Лимфома кожи: современная классификация
Лимфома кожи – опухолевые поражения кожи, возникающие в результате злокачественного размножения в ней лимфоцитов. В зависимости от вида приумножающихся лимфоцитов различают Т– и В–клеточные лимфомы.
Одной из актуальных проблем современной дерматовенерологии является эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи. О формах первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи мы беседуем с заведующей кафедрой дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, доктором медицинских наук Луизой Афгатовной Юсуповой.
– Что такое первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи? Кто входит в группу риска?
– Первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз) является самой частой формой первичной лимфомы кожи, обусловленной пролиферацией лимфоидных Т–клеток малых, средних размеров с наличием церебриформных ядер и сопровождающаяся поэтапной эволюцией пятен и папул (бляшек) в узлы. Чаще всего встречается в возрастной группе 50–60 лет; мужчины заболевают в два раза чаще женщин. В настоящее время общепринята клональная теория развития первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы. Онкогенные мутации и появление клона злокачественных лимфоцитов этиологически связаны чаще всего с ретровирусами. В пользу этого свидетельствуют положительные результаты выделения Т–лимфотропного вируса человека I типа (HTLV–1) у больных грибовидным микозом и синдромом Сезари, а также детекция у таких больных антител к этому вирусу. Характерной чертой транскрипции эндогенных ретровирусов человека (HERV) является индивидуальная их изменчивость и избыточная экспрессия при опухолевых заболеваниях. Вместе с тем развитие первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы возможно под влиянием и других причин: вредностей промышленного производства, особенно химического и строительного; вредностей сельского хозяйства, лекарственных средств (антигистаминных, гипотензивных, антидепрессивных, дегтя и др.); ионизирующей радиации; инсоляции; ультрафиолетового облучения. Предрасполагающим фоном для развития первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы могут служить хронические дерматозы – атопический дерматит, хронический атрофический акродерматит, псориаз и др. Однако при воздействии разнообразных мутагенных факторов возникновение клона злокачественных лимфоцитов и следовательновозникновение первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи детерминировано, в конечном счете, нагенетическом уровне. Хромосомная нестабильность является типичным патомеханизмом этого заболевания. Нозологические разновидности первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы, особенности их клинических проявлений зависят главным образом от опухолевой прогрессии заболевания.
Классическая первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи отличается гетерогенностью клинических подтипов и вариантов заболевания.
– Какие существуют формы заболевания?
– Существуют различные формы заболевания. Буллезная первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи встречается у людей пожилого возраста и характеризуется отдельными или генерализованными пузырями (субкорнеальными, интраэпидермальными, субэпидермальными), расположенными на нормальной либо гиперемированной коже туловища и/или конечностей. При ней иногда отмечаются акантоз и положительный симптомом Никольского, но только без характерных для пузырчатки иммунофлюоресцентпых феноменов. Появление буллезных элементов считается плохим прогностическим признаком: в течение года почти у 50% больных заболевание заканчивается летально.
Гиперпигментированная первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи чаще наблюдается у лиц молодого возраста со смуглой кожей и проявляется бессимптомными или зудящими не шелушащимися пятнами с нечеткими границами, бляшками или узлами. Дифференциальный диагноз проводится с отрубевидным лишаем, белым лишаем, витилиго, лепрой, саркоидозом, поствоспалительной гипопигментацией. Опухолевые клетки часто имеют фенотип CD8+.
Пойкилодермическая первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи характеризуется наличием наряду с типичными проявлениями первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы участков «атрофической сосудистой пойкилодермии», представленных гипер– и гипопигментацией, сухостью, атрофией кожи, телеангиэктазиями. Пойкилодермия часто развивается на месте предшествующих пятен в местах длительного трения кожи одеждой и может иметь ограниченный или распространенный характер. Дифференциальный диагноз проводится с гиперпигментированным типом первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи.
Пигментированная пурпуроподобная первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома кожи характеризуется диффузной пятнистой гиперпигментацией, не связанной с «атрофической сосудистой пойкилодермией» и регрессом предшествующих элементов. Фенотип большинства опухолевых клеток представлен CD4+; CD8+ имеют реактивный характер. В ряде случаев отмечается перестройка генов клонального Т–клеточного рецептора (TCR). Эпидермальные изменения различны, однако спонгиоза и некроза кератиноцитов не отмечается. Следовательно, отличить этот тип первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы от доброкачественной пигментной пурпуры можно лишь на основании тщательного динамического наблюдения.
Первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома «без элементов» характеризуется наличием одного очага поражения, захватывающего менее 5% поверхности кожи. Обычно поражаются те же участки кожи, что и при классическом варианте первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы (грудь, подмышечные впадины, ягодицы).
Первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома ладоней и подошв наблюдается в 11,5% случаев заболевания, проявляется специфическими изменениями в виде кольцевидных гиперпигментных пятен, бляшек, гиперкератотоза, пузырьковых, пустулезных, дисгидротических элементов, веррукозных образований, псориазиформных бляшек, изъязвлений, а также дистрофии ногтей. Высыпания ограничены ладонями, подошвами или могут распространяться на всю стопу, кисть и пальцы. Если эти высыпания не сочетаются с типичными проявлениями первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы на других участках кожи, клинический диагноз сложен и устанавливается гистологически или путем обнаружения клональной перестройки генов TCR. Дифференциальный диагноз проводится с грибковыми инфекциями, дисгидротической экземой, контактным дерматитом, псориазом ладоней и подошв, бородавками, гипертрофической формой красного плоского лишая, кольцевидной гранулемой. Течение этой разновидности первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы обычно вялое. Чаще поражения кожи не распространяются за пределы первоначальных участков. Однако даже при распространении высыпаний на конечности и туловище, экстракутанные поражения не описаны.
Гиперкератотическая/веррукозная первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома проявляется гиперкератотическими и веррукозными бляшками, нередко на фоне проявлений классического варианта первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы. Ихтиозиформная первичная эпидермотропная Т–клеточная лимфома – редкая разновидность, встречается в 1,8% случаев заболевания.
Фолликулотропный — редкий вариант первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи, встречается главным образом у взрослых. Клинически фолликулотропный вариант первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы проявляется интенсивно зудящими сгруппированными фолликулярными или акнеформными папулами, уплотненными бляшками (в первую очередь, в области бровей), узлами (чаще на голове и шее), иногда алопецией (волосистая часть головы, брови).
Педжетоидный ретикулез – вариант первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи. Классическая клиническая разновидность педжетоидного ретикулеза с ограниченными проявлениями (тип Woringer–Kolopp) характеризуется развитием четко отграниченных слегка инфильтрированных бляшек округлой, овальной или неправильной формы, цвет которых варьирует от красного до красно–коричневого или красно–фиолетового. Бляшки локализуются на коже дистальных отделов конечностей. Поверхность их гладкая блестящая с незначительным шелушением на отдельных участках, иногда местами гиперкератотическая, бородавчатая. Поражения отличаются медленным периферическим ростом с одновременным разрешением в центре и формированием атрофии и гиперпигментации. Края образованных таким образом очагов имеют кольцевидную или дугообразную конфигурацию, могут возвышаться, но, в отличие от базалиомы, не имеют возвышенного валика. Иногда на поверхности бляшки имеется сеточка, напоминающая сетку Уэкхема. Мужчины регистрируются в два раза чаще женщин. При разновидности Woringer–Kolopp не поражаются внутренние органы. Заболевание протекает с поражением внутренних органов и часто приводит к летальному исходу. Диссеминированная разновидность (тип Kettron–Goodman), ранее также относившаяся к педжетоидному ретикулезу, в настоящее время классифицируется в зависимости от фенотипа как агрессивная эпидермотропная CD8+ лимфома или γ/8+ Т–клеточная лимфома. Фенотип опухолевых клеток – CD3+, CD4+, CD5+, CD8–, описаны случаи с CD8+ фенотипом. Опухолевые клетки также могут экспрессировать CD30. Молекулярно–генетическое исследование демонстрирует клональную перестройку генов β– или γ–цепей TCR. Дифференциальный диагноз локализованной формы педжетоидного ретикулеза проводится с болезнью Боуэна, псориазом, экстрамаммарной болезнью Педжета. Диссеминированный педжетоидный ретикулез клинически сходен с классической первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомой кожи; дифференциация проводится на основании клинико–морфологических данных. Течение длительное с медленным развитием очагов поражения, иногда с их спонтанным регрессом. Следовательно, прогноз для жизни при локализованном варианте относительно благоприятный, хотя возможна диссеминация даже после многолетнего, относительно спокойного течения локализованного процесса. В случае диссеминации патологического процесса возможно поражение внутренних органов и летальный исход.
– Что такое Синдром Сезари?
– Синдром Сезари – форма Т–клеточной лимфомы кожи (ТКЛК), при которой практически сразу происходит лейкемизация. Первым проявлением заболевания является эксфолиативная эритродермия с лимфаденопатией и лишь иногда пятна, бляшки или опухоли. Диагноз подтверждается при наличии в периферической крови более 5% атипичных лимфоцитов (клеток Сезари). По иммунофенотипу и генотипу идентичен первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфоме. Перестройка генов Т–клеточных рецепторов обнаруживается в опухолевых Т–клетках периферической крови и лимфатических узлах. Трансформация в более агрессивную крупноклеточную лимфому может происходить как в коже, клинически проявляясь изъязвленными узлами, так и в лимфатических узлах даже после разрешения эритродермии.
– Одним из редких вариантов первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи является синдром гранулематозной «вялой» кожи? В чем его особенность?
– Синдром гранулематозной «вялой» кожи – чрезвычайно редкий вариант первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи, чаще поражает лиц мужского пола. Клинически характеризуется наличием в крупных складках складчатых, инфильтрированных и лишенных эластичности образований. Иммунофенотип опухолевых клеток при ограниченной форме идентичен таковому при классической первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи. В редких случаях опухолевые клетки экспрессируют СDЗ0–антиген. Гигантские клетки экспрессируют гистиоцитарные маркеры CD68 и CD163. При молекулярно–биологическом исследовании выявляется перестройка генов TCR. Клиническое течение в большинстве случаев вялое.
– Какие выделяют стадии заболевания согласно Международной классификации первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи?
– Международная классификация первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи по TNM и стадиям включает:
IА стадия – Т1 (пятна, папулы или бляшки, занимающие <10% поверхности тела), N0 (периферические лимфатические узлы не увеличены, при их гистологическом исследовании данных за ТКЛК нет), М0 (внутренние органы не поражены);
IB стадия – Т2 (пятна, папулы или бляшки, занимающие >10% поверхности тела), N0, M0;
IIA стадия – Т1–2, N1 (периферические лимфатические узлы увеличены, при их гистологическом исследовании данных за ТКЛК нет), М0;
IIB стадия – Т3 (одно или более опухолевидное образование на коже), N0–1, M0;
III стадия – Т4 (эритродермия), N0–1, M0;
IVA стадия – Т1–4, N2 (лимфатические узлы не увеличены, при их гистологическом исследовании имеются данные за ТКЛК) или N3 (лимфатические узлы увеличены, при их гистологическом исследовании имеются данные за ТКЛК), М0;
IVB стадия – Т1–4, N0–3, М1 (внутренние органы поражены, при их гистологическом исследовании имеются данные за ТКЛК).
При классической форме клинически выделяют три стадии первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи. Стадирование должно включать тщательное физикальное обследование, клинический анализ крови с подсчетом формулы, развернутый биохимический анализ, применение лучевых методов, а также биопсию и пункцию костного мозга при необходимости.
Стадия I (эритематозная) проявляется единичными или множественными красными, пятнами, подверженными шелушению отрубевидными, мелко– и крупнопластинчатыми чешуйками. Интенсивность шелушения весьма различна: от слабого до псориазиформного. В последнем случае возникает сходство с псориазом. На фоне пятен, особенно крупных, иногда сохраняются островки здоровой кожи, что имеет определенное диагностическое значение. В пятнах может развиваться отечность с возможным формированием на их поверхности пузырьков. Пузырьки, вскрываясь, образуют эрозии, а подсыхая – корки. В результате эритематозные пятна приобретают экземаподобный вид. Вначале пятна немногочисленны, со временем их число увеличивается, и они распространяются по кожному покрову с преимущественной локализацией на ягодицах, туловище и лице. Нередко генерализованные пятна, сливаясь между собой, поражают весь или почти весь кожный покров. Высыпания первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи в I стадии, особенно на ранних этапах склонны к спонтанному регрессу с последующими рецидивами, причем рецидивы у одного и того же больного клинически могут имитировать разные дерматозы. Такой клинический симптомокомплекс свидетельствует о реактивной (дерматропной) природе поражения лимфатических узлов. Продолжительность эритематозной стадии различна: от нескольких месяцев до десятков лет, обычно 4–5 лет. Возможны ремиссии, порой весьма длительные.
Стадия II (бляшечная) развивается с переходом эритематозной стадии в бляшечную незаметно и обычно продолжительно. Бляшки возникают либо в результате инфильтрации эритематозных пятен, либо на видимо здоровой коже, легко отграничены, имеют округлые или чаще неправильные очертания, плоскую или выпуклую форму и темно–красную, буроватую или синюшно–багровую окраску. Сухая и шероховатая на ощупь поверхность бляшек лишена волос, включая пушковые, покрыта чешуйками, порой в большом количестве. При пальпации определяют очень плотную консистенцию. Нередко бляшки подвергаются спонтанному регрессу, оставляя после себя гиперпигментацию или, наоборот, депигментацию, а также легкую атрофию. Регрессу может подвергаться лишь центр бляшек. Бляшки в этих случаях принимают кольцевидные и полулунные очертания, а их распространение и слияние приводит к образованию гирляндоподобных фигур. Со временем бляшки в результате периферического роста и слияния друг с другом образуют обширные очаги поражения, на фоне которых сохраняются островки здоровой кожи. Кожа в области таких очагов утолщена, неподатлива, ее лишь с трудом удается собрать в складку; дермографизм здесь, как правило, белый. Они очень схожи с очагами атопического дерматита, особенно при локализации на сгибательной поверхности конечностей. Подкожные лимфатические узлы изменены, как и в I стадии, по реактивному (дерматропному) типу.
Стадия III (опухолевая) характеризуется проявлением опухолевых высыпаний. Опухоли развиваются из предшествующих бляшек или на видимо неизмененной коже, резко выступают над кожей, как плоские, полушаровидные или куполовидные образования, насыщенно красного, синюшно–красного или багрово–синюшного цвета диаметром от 1–2 см до 4–5 см. Возможны и более крупные опухоли диаметром до 10–15 см и даже 20 см. На ощупь опухоли плотные. Их вначале гладкая поверхность покрывается чешуйками, затем подвергается мацерации, эрозированию и изъязвлению. Поверхность эрозированных опухолей имеет вид насыщенно красной ссадины. Язвы могут быть обширными и глубокими, проникая нередко до фасций, мышц и даже костей. Дно язвенных дефектов может быть покрыто гнойно–кровянистым и некротическим налетом или буровато–чёрными корками. Такие язвенные очаги источают зловонный запах. Примерно у каждого пятого больного опухоли трансформируются в крупноклеточную саркому. Локализация различна, нередко, кроме туловища и конечностей, поражаются лицо и волосистая часть головы. Поражение лица может протекать по типу Facies leonina. Помимо опухолей, на коже больных располагаются эритематозные и бляшечные высыпания, типичные для I и II стадий, что придает пораженной коже пестрый вид, Зуд в опухолевой стадии может смягчаться. Течение обычно не превышает 2–3 года. Опухолевый процесс примерно у половины больных выходит за пределы кожного покрова, поражая лимфатические узлы, внутренние органы и костный мозг.
— В некоторых случаях первым проявлением первичной эпидермотропной Т–клеточной лимфомы кожи служит эксфолиативная эритродермия, когда она может возникнуть?
– Эксфолиативная эритродермия может возникать вновь или развиваться в результате прогрессии предшествующих элементов Т–клеточной лимфомы. Кожа при этом диффузно ярко–красная (иногда с симметричными не пораженными островками), шелушится. Характерны зуд, повышение температуры тела, слабость, снижение массы тела, лимфаденопатия, алопеция, эктропион, ониходистрофия. Диагноз устанавливают на основании комплекса клинических, морфологических, иммунофенотипических и молекулярно–генетических исследований.
Гульнара Абдукаева