Метаболические аспекты невынашивания беременности, взаимосвязь с групповой принадлежности крови по системе АВО


Приведены данные, раскрывающие связь группоспецифических особенностей метаболизма и структурно-функциональных свойств крови с проблемой невынашивания беременности. Выявлено доминирование А(II) группы крови среди женщин с привычным невынашиванием беременности. У пациенток с О(I) группой крови отмечается минимальная частота синдрома потери плода. Полученные данные могут способствовать индивидуализации оценки показателей метаболизма, пополнят базу данных персонализированной медицины.

Metabolic aspects of miscarriage, the relationship with the group affiliation of the ABO system of blood

Data revealing group-specific characteristics of metabolism and of structural and functional properties of blood with the problem of miscarriages was presented. It was revealed the dominance of A(II) blood groups among women with recurrent miscarriage. At patients with O(I) blood group notes the minimum frequency of fetal loss syndrome. The data obtained may contribute to individualization of assessment rates of metabolism, replenish the database of personalized medicine.

Вопросы невынашивания беременности продолжают сохранять свою актуальность и статус наиболее приоритетных направлений современного акушерства в связи со стабильно высокой частотой в мировой популяции и значительной распространенностью неблагоприятных исходов беременности для матери и новорожденного [7, 8, 16]. В настоящее время в России ежегодно происходит до 170 000 самопроизвольных абортов, при этом не учитывается большое количество очень ранних и субклинически протекающих прерываний беременности [10, 12]. Эта проблема становится социально и политически значимой в связи с низкими демографическими показателями в нашей стране и принятием правительством РФ национальных проектов, направленных на укрепление здоровья нации и повышение рождаемости.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении данной патологии, частота невынашивания беременности остается стабильной и достаточно высокой. Так, по данным разных авторов, она составляет от 2 до 55%, достигая в первом триместре 80% [8, 11, 17]. Отсутствие снижения частоты привычного невынашивания беременности (ПНБ) указывает на трудности, возникающие при ведении этой группы пациенток. Как правило, они обусловлены многофакторностью этиологии и патогенетических механизмов заболевания [8, 9, 11].

Невынашивание беременности можно рассматривать как мультифакториальное заболевание, результат аддитивного действия многих генных локусов и большого числа внешних и внутренних факторов. В настоящее время известны более 300 «генов предрасположенности», мутации которых не являются нейтральными [3, 6, 13, 19]. Функционально «ослабленные» аллели данных генов могут предрасполагать к различным заболеваниям. В настоящее время достаточно хорошо изучены генные аномалии системы гемостаза, ферментов системы детоксикации, гормонов и рецепторов к ним, антигенов комплекса гистосовместимости (HLA) и др. [1, 2, 3, 8].


В литературе практически отсутствуют данные о связи такого генетического фактора, как групповая принадлежность крови, и наследуемых группоспецифических метаболических особенностей с различными вариантами нозологий, в том числе и с привычным невынашиванием беременности.

Материалы и методы. С целью выявления возможной взаимосвязи привычного невынашивания и групповой принадлежности крови (по системе АВО) нами обследованы 300 пациенток с привычным невынашиванием беременности и 4000 беременных без признаков невынашивания, проживающих в г. Самаре.

С целью изучения параметров метаболизма обследованы 300 пациенток с привычным невынашиванием беременности, включенных в данную группу по следующим критериям: возраст не старше 40 лет, наличие 2 и более ранних потерь беременности в анамнезе, из исследования исключены пациентки с тяжелой экстрагенитальной патологией, являющейся противопоказанием для наступления и пролонгирования беременности. Группу контроля составили 50 соматически здоровых небеременных женщин в возрасте от 20 до 40 лет, имеющих в анамнезе физиологическую беременность и физиологические роды, проживающих в г. Самаре и имеющих следующее распределение по группам крови О(I) — 14 (28%), А(II) — 13 (26%), B(III) — 13 (26%), АВ(IV) — 10 (20%).

Для оценки метаболизма исследовали сыворотку крови по 12 параметрам с использованием автоматического биохимического анализатора «Интегра-400» фирмы Rochе (Япония) с коммерческим набором реактивов фирмы Rochе (Швейцария); для оценки клеточного состава использована цельная кровь — автоматический гематологический анализатор Sysmex КХ-21 фирмы Rochе (Япония). Определение группы крови по системе АВО проводили перекрестным способом и с помощью поликлональных антител методом агглютинации и гель-фильтрации (Scangel), производства Bio-Rad (США).


Анализ результатов проводили с помощью статистического пакета SPSS 11.5 и Microsoft Exсel. Изучаемые количественные показатели имели близкое к нормальному закону распределение (проверка проводилась визуально по гистограммам, а также с помощью критерия Шапиро — Уилки), что обусловило использование критерия Стъюдента t для сравнения лабораторных данных у здоровых женщин и у женщин с невынашиванием и однофакторного дисперсионного анализа для сравнения четырех групп крови. Для выяснения, какие именно группы крови значимо различаются, проводили апостериорные тесты по методу наименьшей значимости разности.  Для анализа равномерности распределения групп крови среди здоровых женщин и с невынашиванием рассчитывали статистику хи-квадрат Пирсона.

Результаты и обсуждение. Анализ клинико-анамнестических данных у 300 женщин с привычным выкидышем показал, что в 84% случаев ранние выкидыши имели первичный характер. В этиологической структуре привычных выкидышей эндокринная патология диагностирована у 35,0% пациенток, инфекционно-воспалительный фактор — в 76% (в том числе патология эндометрия явилась причиной невынашивания беременности в 13,5% случаев), мужской фактор (частота патоспермии — 27,1%). У супружеских пар с ПНБ выявлена ассоциация с «функционально неблагоприятными» аллелями по системе HLA в 6,7%. У пациенток с ПНБ цервикальном канале определялось достоверно более частое выявление U. urealyticum в количестве >104 КОЕ/мл — 14% пациенток (р<0,05), M. hominis >104 КОЕ/мл — у 15% (р<0,05). Бактериальный вагиноз встречался у 24,2% женщин с привычным невынашиванием беременности (р<0,03). Персистирующая вирусная и бактериальная инфекция (по результатам обследования на наличие антител IgG, IgА, IgМ) выявлена в группе женщин с привычным невынашиванием беременности: в 85% — к вирусу простого герпеса, в 79% — к цитомегаловирусной инфекции (р<0,05), в 42% — к токсоплазменной инфекции (р<0,05), в 8% — антитела к хламидиям, при этом определялось увеличение титра антител класса IgG к цитомегаловирусной инфекции (27%, р<0,05), ВПГ (31%, р<0,05), к токсоплазменной инфекции (42%, р<0,05).

У женщин с ПНБ распределение по группам крови имеет существенные отличия (табл. 1): c2=24,2, р=0,000022. Выявлено явное преобладание пациенток со второй группой крови: 50,0% в группе невынашивания против 33,5% среди здоровых женщин. Относительный риск привычного невынашивания беременности при принадлежности к A(II) группе крови (по сравнению со всеми остальными) составляет 1,70, при 95% доверительном интервале: 1,37-2,12. Достоверно реже привычное невынашивание беременности встречалось у беременных с О(I) группой крови — 22,3% (р<0,001).

Таблица 1.

Распределение обследованных женщин по группам крови (в % и абсолютных числах)

Группы

Группа крови

0(I)

A(II)

B(III)

AB(IV)

Беременные женщины (n=4000)

34,3% (1204)

33,5% (1440)

23,15 (984)

9,1% (372)

Женщины с привычным невынашиванием беременности

(n=300)

22,3%*

(67)

50,0% * (150)

19,0% (57)

8,70% (26)

* — разница достоверна, р<0,05

Таблица 2.

Показатели периферической крови и метаболизма у женщин с привычным невынашиванием с различными группами крови

ПоказателиГруппа кровиЗдоровые женщиныЖенщины с привычным невынашиванием беременности

0(I)

130,73±1,49

119,24±1,19**

Гемоглобин, (г/л)

А(II)

130,50±1,17

121,45±0,80**

В(III)

134,29±3,05

122,25±1,23**

АВ(IV)

133,00±1,53

126,00±2,29*

Генеральная совокупность

 131,28±0,89 121,50±0,57**

0(I)

5,97±0,17

4,13±0,04*

Лейкоциты, (×109/л)

А(II)

6,21±0,27

6,59±0,13

В(III)

6,80±0,46

6,50±0,19

АВ(IV)

5,90±0,20

6,30±0,26

Генеральная совокупность

6,17±0,146,59±0,09*

0(I)

3,98±0,09

4,13±0,04

Ретикулоциты, ‰

А(II)

4,15±0,11

4,22±0,04

В(III)

3,94±0,12

4,29±0,44*

АВ(IV)

3,57±0,11

4,30±0,10*

Генеральная совокупность

4,01±0,064,22±0,03**

0(I)

2,32±0,23

3,61±0,31

Палочкоядерные нейтрофилы, %

А(II)

2,78±0,29

2,85±0,14

В(III)

2,71±0,42

3,15±0,32

АВ(IV)

2,67±1,20

2,80±0,35

Генеральная совокупность

2,56±0,173,07±0,12

0(I)

66,45±1,34

60,34±1,18

Сегментоядерные нейтрофилы, %

А(II)

64,33±1,26

60,84±0,69

В(III)

64,57±1,97

62,09±1,24

АВ(IV)

63,00±2,31

61,00±1,40

Генеральная совокупность

 65,22±0,80 60,99±0,50**

0(I)

231,50±7,38

235,39±4,85

Тромбоциты, (×109/л)

А(II)

223,22±8,19

242,55±2,98

В(III)

223,29±10,1

238,40±4,95

АВ(IV)

217,67±28,29

248,04±6,71

Генеральная совокупность

 226,54±4,77 240,64±2,15*

0(I)

4,18±0,38

6,26±0,37**

Моноциты, %

А(II)

3,78±0,42

6,47±0,24**

В(III)

5,43±0,65

5,24±0,34

АВ(IV)

1,67±0,67

6,24±0,39**

Генеральная совокупность

4,06±0,276,17±0,16**

0(I)

20,59±0,49

28,38±1,11**

Лимфоциты, %

А(II)

22,83±0,63

28,24±0,65**

В(III)

23,71±0,87

26,54±1,11

АВ(IV)

23,00±1,53

30,12±1,53

Генеральная совокупность

21,98±0,3828,11±0,48**

0(I)

3,14±0,11

3,47±0,09

фибриноген, (г/л)

А(II)

3,36±0,13

3,43±0,06

В(III)

3,21±0,17

3,58±0,13

АВ(IV)

3,17±0,38

3,60±0,13

Генеральная совокупность

3,23±0,08

3,48±0,05*

АЛАТ, (Е/л)

0(I)

18,95±1,13

19,97±0,62

А(II)

18,83±1,19

21,44±0,58

В(III)

19,43±1,27

21,89±1,09

АВ(IV)

21,33±3,71

21,31±1,51

Генеральная совокупность

 19,12±0,70 21,19±0,40*

0(I)

18,05±1,04

20,50±0,67

АСАТ, (Е/л)

А(II)

20,00±1,20

20,55±0,49

В(III)

20,14±1,82

20,25±0,70

АВ(IV)

19,00±4,16

20,00±9,27

Генеральная совокупность

 19,10±0,71 20,48±0,34

0(I)

74,27±1,04

68,30±0,75**

Общий белок, (г/л)

А(II)

74,61±1,17

69,01±0,48**

В(III)

74,86±2,12

70,23±0,67*

АВ(IV)

72,67±0,88

66,51±0,18*

Генеральная совокупность

 74,38±0,68 68,87±0,33**

0(I)

4,95±0,32

3,45±0,14**

Мочевина, (мкмоль/л)

А(II)

4,79±0,23

3,63±0,09**

В(III)

5,37±0,55

3,69±0,15**

АВ(IV)

4,27±1,08

3,45±0,20

Генеральная совокупность

 4,91±0,193,59±0,06**

0(I)

41,23±4,49

33,00±8,29

α-амилаза, (Е/л)

А(II)

33,35±4,26

26,33±6,79

В(III)

54,57±10,19

22,49±3,27

АВ(IV)

46,67±13,22

18,60±0,60*

Генеральная совокупность

 40,73±3,06 25,90±3,16**

0(I)

185,23±12,83

154,50±14,27

Щелочная фосфотаза, (Е\л)

А(II)

194,78±11,35

104,77±16,55**

В(III)

199,00±24,77

136,43±9,43*

АВ(IV)

191,67±29,35

120,00±9,27

Генеральная совокупность

190,82±7,73130,26±8,42**

0(I)

12,20±0,64

11,40±0,39

Билирубин, (мкмоль/л)

А(II)

13,11±0,67

10,42±0,20*

В(III)

13,79±1,55

10,58±0,41*

АВ(IV)

11,17±0,94

10,68±0,51

Генеральная совокупность

 12,69±0,43 10,69±0,16**

0(I)

4,08±0,14

4,35±0,07

Глюкоза, (ммоль/л)

А(II)

4,16±0,13

4,25±0,04

В(III)

4,16±0,24

4,30±0,07

АВ(IV)

4,40±0,56

4,37±0,09

Генеральная совокупность

4,14±0,09

4,29±0,03

0(I)

4,41±0,15

4,49±0,22

Холестерин, (ммоль/л)

А(II)

4,07±0,17

4,71±0,15 *

В(III)

4,33±0,38

4,81±0,23

АВ(IV)

3,70±0,32

4,92±0,72

Генеральная совокупность

4,23±0,11

4,68±0,11*

*— р<0,05 — различия между группами здоровые — привычное невынашивание

** — р<0,005 — различия между группами здоровые — привычное невынашивание

Состояние метаболизма у женщин с ПНБ, безусловно, имеет множество особенностей (табл. 2), но особенно наглядны отклонения в белковом обмене — ниже уровень мочевины — 4,91±0,19 и 3,59±0,06 мкмоль/л (р<0,001), количество общего белка — 74,38±0,68 и 68,87±0,33 г/л и активность α-амилазы — 40,73±3,06 и 25,90±3,16 Е/л (р<0,005). Белоксинтетические процессы (их достаточная активность подтверждается нормальными, с тенденцией к повышению в границах нормы, результатами исследования АлАТ и АсАТ — с 19,12±0,70 до 21,19±0,40 Е/л и с 19,10±0,71 до 20,48±0,34 Е/л, р<0,046). Предположительно, аминокислотный пул может более интенсивно использоваться увеличенным числом иммунокомпетентных клеток для синтеза антител разных классов.

Отмечено снижение уровня билирубина с 12,69±0,4 до 10,69±0,16 ммоль/л у женщин с синдромом потери плода на фоне развивающегося анемического синдрома. Возможно, это носит приспособительно-защитный характер с одновременным повышением уровня холестерина (в границах нормальных значений с 4,23±0,11 до 4,68±0,11 ммоль/л), обеспечивая большую стабильность клеточных мембран, в том числе и эритроцитов, и, следовательно, большую продолжительность их жизни.

Имеющаяся тенденция к увеличению количества ретикулоцитов с 4,01±0,06 до 4,22±0,03‰ отражает нормальные компенсаторные реакции костного мозга у всех пациенток, безотносительно к группе крови. Обращает внимание, что анемический синдром у пациенток с невынашиванием беременности развивается без типичных лабораторных проявлений иммуносупрессии — не только не отмечается в клеточном составе крови снижения иммунокомпетентных клеток — лимфоцитов и моноцитов, но даже наоборот, их количество достоверно возрастает, с 21,98±0,38 до 28,11±0,48% и с 4,06±0,27 до 6,17±0,16%.

Таблица 3.

Достоверность отличий группоспецифических особенностей метаболизма и клеточного состава крови

Показатель

Отношение Фишера

р

0(I) — А(II)

0(I) — В(III)

0(I) — АВ(IV)

А(II)— В(III)

А(II)— АВ(IV)

В(III)— АВ(IV)

Гемоглобин

3,10

0,027

0,091

0,003

0,030

0,108

Моноциты

2,64

0,050

0,047

0,006

Палочкоядерные

2,17

0,092

0,015

0,093

Общий белок

2,81

0,040

0,062

0,040

0,006

При анализе выявленных метаболических особенностей в целом обращает на себя внимание однотипное реагирование у пациентов с различной групповой принадлежностью. Не выявлены какие либо лабораторные показатели, изменения которых имели знак, противоположный изменениям в генеральной совокупности. Однако степень выраженности выявленных отклонений у пациенток с ПНБ имела явные группоспецифические аспекты: показатели достоверно отличались при сопоставлении результатов лиц с принадлежностью к разным группам крови по системе АВ0 (табл. 2, 3).

Детерминированные группоспецифические особенности метаболизма реализуются вполне закономерно, например, при наиболее выраженном анемическом синдроме у женщин, имеющих 0(I) группу крови. Это может быть связано и с характерным для этой группы крови у здоровых наименьшим содержанием сывороточного железа и гипокоагуляторной готовностью крови [4]. Несмотря на то, что анемический синдром явно быстрее развивается у лиц с 0(I) группой крови, можно сделать вывод, что возникающая анемия не ведет к самопроизвольным выкидышам у женщин с привычным невынашиванием, так как среди этих пациенток преобладают лица с А(II) группой крови.

Дополнительными метаболическими факторами стабильности у пациенток с 0(I) группой крови могут быть достаточное количество общего белка, более низкое содержание мочевины относительно других групп, повышенная (в границах нормы) активность пищеварительного фермента, самая высокая из всех групп крови активность ферментов фосфорилирования/дефосфорилирования, низкий уровень гликемии. Кроме того, описанное у женщин с 0(I) группой крови стойкое повышение уровня лейкоцитов (p<0,015), моноцитов (p<0,002), палочкоядерных нейтрофилов (p<0,02) достоверное снижение уровня лимфоцитов (p<0,001), сегментоядерных нейтрофилов (p<0,001) по сравнению с практически здоровыми женщинами этой же группы крови, по всей видимости, отражает сбалансированную иммунную реактивность.

У пациенток с невынашиванием плода и А(II) группой крови отмечены максимальные отклонения в количестве моноцитов, снижение синтеза «острофазного» фибриногена и белков-ферментов, в том числе щелочной фосфатазы, снижение синтеза мочевины, количества общего белка, минимальное количество билирубина при максимальном количестве эритроцитов с тенденцией к гипохромии, а также возможное направление аминокислотного пула на увеличение числа иммунокомпетентных клеток и синтеза антител разных классов. Очевидно, носители А-антигена могут рассматриваться как группа потенциального риска различной инфекционной патологии, что согласуется и с литературными данными о самой большой распространенности инфекционной патологии, как вирусной, так и бактериальной этиологии, именно среди носителей А(II) группы крови [1, 4, 6, 14, 15, 18].

По данным литературы, наличие А-антигена на поверхности мембран тромбоцитов делает их гиперчувствительными к активации агрегантами и комплементом [5], что может создавать у пациентов наклонность к тромбофилическому состоянию, что в свою очередь может быть одним из патогенетических механизмов синдрома невынашивания плода [9, 10]. Кроме того, при оценке показателей периферической крови у женщин с привычным невынашиванием с А(II) группой крови наблюдается повышение тромбоцитов, что также может вносить свой вклад в гиперкоагуляционную готовность крови [5, 9].

 Таким образом, установлена ассоциация частоты привычного невынашивания беременности с генетически детерминированным фактором — группой крови. Выявлено доминирование А(II) группы крови среди женщин с привычным невынашиванием беременности. У пациенток с О(I) группой крови отмечается минимальная частота синдрома потери плода.

Патогенетически значимыми для развития ПНБ могут быть следующие метаболические изменения: гипопротеинемия, несбалансированность липидного спектра крови, десинхронизация молекулярных регуляторных процессов с участием фосфатаз. Соотносительная роль генетических и средовых факторов неоднозначна не только для развития каждой болезни, но и каждого человека, обладающего уникальным полиморфизмом эритроцитарных, лейкоцитарных и других систем антигенов. В связи с этим изучение различий в адаптивных возможностях лиц с разными группами крови системы АВО раскрывает перспективы развития предиктивной, персонифицированной медицины, донозологической диагностики и мониторинга эффективности лечения.

 

О.А. Гусякова, Н.В. Спиридонова, М.В. Буданова, О.И. Мелешкина

Самарский государственный медицинский университет

Гусякова Оксана Анатольевна — доктор медицинских наук, доцент кафедры фундаментальной и клинической биохимии с лабораторной диагностикой

 

Литература:

1. Барсегянц Л.О. О корреляции между антигенами системы АВО и некоторыми заболеваниями // Судебно-медицинская экспертиза? 1997. — Т. 40. — № 2. — С. 24-25.

2. Герасимова Н.Д. Распределение эритроцитарных антигенов и антител у онкологических больных: автореф. дисс. … канд. мед. наук // М., 2003. — 16 с.

3. Гармонов С.Ю., Евгеньев М.И., Зыкова И.Е. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2004. — № 1— С. 3.

4. Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М. и др. Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии. — М.: Известия, 2007. — 490 с.

5. Зайчик А.Ш. Механизмы развития болезней и синдромов / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. — СПб.: Элби-СПб, 2000. — С. 688.

6. Кузнецов А.В. Особенности распределения фенотипов и генов системы АВО и RH эритроцитов крови человека среди больных некоторыми видами сосудистой патологии / А.В. Кузнецов и др. // Вестник Коми научного центра УрО РАН. — 2000. — № 16. — С. 44-48.

7. Макаров О.В., Козлов П. В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Пути улучшения показателей перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности // Российский медицинский журнал, 2007. — № 2. — С. 3-6.

8. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Садекова О.Ю., Азарова О.Ю., Бочков В.Н., Самоходская Л.М. Роль некоротких генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции, 2007. — № 6. — С. 83-89.

9. Рапильбекова Г.К. Факторы риска синдрома потери плода при тромбофилии // Вестиник НГУ, 2007. — № 3. — С. 80-83.

10. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М., 2006.

11. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. — М., 2007. — 352 с.

12. Тетруашвилли Н.К., Сидельникова В.М. Современные принципы терапии кровотечений в первом и во втором триместрах беременности // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. — № 2. — С. 84-90.

13. Шахгюлян Я.Л., Тетруашвилли Н.К., Агоджанова А.А. Значение HLA-системы в патогенезе привычного невынашивания беременности ранних сроков // Акушерство и гинекология, 2006. — № 6. — С. 3-5.

14. Фрейдин М.Б. и соавт. (2006). Геномные основы подверженности инфекционным заболеваниям / М.Б. Фрейдин, И.А. Гончарова, А.А. Рудко // Молекулярная медицина, 2006. — № 3. — С. 39.

15. Kratzer W. Влияние антигенов групп крови АВО, резус, Кell на образование желчных камней / W. Kratzer и др. [ пер. с нем.] // DMW: Dtsch.med.Wochens chr., 1999. — № 19. — С. 579-583.

16. Hoesli I.M., Walter-Gobel I., Tercanli S., Holzgreve W. Spontaneous fetal loss rates in a non-selected population // Am. J. Med. Genet. 2001, 9-106.

17. Jauniaux E., Johns J., Burton G.J. The role of ultrasound imaging in diagnosing and investigating early pregnancy failure // Ultrasound Obstet Gynecol., 2005. — P. 24-613.

18. Rolfe K.J. Защищает ли группа крови О от заболеваний вульвы? / J.К. Rolfe и др. [ пер. с англ.] // J.Obstet. and Gynaecologi., 2001. — № 5. — С. 557.

19. Voak D. The A1 (B) phenomenon: a monoclonal anti-B (BS-85) demonstrates low levels of B determinants on A1 red cells / D. Voak, H. Sonneborn, A. Yates // Transfus. Med., 1992. — Vol. 2. — P. 119-127.