Механизмы развития опухоли: обсуждение на международном уровне


www.kznmed.ruС 17-18  мая в актовом зале Казанской государственной медицинской академии состоялось Международная научно-практическая конференция «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли».

Открывая конференцию, проректор по научной работе Сафина А.И. отметила серьезность тематики мероприятия. «Конференция интересная для тех, кто занимается научными исследования. Для нашей рсепублики большая честь провести такой форум,» — подчеркнула она.  Асия Ильдусовна поприветствовала всех от имени ректора академии профессора Зыятдинова К.Ш.

Конференцию организовала Центральная научно-исследовательская лаборатория (ЦНИЛ), которая была открыта с целью создания экспериментальной базы для проведения научных исследований сотрудниками  Казанской государственной медицинской академии. Надо сказать, что с  2009 года по гранту Российского фонда фундаментальных исследований, ЦНИЛ проводит научное исследование «Эпигенетическая регуляция экспрессии малых G(джи)-белков семейств RAS и RO  (при воспалении)». Проект осуществляется совместно с Институтом биофизики клетки РАН (г. Пущино, Московская область) и отделением медицинской микробиологии и исследования проблем рака Университета Лунда (Швеция). В рамках исследования выполняется целая серия работ по исследованию роли транслокации бактериальных антигенов и напряженности гуморального иммунитета к ним в клинике и патогенезе воспалительных и аллергических заболеваний, а также изучению иммунных механизмов развития ревматоидного артрита с целью разработки методов ранней диагностики и профилактики заболевания в группах риска.

В своем приветсвии Андерс Бредберг (Швеция) поблагодарил за возсожность участия в работе конференции. Он отметил, что  Университет Лунда сотрудничает с российскими учеными уже в течении 5 лет. «Пятилетнее сотрудничество подтолкнуло на мысль, что мы должны учиться и адаптироваться друг к другу, потому что  определенные различия между нашими странами существует», — сказал А.Бредберг.

brendbergВ лекции академика РАЕН, заведующего лабораторией генетики вирулентности бактерий НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, профессора Бондаренко В.М. (Россия) была раскрыта иммуномодулирующая, антимутагенная, антиканцерогенная активность симбиотических бактерий и молекулярно-клеточные механизмы их действия. Он отметил, что в структуре инфекционной заболеваемости в настоящее время весьма заметное место занимают хронические воспалительные процессы, смертность от которых значительно превзошла таковую  от острых инфекций. Широко обсуждаются вопросы о взаимосвязи молекулярных механизмов действия микрофлоры, дисбаланса цитокинов и различных гормонов при ожирении, атеросклерозе, инсулинрезистентности и сахарном диабете.


Что же известно о микробиоте кишечника? По словам докладчика  насчитывают  395 филогенетически обособленных групп численность 100 триллионов. Из них 244 (62%) новые микроорганизмы,  80% из которых — некультивируемые.

Также Виктор Михайлович коснулся темы дисбактериоза. Это клинико-лабораторный синдром, возникающий при целом ряде заболеваний. Он характеризуется изменением качественного и/или количественного состава нормофлоры, а еще метаболическими и иммунными нарушениями. Средствами коррекции дисбактериоза являются пробиотики, пребиотики, синбиотики и биологически активные добавки. Эффекты пробиотикотерапии: коррекция нарушенного биоценоза, стимуляция и усиленение иммунного ответа, снижением местной воспалительной реакции, доставка микробной лактазы в тонкий кишечник и т.д.  Поступающие   в организм клетки пробиотика вступают во взаимодействие со сложной системой симбиоза, в связи с чем эффект терапии штамма и вида микроорганизмов, входящего в состав пробиотика, лекарственной формы и метода введения препарата в организм пациента.

img_6438Эффект действия пробиотиков обусловлен приживлением пробиотических бактерий на слизистой  кишечника? Докладчик отметил, что, допустима ситуация, когда после введения через рот  живые пробиотические бактерии приживаются на слизистой кишечника и тем самым достигается нормализация кишечной микрофлоры. Позитивный эффект при этом может быть связан с конкуренцией за питательные вещества и рецепторы адгезии на эпителии, подавляющие роста патогенов и токсинов из кишечника в кровоток.

Биологической активностью обладают метаболиты пробиотических бактерий? Профессор Бондаренко В.М. подчеркнул, что в действии живых пробиотических бактерий могут принимать участие их метаболиты. По-видимому, метаболиты могут явиться сигнальными молекулами, стимулирующими рост нормальной микрофлоры, некоторые штаммы могут синтезировать антимикробные вещества, подавляющие патогены.


Биологическое действие пробиотиков может быть обусловлено не только живыми, но и убитыми бактериальными клетками, их структурными компонентами, в основе действия которых лежит способность взаимодействовать с Тоll-подобными рецепторами. Причем это взаимодействие в значительной мере зависит от родовой принадлежности и штамма пробиотика.

Таким образом, для ряда пробиотиков отобраны оригинальные штаммы и разработаны лекарственные формы для  введения в организм. В контролируемых исследованиях установлен клинический эффект пробиотиков, выражающийся в подавлении очага воспаления и нормализации микробиоценоза. Эффект также определяется нозологией заболевания, клинической формой  процесса, иммунным ответом пациента и т.д.

Доктор П. Бьорк рассказал о методах экстракорпорального фотофереза для подавления экспансии Т-лимфоцитов при Т-клеточной лимфоме кожи, синдроме Цезаря (Sezary syndrome),  тяжелых случаях отторжения транспланта и системной красной волчанке, которые входят в рутинную практику клник. Метод плазмафореза используется при орган-специфических аутоиммунных нарушениях с целью удаления патогенных иммуноглобулинов (аутоАт). Аферез с целью специфической адсорбции и удаления гранулоцитов из периферической крови в основном используется при воспалительных заболеваниях кишечника как болезнь Крона и язвенный колит.

Доклады, представленные на секции «Бактериальное воздействие на иммунную систему организма: новые подходы в исследованиях и клинике», посвящены проблеме взаимодействия иммунной системы организма человека и животных с бактериальной (патогенной и непатогенной) микрофлорой. Фундаментальным аспектам взаимодействия макроорганизма и микробных структур будет посвящена лекция Меджитова Р.М. (США), в которой   рассмотрены функции и роль врожденного и адаптивного иммунитета, пути их взаимодействия, а также участие рецепторов и механизмы иммунологического распознавания.

В докладе к.б.н. Зинкевича О.Д. (Россия)  были изложены принципы взаимодействия иммунных и неспецифических факторов защиты макроорганизма против эндотоксиновой агрессии при синдроме системной воспалительной реакции (SIRS).   А вот доктор Сафина Н.А. (Россия) рассказала о современных принципах конструирования ИФА тест-систем для комплексной оценки гуморального иммунитета к инфекционным антигенам, а также обнаружения и определения активности некоторых факторов их патогенности.

p1190961В выступлении Авхачевой Н.В. (Россия) было уделено внимание проблеме изменения функционирования фагоцитов при патологиях, фагоциты являются первой линией защиты организма и обеспечивают удаление чужеродных бактерий за счет фагоцитоза и выброса лизосомальных факторов и активных форм кислорода.

Практические подходы в использовании пробиотиков как новых терапевтических средств были  представлены в докладе Шахрама Лавасани (Швеция). Известно, что пробиотики обладают уникальным иммуномодуляторным действием. Лектор описал комбинации лактобактерий, применение которых оказало положительный эффект в лечении экспериментального аутоиммунного энцефаломиэлита (модель рассеянного склероза). Уменьшение воспаления в центральной нервной системе сопровождалось появлением CD4+CD25+Foxp3+ регуляторных Т клеток в брыжеечных лимфатических узлах и повышенной продукцией противо-воспалительных цитокинов в сыворотке.

Мерназом Нури (Швеция) был представлен оригинальный подход в исследовании взаимодействия пробиотиков с лимфоидной системой ЖКТ с использованием зеленого флуоресцентного белка (GFP). Введение лактобактерий, трансформированных GFP,  в организм животного позволяет отслеживать бактериальную транслокацию и их взаимодействие с лимфоидными органами ЖКТ.

Секция «Воспаление, аутоиммунитет и развитие опухолей — механизмы, генетические и эпигенетические детерминанты» (второй день) началось с доклада    Андерса Бредберга (Швеция). Он поднял вопросы о природе рака, гипотеза о моноклональности опухоли предполагает одновременное возникновение множества мутаций в одной единственной клетке, т.к. было показано,  что для злокачественной трансформации клетки недостаточно мутации одного гена. Как правило, в опухолевых клетках выявляют нарушения не менее чем в семи генах. В докладе доктора Бредберга были приведены любопытные расчеты вероятностных процессов как частота возникновения спонтанных мутаций, вероятности ошибок при репарации ДНК, сопоставление с общим массивом клеток и человеческого генома и к каким теоретическим последствиям может привести изменение хотя бы одного из параметров.

Дженни Перссон (Швеция) рассказала об исследовании и разработке биомаркеров для оценки терапии и прогноза риска метастазов, проводимых в ее лаборатории. Применение всесторонних биологических систем как геномика и протеомика, использование биоинформационных данных, скрининг имеющихся данных геномов пациентов позволила им выявить серию биомаркеров, связанных с агрессивными и метастазирующими формами рака простаты. В докладе были представлены результаты анализа этих биомаркеров — результаты тестирования биопсии опухолей на наличие маркеров, представлены разработанные клеточные модели (клеточная линия PC3), мышиная модель, нокаутная по гену из числа идентифицированных при скрининге. На основании полученных данных с помощтю компьютерного моделирования и химического синтеза они разрабатывают соединения/пробы, которые будут целенаправленно воздействовать на опухоль.

Современные представления о внутриклеточных механизмах регуляции оксидазной активности нейтрофильных гранулоцитов были изложены в докладе Сафроновой В.Г. (Россия). Нейтрофилы и моноциты являются эндогенным источником активных форм кислорода, которые помимо разрушения бактериальных клеток, оказывают повреждающее действие на собственные клетки организма, окисляя липиды, белки и ДНК. Известно, что при многих патологиях — воспаления, аутоиммунные заболевания и рак — нарушается функционирование АФК-продуцирующих клеток, что сопровождается повышенным синтезом АФК. Докладчик дал подробное описание сигнальных систем клетки, ответственных за активацию и тонкую регуляцию мембранного фермента NADPH оксидазы и нарушениях при патологиях.

www.kznmed.ruДоклады старших научных сотрудников ЦНИЛ Арлеевской М.И. (Россия) и Габдулхаковой А.Г. (Россия)  касались проблем эпигенетической модификации ДНК при воспалении и активации иммунной системы. Они рассказали о современных методах  количественного определения метилирования ДНК в целом геноме и в промоторных участках генов (методы MSP, BSP и рестрикционный анализ с метил-чувствительными эндонуклеазами). Также были представлены результаты по влиянию трансизоформ ретиноковой кислоты на метилирование ДНК в культуре клеток лейкемии человека, и на экспрессию генов. Докладчики познакомили аудиторию с результатами анализа генетических и эпигенетических  изменениях генома при ревматоидном артрите: карта модифицированных CpG островков, а также одиночных полифорфизмов генов, участвующих в регуляции противоинфекционной защиты.

Результаты по изучению метилирования генов малых G-белков при активации клеток in vitro и in vivo будут представлены в докладе  Габдулхаковой А.Г. Общепринято, что модификации ДНК вследствие повреждений активными формами кислорода могут быть причиной того, что изначально неуммуногенная ДНК превращается в антиген, к которому вырабатываются специфические антитела. Обсуждение данной гипотезы и собственные результаты по выявлению антител к ДНК в норме и при патологиях ожидается в докладе Невзоровой Т.А. (Россия).

Ляйсан Халикова