Микробиоценоз кожи у больных атопическим дерматитом и его коррекция


С.В. БАТЫРШИНА, Л.А. ХАЕРТДИНОВА, Р.Г. ХАЛИЛОВА, Е.Е. САБЫНИНА

Казанский государственный медицинский университет

Батыршина Светлана Васильевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии

420012, г. Казань, ул. Толстого, д. 4., тел. (843) 236-99-92, e-mail: sbkdv@ mail.ru


Представлен характер микробиоценоза кожи у больных атопическим дерматитом и способы топической терапии, способствующие реабилитации их дерматологического статуса.

Ключевые слова: атопический дерматит, инфекционный и дерматологический статус, патогенез, диагностика, топическая терапия.

 

S.V. BATYRSHINA, L.A. KHAERTDINOVA, R.G. KHALILOVA, E.E. SABYNINA


Kazan State Medical University 

Microbiocenosis of  the  patient’s skin with atopic dermatitis and its correction

The nature of the microbiocenosis of the skin in patients with atopic dermatitis is presented and it provides methods for topical therapy that help to rehabilitate their dermatological status.

Key words: atopic dermatitis, infectious and dermatological status, pathogenesis, diagnosis, topical therapy.

 

В структуре хронических дерматозов атопический дерматит (АД) занимает одну из лидирующих позиций, о чем свидетельствует продолжающееся увеличение распространенности данного дерматоза с более чем трехкратным его ростом в сравнении с 60-ми годами прошлого столетия [1, 2]. Высокий уровень заболеваемости АД, его дебют в раннем возрасте, непрерывно рецидивирующее течение патологического процесса при наличии тенденции к увеличению устойчивых к традиционной терапии форм, снижение приверженности пациентов к лечению придают вопросам поиска причин и выбора рациональной стратегии и тактики терапии данного дерматоза особую актуальность [3].

В настоящее время пришли к пониманию АД как многофакторного гетерогенного заболевания, развитие которого происходит вследствие сочетанного влияния наследственных факторов и окружающей среды. При этом наиболее активно обсуждаются две гипотезы его формирования.

Согласно одной из них, определяемой как inside — outside (изнутри — наружу), начальным звеном в патогенезе данного заболевания являются нарушения внутренних процессов в организме с проявлениями на коже, считающимися «верхушкой айсберга» [4]. Они обусловлены генетическими дефектами, ведущими к аномалиям иммунного ответа, выраженного в избыточной IgE-реакции [5] или дисбалансе между субпопуляциями Т-хелперов, а именно, в преобладании клеток 2-го типа [6].

Другая, известная как гипотеза outside — inside(снаружи — внутрь), во главу угла ставит состояние эпидермального барьера, нарушение которого, обусловленное сухостью кожи и/или повышенной его проницаемостью, приводят к развитию АД [7, 8, 9]. При этом нарушенный эпидермальный барьер позволяет аллергенам проникать через кожу и реализовать своё действие через антиген-презентующие и иммунные клетки-эффекторы и даже перевести изначально благоприятное течение дерматита в варианте «не атопического» состояния при нормальном уровне сывороточного IgE в атопическую фазу, сопровождающуюся значимым повышением уровня IgE [2, 10, 11].

Следовательно, наличие внешних, средовых факторов, в том числе и инфекционного характера, достаточно хорошо известных и определяемых в свою очередь в качестве триггеров и аллергенов, может играть существенную роль в реализации формирования и пролонгировании течения данного дерматоза. Состояние микробиоценоза кожи больных атопическим дерматитом при этом становится немаловажным.

Под наблюдением находилось 168 пациентов, страдающих АД, установленным в соответствии с критериями Hanifin и Rajka, в возрасте от 9 месяцев до 37 лет, с клиническими проявлениями средней степени тяжести и тяжелыми, с непрерывно рецидивирующим характером заболевания и отсутствием эффекта от проводимой ранее традиционной противовоспалительной терапии.

Дизайн исследования предусматривал определение степени тяжести заболевания по шкале SCORAD, изучение и мониторинг структурных параметров (микрорельефа, микротопографии), характеристику и контроль микробной флоры кожи, оценку эффективности проводимой терапии с мониторингом основных клинических параметров.

Из числа обследованных пациентов диагноз АД установлен в возрастной группе от 6 месяцев до 1 года у 117 (69,64%), в период от 1 года до 2 лет — у 18 (10,71%), от 2 до 5 лет — у 13 (7,74%) и старше 5 лет — у 20 (11,91%) из них. Среди пациентов, находящихся под нашим наблюдением, превалировало дебютирование АД именно в этом возрастном периоде. Вместе с тем, тенденция увеличения возраста дебюта данного патологического процесса имеется, о чем свидетельствует его начало в 11,91% случаев в возрастной группе старше 5 лет, установленное нами. О позднем дебюте АД более чем у 20% пациентов имеются и другие сообщения [12].

В результате исследования соскобного материала, взятого с пораженных участков кожи у больных АД, микроскопически и культурально верифицировались Staphylococcus aureus (S. aureus) и Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) в 37,50% случаев, в 9,52% случаев обнаруживались дрожжеподобные грибы рода Candida albicans (C. albicans) в колонизации более 104КОЕ/см2, Malassezia spp., мицелиальных дерматофитов (Trichophyton spp., Epidermophyton spp.), а в 35,12% — установлена колонизация кожных покровов ассоциацией стафилококков и грибов. В структуре изолированной стафилококковой колонизации кожных покровов отмечено преобладание S. aureus (54,76%), S. epidermidis (38,69%), ассоциация S.aureus и S. epidermidis (6,55%).

У пациентов с изолированной грибковой колонизацией кожи дрожжеподобные грибы рода C. albicans определялись в 32,74% случаев, мицелиальные дерматофиты, Malassezia spp., плесневые грибы рода Penicillium, Aspergillus, Cladosporium и Alternaria, а также ассоциации нескольких видов грибов в 19,6%, 13,09%, 9,52% и 25,0% соответственно.

Данные изучения микрофлоры кожи свидетельствуют о высокой степени её колонизации стафилококками и грибами у больных атопическим дерматитом с частым развитием инфекционного процесса, сопровождающего данный дерматоз. Известно, что бактериальная и микотическая нагрузка способствуют воздействию суперантигенов, что ассоциируется с ухудшением течения дерматита, представленного большим разнообразием клинических вариантов. При этом сами суперантигены непосредственно на этот процесс могут и не влиять из-за своего молекулярного веса, но они могут втираться в кожу при расчесах. С другой стороны, стафилококковые суперантигены подавляют функцию Т-регуляторных клеток и поэтому могут усиливать воспаление кожи [13].

Современные микробиологические исследования позволяют достаточно четко определиться и с понятием «нормальный физиологический микробиоценоз» для любого биотопа организма-хозяина. Он, как известно, чаще всего представлен микроаэрофилами, факультативными и облигатными анаэробами, которые в результате межвидовой конкуренции за места обитания и благодаря специфической адгезии на эпителиальных клетках сформировались в определенные микробные сообщества (кворум-сенсинг) или микробные пленки. Понятие «Quorum Sensing» (QS) или «ощущение кворума» было предложено для интеграции молекулярных механизмов, контролирующих плотность популяции и зависящих в своей функции от QS-системы [14]. Достичь его у наблюдаемых нами пациентов, по-видимому, достаточно сложная задача.

Известно, что видовой состав микрофлоры кожи включает более 300 анаэробных и аэробных микроорганизмов. В норме на коже здорового человека могут быть определены и S. aureus в количестве 101-2 КОЕ/см2. Доказано, что для атопического дерматита характерно инфицирование кожи, причем S. aureus является доминирующим микроорганизмом с плотностью распределения, достигающей 107 КОЕ/см2. Он чаще всего является продуцентом энтеротоксинов (энтеротоксина А, В; эксфолиативного токсина; токсина-1 стафилококкового шокового синдрома) [15, 16], обладающих свойствами суперантигенов, способствующих поликлональной активации Т-лимфоцитов (в 57,0% случаев у больных АД выявлены специфические IgE-антитела к этим токсинам) и верифицируется с пораженных участков у 80—95% больных [17, 18], тогда как с кожи здоровых людей лишь в 5% случаев [19, 20, 21].

Изучение вирулентных свойств выделенных штаммов позволило установить, что в период обострения атопического дерматита кожа пациентов колонизируется стафилококками (S. aureus и S. epidermidis) с выраженными адгезивными свойствами, максимально адаптированными к окислительному киллингу при фагоцитозе и внешним аэробным условиям, высокой активностью ферментов распространения (протеиназы и термонуклеазы) и ферментов антиоксидантной защиты (каталазы и супероксиддисмутазы), что обусловливает тяжесть течения заболевания и способствует развитию резистентности к проводимой терапии [22].

Считается, что из микотической патологии, нередко сопутствующей АД, наиболее часто верифицируются дрожжеподобные грибы рода Candida, которые определяются в норме в количестве 104 КОЕ/см2 с частотой носительства 2,4—12,8%. Дрожжеподобные грибы, являющиеся представителями условно-патогенной микрофлоры человека, могут быть источниками аллергенов для больных АД с микогенной сенсибилизацией. Давно установлено, что Candida оказывает сенсибилизирующее действие на организм ребенка. Сенсибилизация к Candida составляет 35,0%, а кожные пробы к ним положительны у 90,0% детей-атопиков, высокий титр IgE к Candida встречается у 60,0%. Кроме того, дрожжеподобные грибы рода Candida, вырабатывая антилизоцимный фактор, инактивирующий лизоцим, способствуют ослаблению защитных сил организма, способствуя поддержанию иммунодефицитного состояния и хронизации течения данного дерматоза. У обследованных больных АД отмечается значимое количественное увеличение и преимущественная локализация на разгибательной поверхности конечностей, что может быть определенным маркером присутствия данной патологии.

Malassezia spp. обнаруживается у 85—90% здоровых, а в случае АД — с их верификацией с высыпных элементов преимущественно в области лица и шеи, что и установлено у обследованных пациентов.

Интересным продолжает оставаться анализ структуры микрофлоры в зависимости от возраста. При этом определяются особенности микробной колонизации кожи больных АД. Так, у детей раннего возраста преобладала стафилококковая колонизация кожных покровов, а в старшей возрастной группе доминировала грибковая инфекция (рис. 1). Таким образом, для каждой возрастной группы складывается свой, особый микромир кожи, что не может не учитываться при формировании диагностического и терапевтического протоколов.

Рис. 1.

Структура микрофлоры кожи больных АД в зависимости от возраста

Снимок экрана 2014-02-24 в 13.20.14

Необходимо отметить, что в настоящее время терапия больных с наличием инфекционных осложнений нередко затруднена в связи с нарастающей устойчивостью возбудителей S. аureus и S. epidermidis к широко применяемым антибиотикам: пенициллину (до 80% штаммов), тетрациклину (до 65%), эритромицину (до 40%), гентамицину (до 30% штаммов) В свою очередь, использование антибактериальных препаратов снижает чувствительность S. aureus [22] и способствует дальнейшей селекции резистентной флоры, а частые и длительные курсы антибактериальной терапии зачастую приводят к появлению метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA), которые, в свою очередь, вырабатывают значительное количество суперантигенов [17, 23].

В результате наших исследований установлено учащение случаев сочетания бактериальной и микотической природы возбудителей, относящихся к разным биологическим видам, которые чувствительны к разным группам лекарственных средств, а также увеличение длительности действия верифицированных патогенов, о чем свидетельствует непрерывно рецидивирующее течение АД. В связи с этим следует отметить, что в настоящее время специалистами разного профиля обсуждается проблема формирования бактериальных пленок (biofilms), чья выживаемость чрезвычайно усилена за счет активной кооперации между отдельными возбудителями (кворумной сигнализации) [24].

Данную возможность следует иметь в виду и в отношении решения дерматологических проблем. В настоящее время, по оценке Национального института здоровья (США), около 90% всех человеческих инфекций протекают именно в форме биопленочной инфекции. Результатом образования сообществ и биопленок является выживание бактерий и грибов в присутствии антибиотиков в количествах значимо больших, чем традиционно создаваемая подавляющая концентрация лекарственных средств. В бактериологических лабораториях различных стран уже начинают оценивать антибиотики не только по эффективности их действия на изолированные микроорганизмы, но и на находящиеся в составе биопленок [25, 26, 27]. По разным оценкам, 65—85% патогенных микроорганизмов образуют устойчивые биопленки [28].

Присоединению вторичной инфекции у больных АД благоприятствуют многие факторы, наиболее значимые из которых представлены на рисунках 2 и 3. Они значительно активнее способствуют разрушению эпидермального барьера, представленного высокодифференцированными уплощенными кератиноцитами, формирующими роговой конверт, называемыми корнеоцитами, содержащими естественный увлажняющий фактор (ЕУФ), а также разрушающих водостойкий слой липидных пластов (липидный конверт), обволакивающих корнеоциты и предотвращающих потерю воды. Именно они контролируют состояние корнеодесмосом, целостность которых зависит от функционирования «коктейля» из протеаз и их ингибиторов.

Рис. 2.

Факторы, способствующие развитию вторичной инфекции в коже больных АД

Снимок экрана 2014-02-24 в 13.20.25

Рис. 3.

Факторы нарушения эпидермального барьера

Снимок экрана 2014-02-24 в 13.20.40

Среди триггеров активации микробной флоры у больных АД особую роль отводят генетическим дефектам — ключевым факторам формирования эпидермального барьера. В настоящее время накоплены сведения о маркерах, ассоциированных с предрасположенностью к возникновению атопического дерматита и его фенотипическими проявлениями [31, 32]. Описано более 20 генов, контролирующих развитие АД, и, по крайней мере, три группы генов, наиболее важных и ответственных за нарушение эпидермального барьера и существенно повышающих риск возникновения АД. Это гены, кодирующие структурные белки, эпидермальные протеазы и ингибиторы протеаз.

Генетические аномалии прослеживаются уже в неочаговой коже и интенсивно выражены в коже пораженных участков. Причиной дисфункции кожного барьера является усиление пролиферации и нарушение дифференцировки эпидермиса, в том числе изменения в кератиноцитах и белках рогового конверта, а именно инволюкрине, лорикрине и филагрине (FLG). Последнему отводится ключевая роль в развитии атопического дерматита. Мутации в гене FLG, который включен в так называемый «комплекс эпидермального дифференцирования», объединяющий ряд структурно, функционально и эволюционно родственных генов и участвующий в терминальной дифференцировке эпидермиса, очень важны.

Филагрин образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса. Он быстро агрегирует с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой конверт из корнеоцитов является барьером, который предотвращает не только потерю воды, но и попадание аллергенов и инфекционных агентов. FLG контролирует дифференцировку и связывание корнеоцитов, а его мутации приводят к дефектам защитного барьера кожи, которые бесспорно играют важную роль в патогенезе АД [31, 32, 33].

Целостность рогового и липидного конвертов во многом зависит от функционирования «коктейля» из протеиназ и их ингибиторов. Действием экзогенных протеиназ, запускаемых S. aureus, активно разрушается эпидермальный барьер [34]. В свою очередь дальнейшему проникновению вторичной инфекции в кожу больных АД благоприятствует и нарушение состава липидов кожи [35], прежде всего за счет снижения содержания фосфолипидов, в значительной мере керамидов, дефицита линолевой кислоты, а также изменения секреции сальных и потовых желёз и сдвиг рН кожи в сторону алкалоза [36].

Возможно, что определенную роль играет развитие специфической и неспецифической гиперреактивности в результате приобретения способности полиморфноядерных лейкоцитов к повышенной продукции активных форм кислорода, поддерживающее воспалительные изменения в очагах, замедляющее процессы репарации, нарушение физиологической десквамации корнеоцитов, снижение уровня секреторного IgA на поверхности кожи; усиление продукции фибронектина и фибриногена.

Доказана роль эндогенных антимикробных пептидов (АМП) в патогенезе АД [37], а их недостаточная выработка определена в качестве ключевого фактора для развития инфекционных осложнений [17, 38].

Таким образом, из основных факторов, влияющих на барьерную и противомикробную функции кожи, следует указать на роговой и липидный конверты, формируемые белками цитоскелета (кератин, филлагрин, инволюкрин, волюкрин) и межклеточными липидами (керамиды, сфинголипиды, жирные кислоты); эпидермальные протеазы, изменение pH, а также врожденную систему антимикробных пептидов (B-дефензины, кателицидины, дермацидины, рибонуклеазу 7, псориазин, антилейкопротеазу).

Из факторов, определяющих вирулентность, важны: факторы адгезии (коллагенсвязывающий белок, агглютинирующие факторы, внеклеточный адгезивный белок, эластинсвязывающий белок, фибронектинсвязывающие белки, внутриклеточные адгезивные белки, белки, содержащие серин-аспаргин), антифагоцитарной активности (капсула, протеин А), внутриклеточные ферменты (ауреолизин, металлопротеазы, гиалуронидаза, липаза, цистеиновая протеаза А и В, протеаза V8, коагулаза, β-лактамаза), активатор плазминогена (стафилокиназа) и токсины (α-, β-, γ-гемолизины, эксфолиативный токсин; сфингомиелиназа; энтеротоксины A, B, C, D, E; TSST1).

Установленная в процессе исследования высокая частота колонизации кожи больных АД подтверждает данные литературы о существенной роли бактериально-микотической инфекции в развитии и поддержании воспаления, что, по-видимому, можно определить как особенность современного течения данного дерматоза. С учетом вышеизложенного логичным представляется включение в комплексную терапию больных АД препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам, а именно: антибиотикам, антимикотикам системного и местного действия с целью элиминации выявленных возбудителей.

Терапия системными антибиотиками и антимикотиками нежелательна для использования у пациентов, страдающих аллергодерматозами. Она имеет множество известных ограничений и неизбежных побочных эффектов. Имеющиеся в арсенале дерматовенеролога официнальные комбинированные препараты для наружного использования содержат в своем составе, как правило, клотримазол или полиеновые антимикотики, а также антибиотики в варианте гентамицина или тетрациклина.

Изучение антибактериальной активности вышеуказанных лекарственных средств, а также множества других позволило в ходе проведения ряда исследований в России и за рубежом обратить внимание на изоконазол и констатировать, что он действует бактерицидно в отношении S. aureus, S. haemolyticus, S. viridans за счет блокирования синтеза парааминобензойной кислоты, участвующей в синтезе протеинов бактерий, что расширило показания к его применению [29, 30].

Благодаря антибактериальному и противогрибковому свойствам изоконазола, а также наличию дифлюкортолона валерата, второй составляющей препарата Травокорт, обладающего значимыми противовоспалительными, противоаллергическими, иммуносупрессивными и антипролиферативным эффектами, данное комбинированное лекарственное средство нередко выступает в качестве препарата выбора для купирования инфекционных осложнений при атопическом дерматите.

Применение его или аналогичного действия препаратов на пораженных участках кожи 2 раза в день в течение 14 дней с переходом в дальнейшем на терапию с использованием одного из топических глюкокортикостероидов (широко представленных в настоящее время), назначаемых в соответствии с клинической презентацией дерматоза (эмульсии, крема, мази или жирной мази) 1 раз в день на период от 7 до 10 дней, позволяет решить вопросы качественной реабилитации дерматологического здоровья пациентов, страдающих АД, эффективно контролировать состояние кожи в межрецидивный период и успешно его пролонгировать.

Системную терапию больных рекомендуется проводить в соответствии с тяжестью течения дерматоза и иметь в виду включение элиминационных мероприятий, десенсибилизирующих и противовоспалительных препаратов, назначаемых в соответствии со Стандартом оказания специализированной помощи (приказ Минздравсоцразвития России от 15.12.2006 г. № 856), что и использовалось нами.

У больных атопическим дерматитом, осложненным бактериально-микотической инфекцией, патологический процесс протекал в варианте средней степени тяжести или тяжелого, с непрерывно-рецидивирующим характером заболевания.

Клиническая картина была разнообразной и представленной фолликулярными и лихеноидными папулами, экзематизацией, пустулизацией, инфильтрацией, лихенификацией, наличием папуло-везикул, серозных и гнойного характера корочек, экскориаций, трещин и сопровождалась выраженным зудом, жжением и сухостью. Процесс был либо ограниченным, с локализацией патологических элементов в одной из областей: локтевых и подколенных сгибов, сгибательной поверхности лучезапястных суставов, тыле кистей и пальцев, лице, шее, верхней части туловища, либо диффузным.

На фоне проводимой терапии нивелирование клинической симптоматики и уменьшение зуда отмечалось уже на 5-е сутки. Показатели индекса SCORAD изменились с 44±6 до 15±3 у пациентов с исходной средней степенью тяжести течения патологического процесса и от 65±6 до 19±5 баллов с его изначально тяжелым течением на 14-е сутки от начала лечения.

Результаты микробиологических и микологических исследований по завершении терапии были отрицательными у 142 (84,52%) и 153 (91,07%) случаев соответственно. Клиническое наблюдение за пациентами в течение 1,5—2 лет по данным контрольных визитов показало значимое уменьшение частоты обострений. Межрецидивный период увеличился от 2—3 до 7—8 месяцев.

Микрорельеф и микротопографию кожи исследовали с помощью видеокамеры Visioscan BW30 (Courage + Khazaka, Германия), состоящей из видеосенсора высокого разрешения, воспроизводящего черно-белое изображение кожи, и встроенного кольцеобразного UVA-источника света, обеспечивая максимально четкое изображение.

Мониторинг структурных и функциональных параметров кожи до лечения и на 14-й день терапии свидетельствовал о достижении качественной биоревитализации кожи, что подтверждено объективными данными изображения микрорельефа кожи больного атопическим дерматитом, полученного видеокамерой Visioscan BW30 до и после терапии (рис. 4), и изображения степени шелушения с тест-полосками Corneofix F20, полученного видеокамерой Visioscan BW30, кожи больного атопическим дерматитом до и после лечения (рис. 5).

Рис. 4.

Изображение микрорельефа кожи больного атопическим дерматитом, полученное видеокамерой Visioscan BW30 до и после лечения

Снимок экрана 2014-02-24 в 13.20.52

Рис. 5.

Изображение степени шелушения с тест полосками Corneofix F20, полученное видеокамерой Visioscan BW30, кожи больного атопическим дерматитом до и после лечения

Снимок экрана 2014-02-24 в 13.20.59

Таким образом, состояние эпидермального барьера очень важно. В результате разрушения корнеоцитарного и липидного конвертов у больных АД создаются благоприятные условия для поступления аллергенов трансдермально, с вовлечением механизмов, приводящих к повреждению кожи, активации бактериальной и грибковой флоры, ранней сенсибилизации организма, инициации и хронизации воспаления.

Следует признать, что инфекционный фактор имеет особое значение в процессе нарушения эпидермального барьера и поддержании непрерывно-рецидивирующего течения хронических дерматозов. Установить его присутствие и устранить — существенный шаг в реабилитации дерматологического здоровья, что достаточно быстро и качественно достигается при использовании препаратов, обладающих соответственно противовоспалительным, антибактериальными и грибковым эффектами.

Комбинированные топические препараты, соединяя все вышеуказанные эффекты, позволяют получить надежный результат в лечении инфицированного атопического дерматита. Использование терапевтического алгоритма, построенного на принципах непрерывности его проведения, адекватности подбора лекарственных средств, этапности, иерархии и комбинированности, позволит осуществить процесс восстановления и сохранения эпидермального барьера и в соответствии с гипотезой снаружи — внутрь иметь возможность управлять процессом дерматологического здоровья у лиц со склонностью к атопии. Устранение конфликта, определяемого как кожа — патогенная микрофлора, — первый и очень существенный этап на этом пути.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Schultz-Larsen F., Hanifin J.M. Epidemiology of atopic dermatitis // Immunol. Allergy Clin. N. Am. — 2002. — Vol. 22. — P. 1.

2. Bieber T. Atopic Dermatitis // The N. Eng. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1483—1494.

3.Стационарозамещающие технологии в оказании специализированной медицинской помощи больным дерматозами / А.А. Кубанова, А.А. Мартынов, М.М. Бутарева // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — № 2. — С. 8—12.

4. Elias P., Steinhoff M. Outside to Inside (and now back to «outside») pathogenic mechanisms in atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. — 2008. — Vol. 128 (5). — P. 1067—1070.

5. De Benedictis F. The allergic sensitization in infants with atopic eczema from different countries // Allergy. — 2009. — Vol. 64. — P. 295—303.

6. Boguniewicz M., Leung D. Recent insights into atopic dermatitis and imrlications for management of infectious complications // J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125. — P. 4—13.

7. Denda M., Sato J., Tsuchiya T., Elias P. M., Feingold K.R. Low humidity stimulates epidermal DNA synthesis and amplifies the hyperproliferative response to barrier disruption: implication for seasonal exacerbation of inflammatory dermatoses // J. Invest. Dermatol. — 1998. — Vol. 111. — P. 873—878.

8. Ghadially R., Reed J.T., Elias P.M. Stratum corneum structure and function correlates with phenotype in psoriasis // J. Invest. Dermatol. — 1996. — Vol. 107. — P. 558—564.

9. Elias P.M., Wood L.C., Feingold K.R. Epidermal pathogenesis of inflammatory dermatodes // Am. J. Contact. Dermatol. — 1999. — Vol. 10. — P. 119—126.

10. Novak N., Allam J.P., Bieber T. Allergic hyperreactivity to microbial components — a trigger factor of «intrinsic» atopic dermatitis? // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 112. — P. 215—216.

11. IIIi S., von Mutius E., Lau S., Nicel R., Gruber C., Niggermann B. et al. Multicenter Allergy Study Group. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years ad the association with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 113. — P. 925—931.

12. Leung D.Y. M. Atopic Dermatitis // Clin. Exp. Immunol. — 2010. — Vol. 107 (1). — P. 25—30.

13. Cardona I.D. et al. Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T-cells by inducing glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 117. — P. 688 [PMID: 16522472].

14. Fugua W.C., Winans S.C., Greenberg E.P. Quorum sensing in bacteria: the Lux R-Lux I family of cell density-responsive transcriptional regulators // J. Bacteriol. — 1994. — Vol. 176 (2). — P. 269—275.

15. Nomura I., Tanaka K., Tomita H., Katsunuma T., Ohya Y., Ikeda N. et al. Evaluation of the staphylococcal exotoxins and their specific IgE in childhood atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104. — P. 441—446.

16. Bunikowski R., Mielke M., Skarabis H., Herz U., Bergmann R.L., Wahn U., Renz H. Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 103. — P. 119—124.

17. Suh L., Coffin S., Leckerman K.H. et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in children with atopic dermatitis // Pediatr. Dermatol. — 2008. — Vol. 25. — P. 528—534.

18. Bonness S., Szekat C., Novak N., Bierbaum G. Pulsed-field gel electrophoresis of Staphylococcus aureus isolates from atopic patients revealing presence of similar strains in isolates from children and their parents // J. Clin. Microbiol. — 2008. — Vol. 46 (2). — P. 456—461.

19. Kedzierska A., Kapińska-Mrowiecka M., Czubak-Macugowska M. et al. Susceptibility testing and resistance phenotype detection in Staphylococcus aureus strains isolated from patients with atopic dermatitis, with apparent and recurrent skin colonization // Br. J. Dermatol. — 2008. — Vol. 159 (6). — P. 1290—1299.

20. Leyden J.E., Marples R.R., Kligman A.M. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. — 1974. — Vol. 90. — P. 525—530.

21. Leung A.D., Schiltz A.M., Hall C.F., Liu A.H. Severe atopic dermatitis is associated with a high burden of environmental Staphylococcus aureus // Clin. Exp. Allergy. — 2008. — Vol. 38. — P. 789—793.

22. Ortega-Loayza A.G., Diamantis S.A., Gilligan P., Morrell D.S. Characterization of Staphylococcus aureus cutaneous infections in a pediatric dermatology tertiary health care outpatient facility // J. Am. Acad. Dermatol. — 2010. — Vol. 62 (5). — P. 804—811.

23. Boguniewicz M., Sampson H., Leung S. B. et al. Effects of cefuroxime axetil on Staphylococcus aureus colonization and superantigen production in atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — Vol. 108. — P. 651—652.

24. Chen X., Schauder S., Potie N. et al. Structural identification of a bacterial quorum-sensing signal containing boron // Nature. — 2002. — Vol. 415. — P. 545—549.

25. Miller M.B., Bassler B.I. Quorum sensing in bacteria // Annu. Rev. Microbiol. — 2001. — Vol. 55. — P. 165—199.

26. Parsek M.R., Singb P.K. Bacterial biofilms: an emerging link to disease pathogenesis // Annu. Rev. Microbiol. — 2003. — Vol. 57. — P. 677—701.

27. An D., Parsek M.R. The promise and peril of transcriptional profiling in biofilm communities // Curr. Opin. Microbiol. — 2007. — Vol. 10 (3). — P. 292—296.

28. Rogers A.H. Molecular Oral Microbiology // Caister Academic Press, 2008.

29. Действие изоконазола в отношении избранных бактерий / И.А. Босак, Л.П. Котрехова // Проблемы медицинской микологии. — 2010. — Т. 12. — № 4. — C. 49—51.

30. Bacteriostatic and bactericidal effects of isoconazole nitrate / V. Czaika, J. Siebenbrock, M. Friedrichetal (Bad Saarow, Germany), 20th EADV Congress. 2011.

31. Baurecht H., Irvine A.D., Novak N. et al. Toward a major risk factor for atopic eczema: meta-analysis of filaggrin polymorphism data // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — Vol. 120 (6). — P. 1406—1412.

32. Gao P.S., Rafaels N.M., Hand T. et al. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 24 (3). — P. 507—513.

33. Paternoster L., Standl M., Chen C. M. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis // Nat. Genet. — 2011. — Vol. 44 (2). — P. 187—192.

34. Kato T., Tahai T., Mitsuishi K., Okumura K., Ogawa H. Cystatin A inhibits IL-8 production by keratinocytes stimulated with Der P1 and DER F1: biochemical skin barrier against house dust mites // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — Vol. 116. — P. 169—176.

35. Janssens M., van Smeden J., Gooris G.S. et al. Lamellar lipid organization and ceramide composition in the stratum corneum of patients with atopic eczema // Nat. Genet. — 2011. — Vol. 44 (2). — P. 207—214.

36. Rippke F., Schreiner V., Doering T. et al. Stratum corneum pH in atopic dermatitis: impact on skin barrier function and colonization with Staphylococcus aureus // Am. J. Clin. Dermatol. — 2004. — Vol. 5 (4). — P. 217—223.

37. Schauber J., Gallo R.L. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 122. — P. 261—266.

38. Zeeuwen P.L. J. M., de Jongh G.J., Rodijk-Olthuis D. et al. Genetically Programmed Differences in Epidermal Host Defense between Psoriasis and Atopic Dermatitis Patients PLoS // ONE. — 2008. — Vol. 3 (6). — P. 1—8.