Место блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса

Place of calcium channel blockers in the treatment of patients with hypertension and chronic heart failure with saved fraction of ejection

Вопросы клинической диагностики и лечения хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса остаются актуальными. На сегодняшний день четких алгоритмов лечения пациентов с так называемой диастолической сердечной недостаточностью, не разработано. В то же время реальная клиническая практика требует разработки новых подходов к улучшению прогноза таких пациентов, поскольку их становится все больше.

В качестве клинического примера приведем типичную для наших дней ситуацию. В отделение кардиологии с жалобами на слабость и одышку при минимальной физической нагрузке поступила больная Р., 58 лет. Больная тучная, лежит с высоким изголовьем, кожные покровы несколько бледные, цианоз губ.

Одышку при физической нагрузке впервые больная отметила около пяти лет назад, она прогрессировала медленно, но в течение последних двух недель стала усиливаться. Боль в грудной клетке в течение последних дней не беспокоила, больная отмечает ее редко: покалывающую или реже — давящую, длящуюся не более минуты уже после выполнения физической нагрузки, во время покоя. Повышение артериального давления впервые было выявлено более 15 лет назад, при этом в течение последних лет лишь эпизодически принимает нифедипин и каптоприл, в первую очередь при появлении головной боли в затылочной области, давление не контролирует. Выражает опасения «относительно возможного негативного влияния лекарственных препаратов на печень и почки». Обращения к врачам помимо «крайних случаев» избегала.

При осмотре отмечено, что в акте дыхания задействованы дополнительные дыхательные мышцы, пульсация шейных вен едва заметна, небольшая пастозность голеней. Окружность талии на уровне пупка — 104 см, индекс массы тела — 30 кг/м2. Температура тела не повышена. Пульс 65 ударов в минуту. Артериальное давление 165 и 80 мм рт. ст. Частота дыхательных движений — 27 в минуту.

Перкуторно над легкими определяется ясный легочный звук. Граница относительной сердечной тупости смещена на 1 см влево от срединноключичной линии. Пальпаторно отмечается двойной верхушечный толчок. При аускультации едва заметны мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких, в конце вдоха, больше справа. Тоны сердца глухие, выслушивается трехчленный ритм — пресистолический ритм галопа (см. рис. 1). Акцент второго тона над легочной артерией.


Рисунок 1. Схематическое изображение пресистолического ритма галопа. Первый тон ослаблен, перед ним выслушивается дополнительный тон S4, создающий характерную мелодию трехчленного «галопирующего» ритма

Место блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выбросаПечень выступает из-под реберной дуги на 1 см, симптом Плеша положительный.

Результаты лабораторных тестов, сделанных по Cito, достаточно спокойные: тропонин Т менее 0,01 нг/мл, «печеночные» трансаминазы, D-димер, КФК и электролиты в норме, глюкоза повышена до 6,5 ммоль/л; пиковая скорость выдоха в норме. На ЭКГ — синусовый ритм с частотой 65 уд/мин, ST на изолинии, патологических Q-зубцов нет, имеются признаки гипертрофии левого желудочка, зубцы Т в грудных отведениях сглажены.

Итак, каков диагноз и в чем причина одышки больной?

Был проведен дифференциальный диагноз (см. табл.).

Таблица 1.

Дифференциальный диагноз наиболее частых причин одышки

НозологияОсобенности одышки
ХСНОсновной симптом. Как правило, инспираторная связана с физической нагрузкой. Важна не только повышенная ЧДД, но и «затрудненность, неполноценность» вдоха, нехватка воздуха, “air hunger”. Может быть пароксизмальной (объясняется ростом давления в легочной артерии и отеком легких), характерны мелкопузырчатые хрипы, часто в конце вдоха, в нижних отделах легких, больше справа
ИБСКак эквивалент ангинозной боли встречается нечасто, свойственна «высоким» стенозам (ствол левой коронарной артерии), сочетается с болью, иррадиирущей в шею и нижнюю челюсть
Болезни легкихЧаще экспираторная, аускультативная картина (сухие хрипы, возможно, лишь на форсированном выдохе), эмфизематозная грудная клетка, тимпанит (эмфизема) или тупой звук (пневмосклероз) при перкуссии легких, сочетание с другими жалобами (отделение мокроты)
ПсихогеннаяСвязь с эмоциональными переживаниями, может уменьшаться при физической нагрузке, сочетается с тревогой, вегетативными реакциями

Достаточно сложно бывает провести дифференциальный диагноз между нестабильной стенокардией и декомпенсацией ХСН-СФВ. На наш взгляд, трактовка одышки в качестве эквивалента ангинозных болей довольно часто представляется необоснованной. С другой стороны, ишемия миокарда per se может приводить к развитию одышки [4] (рис. 1). При высоких критических стенозах на фоне приступа стенокардии развитие диастолической дисфункции крупной области миокарда может предвосхищать дебют ангинозной боли и систолической дисфункции.

Рисунок 1. Патофизиологические механизмы развития характерных симптомов при АГ и ИБС. ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление. Активируемые пропотевающей жидкостью юкстакапиллярные J-рецепторы расположены в непосредственной близости от легочных капилляров

Место блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выбросаУ больной Р. одышка усиливалась постепенно, наиболее вероятно, она связана с прогрессированием гипертонической болезни и нарастанием степени гипертрофии миокарда, на что указывает длительный анамнез плохо контролируемой АГ, смещение границ относительной тупости сердца влево, раздвоенный верхушечный толчок, а также характерный для гипертонического сердца [5] тип болевого синдрома. Важную роль могла сыграть повышенная жесткость сосудов, на которую косвенно указывает высокое пульсовое давление.

На декомпенсацию ХСН, помимо одышки, указывают признаки венозного застоя по большому кругу, которые могут быть связаны как с повышением давления в легочной артерии [6] (акцент второго тона над легочной артерией), так с диастолической дисфункцией правого желудочка. Исключительно важно наличие мелкопузырчатых хрипов, свидетельствующих в пользу развития альвеолярного отека легких. Иностранные авторы отмечают, что иногда, у длительно страдающих ХСН больных, интенсивность хрипов может ослабевать или хрипы могут вообще исчезать ввиду активации лимфодренажа легких [7, 8]. Мелкопузырчатые хрипы ближе к концу вдоха у таких больных иногда можно неверно трактовать как крепитацию, однако последняя возникает несколько позже, на самой высоте вдоха [8].

Против того, что основную роль в прогрессировании одышки в данном случае играет синдром коронарной недостаточности, свидетельствует, в первую очередь, отсутствие ангинозной боли. Кроме того, при обследовании не было выявлено стигм атеросклероза (рост волос на козелке[1], поперечные складки на лбу, липоидная дуга роговицы, ксантелазмы), выраженного расширения границ сердечной тупости, систолического шума, а также изменений на ЭКГ и в анализах крови, включая анализ маркеров некроза миокарда.

Изменение кожи голеней, желтые ногти, утолщение пальцев кистей рук уже при осмотре позволяют заподозрить у тучной больной наличие сахарного диабета [10].

Сочетание сахарного диабета, ожирения и длительного анамнеза артериальной гипертензии ассоциируется с исключительно высоким риском развития ХСН-СФВ [11].

Наиболее важный высокоспецифичный признак, свидетельствующий в пользу ХСН-СФВ, — пресистолический ритм галопа. Этот трехчленный ритм свидетельствует о повышении давления в полости левого предсердия и, соответственно, росте конечно-диастолического давления в левом желудочке. Для систолической ХСН заметно более характерен протодиастолический ритм галопа [12, 11].

Отметим еще ряд важных в клиническом отношении моментов. У больной нет отеков, лишь легкая пастозность голеней. В данном случае это не будет свидетельствовать против ХСН, ввиду того, что при сохраненной фракции выброса ЛЖ систолическая функция правого желудочка, как правило, сохранна, и преобладает застой крови именно по малому кругу.

Достаточно сложно дифференцировать ХСН-СФВ с тромбоэмболией ветвей легочной артерии. Здесь важно определить динамику прогрессирования одышки, наличие факторов риска тромбоэмболии. У больной отсутствуют плевральная боль, боль в груди при дыхании, кашель и кровохарканье, нет признаков венозного тромбоза. При наличии отрицательного теста на Д-димер диагноз тробмоэмболии можно исключить [13].

Проведенное в первые сутки после поступления эхокардиографическое исследование показало отсутствие дилатации левого желудочка, клапанной патологии, зон гипокинеза. ФВ ЛЖ составляла 65%. Были выявлены умеренная дилатация левого предсердия, выраженная симметричная гипертрофия миокарда ЛЖ, признаки выраженной диастолической дисфункции и умеренное повышение давления в легочной артерии.

Таким образом, декомпенсация ХСН с сохраненной фракцией выброса — непростой клинический диагноз и одна из немногих оставшихся патологий, в диагностике которой решающее значение имеют не современные точные методы исследования, а опыт врача и клиническое мышление.

В настоящее время известно, что большинство пациентов с ХСН-СФВ умирают в связи с быстро прогрессирующим отеком легких [14], при этом фракция выброса до последних минут остается нормальной, а левый желудочек недилатированным. Морфологически в миокарде при этом обнаруживают мелкоочаговый фиброз.

Подтвердить диагноз можно с помощью эхокардиографии (высокое соотношение Е/Е’), экспресс-теста на предсердный натрийуретический пептид или его N-концевой фрагмент [15]. В специализированных центрах при катетеризации левого желудочка можно обнаружить повышение конечно-диастолического давления левого желудочка [15].

Лечение таких больных представляет большие сложности. Вначале приведем короткий обзор методов лечения, а затем обсудим назначения в конкретной ситуации.

Общие принципы немедикаментозного лечения одинаковы для ХСН со сниженной и сохраненной фракцией выброса. Они включают ежедневный мониторинг массы тела (в случае выраженных отеков), изменение стереотипов питания (включая снижение потребления поваренной соли) и образа жизни, обучение пациентов и также тщательное наблюдение за их состоянием.

Несмотря на значительные достижения в лечении ХСН со сниженной фракцией выброса, следует признать, что, в настоящее время, отсутствуют препараты для лечения ХСН-СФВ с эффективностью, доказанной в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Лечение ХСН-СФВ в настоящее время остается эмпирическим, хотя существуют обсервационные исследования, свидетельствующие в пользу того, что стандартные схемы лечения ХСН одинаково эффективны вне зависимости от ФВ ЛЖ.

Так, в исследовании Euro Heart Survey были проанализированы результаты лечения в клиниках Европы 10 701 пациента с ХСН, которые были выписаны либо умерли [16]. Было показано, что лечение с применением ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, статинов, дигиталиса и спиронолактона одинаково эффективно, вне зависимости от ФВ ЛЖ. При этом три первых класса препаратов снижают уровень смертности, в то врем как дигиталис (и внутривенно вводимые инотропные средства) — увеличивают.

Ингибиторы АПФ — важнейший компонент схемы лечения ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Наиболее доказательным исследованием, изучавшим ингибиторы АПФ, в лечении ХСН-СФВ было PEP-CHF [17]. Пациенты старше 70 лет с нормальной или лишь незначительно сниженной ФВ ЛЖ были рандомизированы в группы периндоприла либо плацебо. Уровень осложнений был ниже ожидаемого, при этом отмечался достаточно высокий уровень прекращения лечения согласно протоколу и переключение к «открытому» назначению ингибиторов АПФ по клиническим показаниям. В то же время периндоприл и плацебо были отменены, соответственно, у 28 и 26% пациентов. Эти обстоятельства привели к тому, что уровень статистической достоверности в отношении достижения первичной конечной точки и эффективность периндоприла не были показаны. Заметим, что к первому году исследования, когда уровень комплайнса составлял 90%, периндоприл приводил к значимому снижению первичных конечных точек (отношение рисков=0,69, p=0,055).

Два других исследования показали эффективность эналаприла в отношении улучшения клинической симптоматики у пациентов с ХСН-СФВ. Одна работа включала пожилых пациентов, перенесших ОИМ [18], другая была подисследованием VHFT [19]. С другой стороны, эналаприл не показал положительного влияния в подгруппе пациентов с ХСН-СФВ, входившей в исследование CONSENSUS.

Антагонисты рецепторов к ангиотензину 1-го типа (АРА).

АРА изучались в двух крупных рандомизированных исследованиях CHARM-Preserved (кандесартан) [20] I-PRESERVE (ирбесартан) [21], которые были проведены исключительно корректно. К сожалению, эти лекарства не доказали эффективности в лечении ХСН-СФВ.

Дигоксин. В исследование DIG [22] была включена небольшая группа больных с «сохраненной» ФВ ЛЖ. Применение дигоксина у этих пациентов снижало частоту госпитализации по причине прогрессирования ХСН, однако количество пациентов, достигших комбинированной конечной точки, достоверно не различалось в группе дигоксина и плацебо. Следует отметить, что частота госпитализаций, поводом для которых послужила нестабильная стенокардия, была несколько выше в группе дигоксина.

Интересно, что в северной Европе дигоксин в настоящее время вновь набирает популярность, в том числе в лечении больных с ХСН-СФВ. В дискуссиях на Конгрессе по ХСН 2009 года (Ницца) большим сторонником назначения дигоксина показал себя первый автор Европейских рекомендаций по лечению ХСН проф. Dickstein.

Бета-адреноблокаторы. В исследовании SENIORS [23] изучался селективный блокатор бета1-адренорецепторов небиволол. Важно подчеркнуть, что в исследование включали как пациентов с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ. Было показано незначительное, но статистически значимое снижение риска достижения первичной конечной точки, включающей общую смертность и частоту госпитализации, в первую очередь, за счет снижения последней. Анализ подгрупп с ФВ ЛЖ более и менее 35% свидетельствовал об эквивалентности эффекта. Однако в исследование было включено очень мало (менее ¼ от общего количества) пациентов с ФВ ЛЖ >50%. Кроме того, в недавно опубликованном эхокардиографическом исследовании, проведенном в рамках SENIORS, не было показано улучшения диастолической функции у пациентов с ФВ ЛЖ >35% [24], что свидетельствует о том, что улучшение диастолической функции вряд ли ответственно за положительные эффекты небиволола [25].

Эффективность карведилола изучалась в небольшом (n=113) исследовании [26], включавшем больных с ХСН, ФВ ЛЖ >45% и диастолической дисфункцией по данным ЭХО-КГ. Первичной конечной точкой было улучшение диастолической функции по данным ЭХО-КГ. Эффективность карведилола в этом исследовании не была доказана.

Некоторые исследователи сегодня выступают против назначения бета-блокаторов у больных с ХСН-СФВ, ввиду того, что они могут усугублять хронотропную недостаточность, часто сопутствующую ХСН-СФВ. Авторы концепции считают, что недостаточный прирост ЧСС на фоне физической нагрузки — явление скорее адаптивное, предотвращающее перегрузку саркоплазмы кальцием во время систолы, и наличие хронотропной недостаточности не должно рассматриваться как противопоказание к назначению бета-блокаторов.

Диуретики. В настоящее время не проведено исследований по изучению диуретиков у больных с ХСН-СФВ. Виду того, что застой в малом круге кровообращения играет важную роль в патогенезе ХСН-СФВ, следует ожидать, что диуретики могут быть столь же эффективны в лечении ХСН-СФВ, насколько они эффективны в лечении «систолической» ХСН [25].

Исключительно важно понимать, что принципы назначения диуретиков при декомпенсации ХСН-СФВ и для поддерживающего лечения сильно различаются. При декомпенсации ХСН-СФВ ожидаемо повышение давления в системе легочной артерии и развитие отека легких, что делает применение петлевых диуретиков исключительно оправданным с патогенетичексих позиций.

Назначение диуретиков в качестве постоянного лечения компенсированных больных длительно считалось краеугольным камнем в лечении ХСН-СФВ, ввиду возможности осторожного регулирования давления наполнения ЛЖ в интервале, позволяющем уменьшить одышку и предотвратить застой в печени, при адекватном сердечном выбросе. В то же время, уменьшение объема циркулирующей крови при повышенной жесткости сосудов может привести к значительному снижению АД, что обусловливает плохую субъективную переносимость диуретиков у больных с ХСН-СФВ, особенно пожилых.

 Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Одной из важных причин диастолической дисфункции представляется недостаточно быстрое удаления ионов кальция из саркоплазмы кардиомиоцитов, что создает предпосылки для использования БКК. Справедливости ради необходимо отметить, что главенствующую роль в расслаблении кардиомиоцитов играет «внутриклеточный» кальций, уровень которого регулируется ранолазиновыми рецепторами и кальциевой помпой SERCA, в связи с чем снижение поступления экзогенного кальция при блокировании его входа с помощью используемых в современной клинической практике БКК может иметь меньшее влияние на диастолу.

Экспериментальные работы показали эффективность БКК в предотвращении развития ХСН-СФВ у животных с гипертрофической кардиомиопатией, а также у мышей с мутацией в гене тропонина Т [25]. Верапамил рекомендован к применению у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией благодаря способности улучшать диастолу. Было показано, что применение верапамила вызывает положительный сдвиг кривой давление-объем, повышает пиковое наполнение ЛЖ и уменьшает время от начала быстрого наполнения ЛЖ до его пика [25].

Данные анализа подгрупп пациентов с ХСН-СФВ, включенных в РКИ, свидетельствуют о следующем. В исследовании MDPIT (дилтиазем) было показано снижение риска ОИМ, прогрессирования ХСН, и, что исключительно важно для больных ХСН-СФВ, риска развития отека легких. В работе DAVIT II, исследующей верапамил, было показано снижение смертности среди пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ.

На наш взгляд, дигидроперидиновые блокаторы кальциевых каналов могут не уступать недигидроперидиновым. У наиболее перспективного препарата фелодипина недавно были открыты противовоспалительный эффект, проявляющийся снижением уровня IL-18 [27] и NF-kappa-beta [28] в сосудистой стенке на биологической модели метаболического синдрома и антифибротические свойства (снижение степени периваскулярного фиброза) [29].

Фелодипину присуще и антиатеросклеротическое действие [30]:

•  снижение уровня оксидативного стресса;

•  снижение VCAM-1;

•  снижение TNF α;

•  снижение MCP-1;

•  уменьшение степени атеросклеротических повреждений сосудистой стенки (биологические модели).

Эти свойства в сочетании с вазоселективностью могут быть исключительно полезны при лечении пациентов ХСН-СФВ.

Новые методы лечения ХСН-СФВ

Интракоронарно вводимые стволовые клетки костного мозга были недавно изучены у пациентов, перенесших ОИМ с элевацией ST [25]. Их применение приводило к улучшению диастолической функции: нормализации отношений E/A, E’/A’.

В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению следующих препаратов в лечении ХСН-СФВ: алискирен, ивабрадин, эплеренон, ранолазин, аторвастатин, силденафил, спиронолактон, экзенатид (аналог инкретина — новый противодиабетический препарат) и 5-метил-2-(1-пиперазил) бензенесульфоновая кислота (способная одновременно стимулировать захват и снижать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, таким образом улучшая диастолическое расслабление), а также устройств, восстанавливающих чувствительность барорефлекса (www.clinicaltrials.gov).

В связи с недостаточным набором участников[2] (из 1400 человек, включенных в скрининг, в исследование вошли только 40) остановлено исследование Hong Kong DHF Trial, планировавшееся для оценки эффективности комбинации рамиприла, ирбесартана и диуретиков. Были также остановлены исследования[3], изучавшие эффективность несиритида в лечении «острой» ХСН-СФВ (NCT00083772) и алагебриума хлорида (одна небольшая работа с этим препаратом, включавшая 23 пациента, закончилась успешно, показав улучшение диастолической функции).

Алагебриум — разрушитель поперечных сшивок между конечными продуктами гликирования, который может напрямую снижать жесткость миокарда. Ожидаема его наибольшая эффективность у больных с сахарным диабетом. В настоящее время завершено, но не опубликовано исследование DIAMOND (NCT00043836).

Большие перспективы в лечении ХСН-СФВ имеются у «гормона беременности» релаксина. Его применение приводит к снижению степени фиброза миокарда и связанной с фиброзом дисфункции миокарда [31]. Эффективность релаксина продемонстрирована у пациентов как с острой декомпенсацией ХСН, так и с хронической компенсированной ХСН. Особо отметим, что в разработке и внедрении релаксина одну из ведущих ролей играют отечественные исследователи под руководством проф. Ж.Д. Кобалавы.

В скором времени следует ожидать возвращения в кардиологическую практику силденафила. Многие эксперты ESC отмечают его хороший клинический эффект и считают его использование оправданным при сочетании ДХСН с выраженной легочной гипертензией и выраженной одышкой, однако необходимо дождаться завершения клинических исследований (NCT00763867).

На биологических моделях ХСН тестируются ингибитор фосфолипазы D N-метилэтаноламин, способный уменьшать жесткость миокарда и синтез коллагена, а также аденовирусный вектор, способный осуществлять трансфекцию SERCA [25].

Таким образом, анализ литературы показывает, что данные РКИ по лечению пациентов с ХСН-СФВ на сегодняшний день достаточно скудные и при планировании лечения в каждом конкретном случае на первое место сегодня выходит опыт и эрудиция врача.

Итак, что мы назначим нашей больной? Вначале обратимся к современным рекомендациям. Рекомендации по ведению больных с ХСН-СФВ (согласно АНА, по [12]) включают в себя следующие моменты:

  • контроль систолического и диастолического давления, согласно существующим Рекомендациям (I/А);
  • контроль ЧСС у пациентов с фибрилляцией предсердий (I/С);
  • применение диуретиков «для контроля» застоя в легких и периферических отеков (I/С);
  • реваскуляризация оправдана у пациентов с ИБС, у которых ишемия миокарда оказывает значимое негативное влияние на функцию сердца (IIа/С);
  • использование бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, АРА, БКК у пациентов с контролируемой гипертензией может быть эффективно в отношении уменьшения симптоматики сердечной недостаточности IIb/С).

Мы считаем, что лечение пациентов с ХСН-СФВ удобно планировать в два этапа. Мероприятия на первом этапе необходимы для стабилизации состояния пациента, а на втором максимальные силы необходимо направить на улучшение прогноза.

Цели лечения на первом этапе (лечение декомпенсации ХСН-СФВ): снижение артериального давления, снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке, предотвращение прогрессирования отека легких, профилактика тромботических осложнении.

Одышка, хрипы в легких, акцент второго тона над аортой, позволили заподозрить повышение давления в системе легочной артерии (наблюдается у 83% таких больных [6]), что было впоследствии подтверждено с использованием ЭХО-КГ. Внутривенно был введен фуросемид в дозе 20 мг. Следует отметить, что с целью снижения давления в легочной артерии петлевые диуретики необходимо вводить именно внутривенно. В случае более высоких цифр артериального давления может использоваться магнезия, ввиду ее минимального влияния на церебральный кровоток.

Для профилактики тромбоэмболии, в том числе с учетом парентерального применения диуретиков, больной был введен низкомолекулярный гепарин.

В качестве ключевого препарата для длительной терапии был выбран Фелодип в начальной дозе 5 мг как препарат с возможным положительным влиянием на диастолическое расслабление левого желудочка. Помимо этого, низкая ЧСС, отсутствие признаков перегрузки жидкостью позволили предположить, что спазм периферических сосудов (высокое ОПСС) — основной механизм, ответственный за подъем артериального давления. Вазоселективный блокатор кальциевых каналов Фелодип в данном случае представлялся оптимальным препаратом. Недигидроперидиновые блокаторы кальциевых каналов, во-первых, нецелесообразны у нашей больной ввиду возможного чрезмерного урежения ЧСС, а во-вторых, могут приводить к некоторому снижению сократительной функции сердца, что может негативно сказаться на давлении в полости левого предсердия и у больной с сохраненной фракцией выброса.

В течение первых часов после начала лечения больная отметила уменьшение степени одышки, некоторое нарастание толерантности к физической нагрузке. Параллельно отмечалось уменьшение звучности акцента второго тона над легочной артерией, постепенное снижение АД.

По прошествии нескольких дней начала нарастать звучность первого тона на верхушке (при сохранении ритма галопа), акцент второго тона переместился на аорту, что было расценено как позитивные знаки. Уменьшилось количество мелкопузырчатых хрипов в легких. На ЭКГ сглаженные зубцы Т стали положительными.

В клинике пропедевтики внутренних болезней 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова было спланировано и проведено клиническое исследование по оценке возможности фелодипина (Фелодипа) в лечении больных с артериальной гипертензией и ХСН с сохраненной фракцией выброса ЛЖ и оценки его влияния на диастолическую функцию.

В работу включались пациенты с АГ и ХСН-СФВ, госпитализированные в отделение кардиологии в связи с декомпенсацией ХСН или с гипертоническим кризом.

В первые сутки после поступления проводилась эхокардиография с развернутой оценкой дистолической функции с использованием тканевого допплера. Из исследования исключались пациенты с нарушением систолической функции: со сниженной (<50%) ФВ ЛЖ, а также перенесшие инфаркт миокарда или острый коронарный синдром. Помимо этого, из исследования исключались лица, имеющие абсолютные показания к назначению бета-блокаторов и ингибиторов АПФ.

В итоге в исследование было включено 65 больных, из которых 20 были рандомизированы в группу фелодипина (10 мг 1 раз в сутки), 23 — в группу получавших бета-блокаторов (метопролол 75 — 200 мг в сутки или бисопролол 5 — 10 мг в сутки), 22 — в группу иАПФ (рамиприл 10 мг в сутки или эналаприл 20 мг в сутки). Дополнительно все больные получали тиазидные или тиазидоподобные диуретики и при необходимости фуросемид в/в, 20-60 мг.

Дизайн исследования представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Дизайн исследования. ЭХО-КГ — эхокардиография, АГ — арериальная гипертензия, ХСН — хроническая сердечная недостаточность. ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ДФ — диастолическая функция

Место блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выбросаПреобладающими жалобами были одышка при минимальной физической нагрузке, а также в покое, усталость, слабость, сердцебиение и головная боль, связанная с повышением АД. Средний возраст больных составил 62±9 лет, средняя длительность анамнеза АГ — 17±6 лет. Две трети пациентов были женского пола, преобладали тучные больные — средний ИМТ составил 32±3 кг/м2. Период наблюдения соответствовал срокам лечения в стационаре в соответствие с медико-экономическими стандартами и составлял от 3 до 5 недель. На фоне проводимого лечения все больные достигли целевых цифр АД (<130 и 80 мм рт. ст.), что сделало возможным дальнейшее сравнение групп.

В настоящее время статистичексий анализ завершен для группы пациентов, получавших фелодипин (фелодип).

У всех больных, получавших фелодип, значительно уменьшилась степень одышки и возросла дистанция, проходимая при тесте 6-минутной ходьбы.

По данным эхокардиографии у пациентов, получавших фелодип, отмечалось статистически достоверное уменьшение массы миокарда ЛЖ с 284±62 грамм до 242±39 грамм при неизменных показателях фракции выброса ЛЖ. Подобные изменения, развившиеся в короткие сроки — в течение 3-5 недель лечения, возможно, объясняются в первую очередь уменьшением степени отека миокарда, нежели истинным снижением степени гипертрофии ЛЖ.

За время наблюдение произошло значительное уменьшение объема левого предсердия, который уменьшился с 86,4±50 мл до 59,5±36 мл.

Но самым важным изменением, зарегистрированным с помощью эхокардиографии, с нашей точки зрения, стало улучшение диастолической функции миокарда. Важнейшее соотношение Е/Е’, характеризующее эффективность диастолического расслабления, статистически достоверно снизилось с 8,3 до 7,0. При этом соотношение Е/А трансмитрального кровотока достоверно не изменилось.

Кроме диастолической функции тканевой допплер позволяет оценить и систолическую функцию, а именно скорость движения миокарда в систолу. Чем она выше, тем более эффективно сокращается миокард.

Заключение. Больные с ХСН-СФВ, развившейся в связи с артериальной гипертензией, сегодня достаточно часто поступают в кардиологические стационары в связи с прогрессированием одышки и отеком легких. Точный диагноз требует от лечащего врача мастерства и внимания к таким пациентам. Лечение должно быть комбинированным и включать иАПФ или АРА, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, статины.

 

О.М. Драпкина

1-й Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

 

Литература:

1.  Maeder M.T., Kaye D.M., Heart Failure With Normal Left Ventricular Ejection Fraction J Am Coll Cardiol., 2009; 53: 905-18.

2.  Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: патофизиология, диагностика, стратегии лечения. — Кардиология. — 2009. — № 9.

3.  Боткин С.П. Курс клиники внутренних болезней. — С.-Петербургъ, 1899.

4.  Nakajima Y., Kane G.C., McCully R.B., Ommen S.R., Pellikka P.A. Left ventricular diastolic filling pressures during dobutamine stress echocardiography: relationship to symptoms and ischemia J Am Soc Echocardiogr. — 2009 Aug; 22 (8): 947-53.

5.  Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. — М., 1950.

6.  Lam C.S.P., Roger V.L., Rodeheffer R.J. et al. Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction J Am Coll Cardiol., 2009; 53: 1119-26.

7.  Harrison’s principles of internal medicine, Seventeenth Edition. 2008.

8.  Siegenthaler’s Differential Diagnosis in internal medicine, Thieme, 2007.

9.  Drapkina O.M., Smirnova V.N., Ashikhmin Y.I. severe non-adherence to treatment phenomena in russian patients with advanced atherosclerosis 18th European Congress of Psychiatry Accepted for publication.

10.   МакДермотт М.Т., Секреты эндокринологии. — М.: Бином, 2001.

11.   Схиртладзе М.Р., Драпкина О.М. Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью. — Российские медицинские вести, 2009. — № 2. — С. 44-52.

12.   Zipes et al. Braunwald’s Heart Disease, 8e, NY, 2007.

13.   Pasha S.M., Klok F.A., Snoep J.D. et al. Safety of excluding acute pulmonary embolism based on an unlikely clinical probability by the Wells rule and normal D-dimer concentration: A meta-analysis. Thromb Res. 2009. Nov 24 [Epub ahead of print].

14.   Little W.C. Heart failure with a normal left ventricular ejection fraction: diastolic heart failure Transactions of the American clinical and climatological association, Vol. 119, 2008, 93-102.

15.  Paulus Walter J., Carsten Tschӧpe, Sanderson John E et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology European Heart Journal (2007) 28, 2539-2550.

16.   Lenzen M., Scholte op Reimer W., Boersma E. et al. Differences between patients with a preserved and a depressed left ventricular function: a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2004; 25: 1214-1220.

17.   Cleland J.G.F., Tendera M., Adamus J. et al. The Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP-CHF) Study. Eur Heart J 2006; 27: 2338-2345.

18.   Aronow W., Kronzon I. Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elderly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol 1993; 71: 602-604.

19.   Carson P., Johnson G., Fletcher R. et al. Mild systolic dysfunction in heart failure: baseline characteristics, prognosis and response to therapy in the Vasodilator in Heart Failure Trials (V-HeFT) J Am Coll Cardiol 1996; 27: 642-649.

20.  Yusuf S., Pfeffer M., Swedberg K. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003; 362:  777-781.

21.   Massie B. et al. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456-67.

22.   The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533.

23.   Flather M., Shibata M., Coats A. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215-225.

24.   Ghio S., Magrini G., Serio A. et al. Effect of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J 2006; 27: 562-568.

25.   Smiseth Otto A., Tendera Michał Diastolic heart failure Springer-Verlag London, 2008.

26.   Bergstrom A., Andersson B., Edner M. et al. Carvedilol improves diastolic function in patients with diastolic heart failure. Circulation 2001; 104 (Suppl II): II7.

27.   Bi X.P., Tan H.W., Xing S.S., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine downregulates serum interleukin-18 levels in rats with fructose-induced metabolic syndrome Endocrinol Invest. 2009 32 (4): 303-7.

28.   Tan H.W., Xing S.S., Bi X.P., Li L., Gong H.P., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine attenuates vascular inflammation in a fructose-induced rat model of metabolic syndrome via the inhibition of NF-kappaB activation. Acta Pharmacol Sin. 2008 Sep; 29 (9): 1051-9.

29.   Xing S.S., Tan H.W., Bi X.P., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Felodipine reduces cardiac expression of IL-18 and perivascular fibrosis in fructose-fed rats. Mol Med. 2008 Jul-Aug;14 (7-8): 395-402.

30.   Yao R., Cheng X., Liao Y.H., Chen Y., Xie J.J., Yu X., Ding Y.J., Tang T.T. Molecular mechanisms of felodipine suppressing atherosclerosis in high-cholesterol-diet apolipoprotein E-knockout mice. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Feb; 51 (2): 188-95.

31.   Relaxin 2008. Proceedings of the Relaxin and Related Peptides 5th International Conference, May 18-23, 2008, Maui, Hawaii, USA. Ann N Y Acad Sci. 2009 Apr; 1160.

 

 


[1] Симптом Габриэли

[2] Главными причинами были изначальное применение иАПФ, клапанная патология, низкая ФВ ЛЖ, но не отсутствие ХСН, что в очередной раз показало распространенность последней.

[3] Информация о причине остановки не указана, подробнее см. www.clinicaltrials.gov.