Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми, и поражение поверхности глаза


Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми (MALT), находится в наружных и внутренних эпителиальных покровах организма. Главной задачей MALT поверхности глаза является сохранение необходимого равновесия между воспалительной иммунной реакцией на патогенные агенты и толерантностью на непатогенные факторы, предотвращая, таким образом, развитие постоянной воспалительной реакции. Различные заболевания поверхности глаза (воспаление, синдром сухого глаза, аллергические заболевания, травма при трансплантации роговицы) опосредуется MALT. Назначение иммуносупрессивной терапии должно оказаться эффективным в лечении этих процессов.

Mucosa-associated lymphoid tissue and the defeat of ocular surface 

Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) is located at mucosal surfaces of the body. It recognizes antigens, generates specific effector cells and provides the mucosal organs with such cells. A basic function of MALT is the immune regulation at mucosal surfaces by balancing between an inflammatory immune defence of pathogens and a tolerance of the ubiquitous non-pathogenic antigens. Various diseases (inflammation, dry eye, chronic allergic, injury in the transplantation of cornea) of the ocular surface include an immune mediated inflammation with production of cytokines, chemokines, adhesion molecules and action of lymphocytes. MALT plays an important role in the immune response during corneal graft rejection and is the main target of immunomodulatory therapy. 

Глазная поверхность представляет собой единую анатомическую и функциональную систему, главной задачей которой является защита глаза и адекватное реагирование на факторы внешней среды. Она включает слезные железы (основные и добавочные), роговицу, конъюнктиву глазного яблока и век, слезоотводящие пути.

Поверхность глаза омывается слезой, имеющей несколько слоев (липидный, водный, муциновый). Эти слои продуцируются различными клетками (основная слезная железа, добавочные слезные железы, мейбомиевые железы и бокаловидные клетки и др.) и каждый слой выполняет свою функцию.

Липидный слой является самым поверхностным и препятствует испарению глубжележащих слоев. Он состоит из полярных липидов, находящихся в зоне раздела липиды-вода, и неполярных липидов, находящихся в зоне липиды-воздух. Муциновый слой непосредственно контактирует с эпителиальными клетками и состоит из свободного муцина и гликокаликса, трансмембранного муцина, заякоренного в эпителиальных клетках. Свободный муцин, гликокаликс и вода формируют гель, выполняющий защитную функцию. Именно этот гель препятствует адгезии воспалительных клеток, бактерий (инфекционных факторов), детрита клеток к глазной поверхности.


Водная составляющая слезы представляет самую объемную часть слезной пленки. Она занимает промежуточное положение между липидным и муциновым слоями, продуцируется основной и добавочными слезными железами.

Слеза выполняет рефракционную, трофическую, увлажняющую и защитную функции. Слезный аппарат поддерживает должное структурное и функциональное состояние эпителия поверхности глаза посредством сенсорного (афферентного) нервного звена и эфферентного нервного звена, отвечающего непосредственно за образование и выделение слезы (его объема и состава). Некоторые находящиеся в слезе протеины (иммуноглобулин А, лактоферрин, лизоцим, пероксидаза) помогают противостоять бактериальным и вирусным инфекциям.

В последние годы благодаря интенсивному изучению лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, стало очевидным ее участие во всех реакциях, протекающих в слизистых оболочках. К поверхности глаза это имеет непосредственное отношение.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (мукоза ассоциированная лимфоидная ткань — MALT) относится к периферическим отделам органов иммунной системы. В нее входят все системы, имеющие эпителий:


l  лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-кишечным трактом;

l  лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами;

l  лимфоидная ткань, ассоциированная с урогенитальным трактом;

l  лимфоидная ткань, ассоциированная с поверхностью глаза.

Таким образом, защита всех внутренних и наружных эпителиальных покровов организма осуществляется с помощью MALT.

В свою очередь MALT поверхности глаза включает [1]:

l  лимфоидная ткань, связанная со слезной железой;

l  лимфоидная ткань, связанная с конъюнктивой;

l  лимфоидная ткань, связанная со слезоотводящими путями.

В английской литературе MALT поверхности глаза называется глаз-ассоциированная лимфоидная ткань (eye-associated lymphoid tissue -EALT), что неверно, поскольку MALT является составной часть именно поверхности глаза (роговица, конъюнктива). Сам глаз, не имея лимфоидного дренажа, но обладая гемоофтальмическим барьером, в зависимости от локализации воспалительного процесса (передний увеит, срединный увеит, задний увеит, генерализованный увеит) развивает воспалительный процесс посредством других типов иммунологического реагирования.

Главной задачей MALT поверхности глаза является сохранение необходимого равновесия между воспалительной иммунной реакцией на патогенные агенты и толерантностью на непатогенные факторы, предотвращая, таким образом, развитие постоянной воспалительной реакции, т.е. в одних условиях MALT обеспечивает провоспалительную реакцию, в других антивоспалительную, и это важно, потому что ранее все эффекты MALT рассматривались как провоспалительные. Таким образом, все процессы, происходящие на поверхности глаза (воспалительные, дистрофические, синдром сухого глаза, отторжение трансплантата роговицы и др.), опосредуются MALT.

Как же эта система работает? Для того чтобы это понять, необходимо разобраться в организации MALT. Лимфоидная ткань, связанная со слизистой глаза разделяется на диффузную и организованную [2]. В организованной MALT клетки упорядочены и напоминают фолликул, потому ее еще называют фолликулярной тканью. В диффузной MALT клетки не имеют таких скоплений. Но вне зависимости от структуры MALT в ней обязательно присутствуют два листа: эпителий и подлежащая собственная ткань.

Поверхностный лист состоит из многослойного эпителия, клетки которого прочно связаны между собой. Апикальная часть клеток содержит плотный контакт (tight junction complex). Он препятствует вхождению в эти клетки различных агентов, в том числе и патогенных. Нарушение этой целостности может являться как причиной, так и следствием различных процессов, разыгрывающихся на поверхности глаза.

Эпителий отделен базальной мембраной от подлежащей собственной оболочки (lamina propria), состоящей из свободной соединительной ткани. Собственная оболочка богато васкуляризирована. Помимо кровеносных сосудов она содержит и афферентные лимфатические сосуды.

В собственной оболочке имеются фиксированные клетки (фибробласты), отвечающие за продукцию компонентов соединительной ткани и свободные клетки (Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, тучные клетки), которые могут мигрировать в собственную ткань или из нее и осуществлять защитную функцию. Собственная ткань позволяет клеткам взаимодействовать друг с другом и с внеклеточным матриксом посредством различных активных молекул (цитокины, хемокины и молекулы адгезии). В диффузной MALT лимфоидные клетки присутствуют в обоих слоях, в организованной MALT — в собственной оболочке. Заселение MALT происходит из центральных органов иммунной системы (костный мозг и тимус) и участвуют в этом хоминговые молекулы.

Фолликулярная MALT cостоит из двух зон. Центральную зону фолликула образуют В-лимфоциты, по бокам от них располагаются Т-клетки. Такое соседство клеточных элементов определяется тем, что большинство антигенов, попадающих в организм, Т-зависимые, т.е. для полноценного иммунного ответа В-клеток нужна помощь Т-клеток. Эпителий, расположенный над фолликулом, осуществляет транспорт антигена к фолликулу. Фолликул следует рассматривать как афферентное звено MALT. Антиген проникает в фолликул посредством фолликул-ассоциированного эпителия и с помощью антигенпрезентирующих клеток представляется наивным Т-клеткам расположенным парафолликулярно. Это приводит к активации, пролиферации и дифференциации клеток в эффекторные Т- и В-линии (В клеток в фолликуле, и Т-клеток парафолликулярно). Контакт с антигеном в фолликулах приводит к трансформации первичных фолликулов во вторичные с появлением центров размножения пролиферирующих В-клеток. Фолликулы локализуются в тарзо-орбитальной зоне и в 80% располагаются симметрично в обоих глазах.

Помимо местной реакции антиген может транспортироваться с помощью антигенпрезентирующих клеток по афферентным лимфатическим сосудам в региональные лимфатические узлы, где происходит пролиферация и дифференциация клеток в эффекторные Т- и В-линии. В конце концов благодаря рециркуляции они попадают в сосудистую систему и заселяют эти же или другие слизистые уже как эффекторные клетки (Т-клетки, плазматические клетки). Вот почему на один и тот же антиген может развиться как реакция на поверхности глаз, так и дыхательных путей и др.

Диффузная лимфоидная ткань представляет собой эфферентное звено MALT, так как заселена эффекторными клетками [3]. Т-лимфоциты дифференцируются в CD8+супрессорные/цитотоксические и обеспечивают или толерантность к непатогенным антигенам или обезвреживают патогенные агенты.

В-клетки превращаются в плазматические клетки и продуцируют IgA. В противоположность системному иммунитету, плазматические клетки слизистых транспортируют полимерную форму иммуноглобулинов на поверхность слизистой ткани посредством секреторного компонента. Эти иммуноглобулины осуществляют защитную роль на поверхности конъюнктивы глаза.

Таким образом, В-лимфоциты составляют большую часть клеток организованной MALT (фолликулов). В диффузной лимфоидной ткани В-лимфоциты редки и преобладают Т-лимфоциты, из них CD8+ супрессоры/цитотоксические клетки встречаются чаще, чем CD4+ Т-клетки. Последние отвечают за дифференциацию Т- и В-клеток. CD8+Т-клетки носят на своей поверхности человеческий мукоза-лимфоцитарный антиген (the human mucosa lymphocyte antigen — HML-1). Эти клетки выполняют функции подавления иммунных реакций на непатогенные антигены, отвечая в большей степени за толерантность, а не за воспаление [4, 5]. Однако на патогенные агенты они могут опосредовать воспалительную реакцию. Антиген представляется наивным Т-клеткам профессиональными антигенпрезентирующими клетками, к которым относятся макрофаги, В-клетки и дендритные клетки, которые обязательно имеются в MALT системе поверхности глаза.

Главными антигенпрезентирующими клетками MALT являются дендритные клетки. Только дендритные клетки, ведущие свое начало из костного мозга, способны напрямую активировать Т-лимфоциты [6]. Не следует забывать, что продукция имммуноглобулинов также зависит от Т-клеток, поэтому В-зоны лимфоцитов всегда находятся в соседстве с Т-зонами. В зависимости от внешних стимулов в слизистой (цитокины, микробы, клеточный детрит, непатогенные факторы и др.) функция дендритных клеток различна и может вести к стимуляции разных типов Т-хелперов, которые в свою очередь разворачивают разные типы реагирования. Th1-лимфоциты отвечают за Т-клеточный тип воспалительных реакций, Th2 — гуморальный и Th3 (Treg) — иммуносупрессию.

Дендритные клетки находятся в эпителии и в собственной слое MALT, однако среди них преобладают незрелые клетки. Они способны поглощать антиген, но вследствие отсутствия экспрессии на их клеточной мембране HLA II класса и костимулирующих молекул, не могут представлять эти антигены Т-лимфоцитам. В данном случае ими продуцируются противовоспалительные цитокины, главным из которых является IL-10. Контакт таких дендритных клеток с Т-лимфоцитами подавляет Т-клеточно-опосредованные реакции (возникает иммуносупрессия и толерантность Т-клеток).

Сигналы, способствующие созреванию дендритных клеток, возникают при нефизиологических условиях. Нарушение целостности ткани (контакт с микробными организмами, воспалительными цитокинами, трансплантационная хирургия, синдром сухого глаза, аллергия и др.) вызывает появление «сигналов опасности». Тогда на дендритных клетках экспрессируются HLA II класса и костимулирующие молекулы (CD80, CD86, CD40) [7]. Это позволяет представить антиген Т-клеткам со смещением иммунного ответа в сторону Th1 типа и продукцией провоспалительных цитокинов (IL-2, IFN-y, TNF-a).

Появление цитокинов приводит к еще большей активации лимфоцитов посредством молекул адгезии, вследствие чего активируются стромальные клетки, высвобождаются металлопротеиназы, которые вызывают дегенеративное ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса вокруг эпителиальных клеток.

Факторы пролиферации, такие как (EGF, HGF) также могут нарушаться. Вследствие этого наблюдается гиперпролиферация конъюнктивального эпителия одновременно с нарушением его дифференциации. Конъюнктивальный эпителий у больных с сухим глазом обнаруживает незрелый фенотип апикальных клеток, кератинизацию базальных клеток и отсутствие интегрального муцина на поверхности эпителиальных клеток.

В противоположность конъюнктиве и краевой зоне роговице, где дендритные клетки относительно часто экспрессируют HLA I или II класса, в центральных отделах роговицы дендритные клетки не имеют на своей поверхности этих антигенов, а значит, не могут представлять и чужеродные антигены. Только вследствие воспаления или васкуляризации роговицы возможна эксспрессия антигенов гистосовместимости на поверхности дендритной клетки. В таком случае дендритные клетки, находящиеся в центре роговицы, получают возможность представлять антигены и активировать Т-лимфоциты. Это ведет к отторжению роговичного трансплантата. При отсутствии воспаления или неоваскуляризации роговицы отторжение трансплантата наступает значимо реже, чем других органов (почек, кожи или сердца).

Таким образом, поверхность глаза представляет собой уникальный аппарат, который посредством взаимодействия различных компонентов в физиологических условиях обеспечивает целостность системы и нереагирование на непатогенные факторы. При нарушении этой целостности в силу различных причин развивается каскад реакций, приводящих к воспалению, а оно в свою очередь вызывает еще большее нарушение целостности этой системы.

Назначение иммуносупрессивной терапии должно оказаться эффективным в лечении этих процессов.

 

Н.А. Ермакова 

Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы 

Ермакова Надежда Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор, врач-офтальмолог

 

 

Литература:

1. Knop E., Knop N., Pleyer U. Clinical Aspects of MALT // Uveitis and Immunological Disorders. — Springer. — 2005. — Р. 67-68.

2. Knop N., Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye // Invest Ophthalmol Vis Sci. — 2000. — V. 41. — P. 1270-1279.

3. Andrian U.H., Mackay C.R. T-cell function and migration.Two sides of the same coin // N Engl J Med. — 2000. — V. 343. — P. 1020-1034.

4. Sacks E.H., Wieczorek R., Jakobiec F.A. et al. Lymphocytic subpopulations in the normal human conjunctiva. A monoclonal antibody study // Ophthalmology. — 1986. — V. 93. — P. 1276-1283.

5. Eagle R.C., Donoso L.A., Laibson P.R.. Mucosa specific lymphocytes in the human conjunctiva, corneoscleral limbus and lacrimal gland // Curr Eye Res. — 1994. — V. 13. — P. 87-93.

6. Banchereau J., Steinman R.M.. Dendritic cells and the control of immunity // Nature 1998. — V. 392. — P. 245-252.

7. Mellman I., Steinman R.M.. Dendritic cells:specialized and regulated antigen processing machines // Cell. 2001. — V. 106. — P. 255-258.