения, 206 (33%) — повышенные, 337 (54%) — нормальные значения (рис. 4). 

Рисунок 4.

Соотношение повышенных, пониженных и нормальных уровней аутоантител-маркеров у женщин группы сравнения

Снимок экрана 2015-03-13 в 15.22.13

У 51 (65%) женщины группы сравнения отмечались патологические значения уровней аутоантител к СФЛ (рис. 5). Из них у 27 (35%) встречались повышенные значения в пределах от 12 до 69 у.е. и у 24 (30%) — пониженные значения (от -24 до -48 у.е.), при этом только у 3 (4%) женщин значения имели выраженные отклонения от нормы. Как повышенные, так и пониженные значения аутоантител к СФЛ отмечены чаще, чем в контрольной группе (p<0,001), но не имели достоверного отличия с основной группой (р=0,36). Нормальные уровни регуляторных аутоантител к СФЛ выявлены у 27 (35%) пациенток данной группы. Средние абсолютные значения составили 22,0±4.5 у.е.

Патологические уровни аутоантител к Cool и PAPP-a отмечались у 23 (29%) и 16 (21%) беременных группы сравнения соответственно (рис. 5). При этом понижение содержания аутоантител к Cool в пределах от -22 до -32 у.е. было отмечено у 16 (21%) беременных, повышение их содержания (от 16 до 28 у.е.) наблюдалось у 7 (8%) беременных группы сравнения. Аутоантитела к PAPP-a были снижены в пределах от -24 до -36 у.е. у 11 (14%) женщин, повышение содержания аутоантител к PAPP-a (от 14 до 27 у.е.) встречалось у 5 (7%) женщин. Нормальные значения были выявлены у 55 (71%) и 61 (78%) соответственно. Средние абсолютные значения составили, соответственно, 11,6±2,4 и 10,2±5,3 у.е. Частота патологических уровней аутоантител к Cool и PAPP-a у пациенток группы сравнения была выше, чем в контрольной группе (р<0,001), однако достоверно реже, чем у пациенток с ЗРП (р<0,001).

Рисунок 5.

Частота повышенных, пониженных и нормальных уровней регуляторных аутоантител у пациенток группы сравнения

Снимок экрана 2015-03-13 в 15.22.28

Патологические уровни аутоантител к Ins отмечались у 46 (59%) беременных женщин группы сравнения (рис. 5). При этом повышение содержания аутоантител к инсулину в пределах от -22 до -38 у. е. было отмечено у 42 (54%) беременных, понижение их содержания (от 12 до 38 у. е.) наблюдалось у 4 (5%) беременных группы сравнения. Нормальные значения отмечены у 32 (41%) беременных. Средние абсолютные значения составили 17,5±1,7 у.е. Патологическое содержание аутоантител к Ins у пациенток группы сравнения наблюдалось чаще (р<0,0001), чем в контрольной группе, но было сопоставимым с основной группой (р=0,06).

Патологические уровни аутоантител к ДНК и β2-гликопротеину отмечались у 37 (47%) и 35 (45%) беременных группы сравнения соответственно (рис. 5). При этом понижение содержания аутоантител к ДНК (от 16 до 56 у.е.) встречалось у 7 (9%) женщин, а повышение содержания (от -21 до -39 у.е.) у 30 (38%) беременных. Понижение содержания аутоантител к β2-ГП (от 12 до 57 у.е.) встречалось у 6 (8%), а повышение содержания (от -20 до -34 у.е.) у 29 (37%) женщин. Нормальные значения были выявлены, соответственно, у 41 (53%) и 43 (55%) пациенток. Средние абсолютные значения составили, соответственно, 29,0±3,6 и 26,5±5,1 у.е. Патологические уровни аутоантител к ДНК и β2-гликопротеину встречались достоверно чаще, чем в контрольной группе (р<0,001), но были сопоставимы с основной группой (р=0,26).

Патологические уровни аутоантител к ХГЧ и ANCA отмечались у 34 (44%) и 45 (57%) беременных группы сравнения соответственно (рис. 5). При этом повышение содержания аутоантител к ХГЧ (от 11 до 30 у. е.) встречалось у 23 (30%) беременных, а понижение содержания (от -21 до -28 у.е.) у 11 (14%) беременных. Повышение содержания аутоантител к ANCA (от 12 до 57 у.е.) встречалось у 33 (42%) женщин, а понижение содержания (от -21 до -38 у.е.) у 12 (15%) женщин. Нормальные значения были выявлены, соответственно, у 44 (56%) и 33 (53%) пациенток. Средние абсолютные значения составили, соответственно, 23,0±3,6 и 28,5±4,1 у.е. Патологические уровни аутоантител к ХГЧ и ANCA у беременных группы сравнения отмечены достоверно чаще, чем в контрольной группе, но не имели отличия с основной группой (р=0,36 и р=0,5).

Таким образом, для беременных группы сравнения, входящих в группу риска по развитию ЗРП, было характерно преобладание нормальных значений исследуемых аутоантител — в 54% определений, достоверно чаще, чем в основной группе (р<0,05), но реже, чем в контрольной. При этом патологическое содержание каждого из аутоантител встречалось чаще, чем в контрольной группе (р<0,05). При наличии отклонений в содержании аутоантител у пациенток группы сравнения чаще, чем в основной группе, отмечены повышенные и, соответственно, реже — пониженные уровни аутоантител (р<0,05).

Патологические уровни аутоантител носили разнонаправленный характер, что, по-видимому, определяется разнообразной сопутствующей и акушерской патологией у этих пациенток. Однако обращает внимание, что у большинства этих женщин (в 79 и в 71%) уровни аутоанител к РАРР-А и Cool имели нормальные значения, патологическое их содержание встречалось достоверно реже, чем у беременных с ЗРП (р=0,001). Патологические уровни аутоантител к Ins отмечены реже, чем в основной группе, но частота их встречаемости сопоставима в обеих группах риска (р=0,06). Однако при сравнении направленности содержания аутоантител к инсулину оказалось, что у беременных с ЗПР чаще это были пониженные их значения, тогда как в группе сравнения в большинстве случаев (54%) — повышенные уровни (р=0,21). Патологические, почти всегда повышенные значения аутоантител к СФЛ встречались реже, чем у пациенток с ЗРП, но достоверной разницы в группах зафиксировано не было (р=0,36).

Содержание аутоантител к ХГЧ, ДНК, В2-ГП, и ANKA было сопоставимым в двух группах (р>0,05), что вполне закономерно отражает участие данных аутоантител в реализации гестационных осложнений, протекающих как с задержкой развития плода, так и без нее.

Учитывая характеристики аутоантител, это наблюдение позволяет предположить, что причиной формирования ЗРП, возможно, является наличие воспалительных процессов в эндометрии, для которого типична повышенная экспрессия коллагенов [8], а также неполноценное функционирование плаценты [9], что отражается в репертуарах аутоантител к РАРР-А [10]. Известно, что резистентность к инсулину отражает степень воспалительной реакции сосудов в матке и других органах [11]. Понижение содержания аутоантител к инсулину свидетельствует о высоком содержании антиантител к инсулину и предполагает длительно существующее воспаление [13]. Повышение же содержания аутоантител говорит о меньшем времени существования воспалительной реакции, которая в совокупности с вероятными тромбофилическими нарушениями служит основой для формирования разнообразной акушерской патологии, не только ЗРП.

Включение в анализ пациенток группы риска помогло выяснить специфичность для ЗРП исследуемых аутоантител (сниженное содержание аутоантител к инсулину наряду с повышенным содержанием аутоантител к РАРР-А, СФЛ и Coll), патологическое содержание которых встречается и при других видах акушерской и соматической патологии.

Как уже указывалось ранее, у пациенток группы сравнения чаще, чем в основной группе, отмечены повышенные и, соответственно, реже — пониженные уровни аутоантител (р<0,05). Пониженное содержание аутоантител предполагает высокий уровень антиидиотипических антител (антиантител), которые синтезируются при условии длительной циркуляции высоких концентраций аутоантител и также обладают биологической активностью и могут проникать к плоду, обуславливая нарушения его развития [13]. Преобладание повышенных значений аутоантител над пониженными в группе сравнения, вероятно, предполагает недавний дебют большинства патологических процессов у этих беременных (возможно, индуцированных настоящей беременностью), что и определило отсутствие реализации ЗРП как одного из следствий длительно текущей соматической и гестационной патологии.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Логачев М.Ф., Ширяева Т.Ю. Синдром пренатальной задержки роста и внутриутробное программирование его отдаленных гормонально–метаболических последствий // Авторские лекции по педиатрии. — Москва, 2005. — С. 46.
  2. Филиппов О.С. Плацентарная недостаточность. Клиническое руководство по эффективной помощи. — Москва, 2009. — 159 с.
  3. Нюхнин М.А. Клиническое значение оценки содержания естественных аутоантител для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным акушерским анамнезом: автореф. дис. … канд. мед. наук / М.А. Нюхнин. — Казань, 2007. — 24 с.
  4. Черепанова Н.А. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза: автореф. дис. … канд. мед. наук / Н.А. Черепанова. — Казань, 2008. — 24 с.
  5. Букатина С.В. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития кровотечения в родах и в послеродовом периоде: автореф. дис. … канд. мед. наук / С.В. Букатина. — Казань, 2011. — 24 с.
  6. Замалеева Р.С., Лазарева В.К., Черепанова Н.А. Клиническое значение изменений уровней регуляторных аутоантител у женщин с ЗРП // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2013. — № 4. — С. 36-39.
  7. Лазарева В.К., Замалеева Р.С., Черепанова Н.А. Клиническое значение определения содержания регуляторных аутоантител у беременных с задержкой развития плода // Казанский медицинский журнал. — 2014. — № 6. — С. 25-28.
  8. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфофункциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации» // Акушерство и гинекология. — 2011. — Т. 7-2. — С. 9-13.
  9. Заманская Т.А. Евсеева З.П. Евсеев А.В. Биохимический скрининг в I триместре при прогнозировании осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. — № 3. — С. 14-18.
  10. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia // Prenat. Diagn. — 2008. — Vol. 28. — Р. 7-10.
  11. Dandona P., Aljada A., O’donnell A. et al. Insulin Is an Anti-inflammatory and Anti-atherosclerotic Hormone // Metab. Syndr. Relat. Disord. — 2004. — Vol. 2, № 2. — P. 137-142.
  12. Y. Xie Q.X., Chen C.Y. et al. Insulin resistance in first-trimester pregnant women with pre-pregnant glucose tolerance and history of recurrent spontaneous abortion // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2013. — Vol. 27, № 1. — P. 225-231.
  13. Полетаев А.Б., Т.С. Будыкина, С.Г. Морозов. Аутоантитела к инсулину, сахарный диабет первого типа и диабетическая фетопатия // Сахарный диабет. — 2000. — № 4. — С. 23-28.

 

 

REFERENCES

  1. Logachev M.F., Shiryaeva T.Yu. Sindrom prenatal’noy zaderzhki rosta i vnutriutrobnoe programmirovanie ego otdalennykh gormonal’no-metabolicheskikh posledstviy [Syndrome prenatal growth retardation and intrauterine programming of its remote hormonal and metabolic consequences]. Avtorskie lektsii po pediatrii. Moscow, 2005. P. 46.
  2. Filippov O.S. Platsentarnaya nedostatochnost‘. Klinicheskoe rukovodstvo po effektivnoy pomoshchi [Placental insufficiency. Clinical guidelines for effective aid]. Moscow, 2009. 159 p.
  3. Nyukhnin M.A. Klinicheskoe znachenie otsenki soderzhaniya estestvennykh autoantitel dlya optimizatsii taktiki vedeniya beremennykh s otyagoshchennym akusherskim anamnezom: avtoref. dis. … kand. med. nauk [The clinical significance of evaluating the content of natural autoantibodies to optimize the management of pregnant women with a history of obstetric history. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Kazan, 2007. 24 p.
  4. Cherepanova N.A. Klinicheskoe znachenie urovney regulyatornykh autoantitel dlya otsenki riska razvitiya gestoza: avtoref. dis. … kand. med. nauk [The clinical significance of regulatory levels of autoantibodies to assess the risk of preeclampsia. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Kazan, 2008. 24 p.
  5. Bukatina S.V. Klinicheskoe znachenie urovney regulyatornykh autoantitel dlya otsenki riska razvitiya krovotecheniya v rodakh i v poslerodovom periode: avtoref. dis. … kand. med. nauk [The clinical significance of regulatory levels of autoantibodies to assess the risk of bleeding during childbirth and the postpartum period. Synopsis of dis. PhD med. sci]. Kazan, 2011. 24 p.
  6. Zamaleeva R.S., Lazareva V.K., Cherepanova N.A. The clinical significance of changes in the levels of regulatory autoantibodies in women with ZRP. Tromboz, gemostaz i reologiya, 2013, no. 4, pp. 36-39 (in Russ.).
  7. Lazareva V.K., Zamaleeva R.S., Cherepanova N.A. The clinical significance of the determination of regulatory autoantibodies in women with fetal growth retardation. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2014, no. 6, pp. 25-28 (in Russ.).
  8. Shurshalina A.V., Demura T.A. Morphological and functional reorganization of the endometrium in the “window of implantation”. Akusherstvo i ginekologiya, 2011, vol. 7-2, pp. 9-13 (in Russ.).
  9. Zamanskaya T.A. Evseeva Z.P. Evseev A.V. Biochemical screening in the I trimester of pregnancy complications in predicting. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2009, no. 3, pp. 14-18 (in Russ.).
  10. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat. Diagn., 2008, vol. 28, rr. 7-10.
  11. Dandona P., Aljada A., O’donnell A. et al. Insulin Is an Anti-inflammatory and Anti-atherosclerotic Hormone. Metab. Syndr. Relat. Disord., 2004, vol. 2, no. 2, pp. 137-142.
  12. Y. Xie Q.X., Chen C.Y. et al. Insulin resistance in first-trimester pregnant women with pre-pregnant glucose tolerance and history of recurrent spontaneous abortion. J. Biol. Regul. Homeost. Agents., 2013, vol. 27, no. 1, pp. 225-231.
  13. Poletaev A.B., T.S. Budykina, S.G. Morozov. Autoantibodies to insulin-dependent diabetes mellitus and diabetic first type fetopathy. Sakharnyy diabet, 2000, no. 4, pp. 23-28 (in Russ.).