Муковисцидоз: когда болезнь взрослеет


pjaterkinaСегодня о муковисцидозе знают многие и заболевание это достаточно частое. В России носителями этого гена являются 4 % населения, а это более 4 млн. человек. В развитых странах число диагностированных больных достигает 7-8 на 100 000 населения, из них количество больных старше 18 лет составляет 20%, а в США даже 32%. Что изменилось в лечении муковисцидоза за последние годы? Как заболевание протекает во взрослом возрасте? На эти и другие вопросы отвечает главный детский внештатный пульмонолог МЗ РТ, заведующая дневным стационаром Детской республиканской клинической больницы — Пятеркина Оксана Геннадьевна.

— Что собой представляет муковисцидоз?

Муковисцидоз (MB) или кистозный фиброз — частое моногенное системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Характеризуется поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

И в настоящее время отсутствие у клиницистов настороженности в отношении МВ ведет к тому, что он не включается в круг дифференциального диагноза. Еще в старинных немецких сказаниях, указывалось, что если при поцелуе ребенка ощущается соленый привкус — ребенок обречен.

Рабочая группа ВОЗ, Международной ассоциации МВ, Европейской тематической сети по проблемам МВ, Европейской ассоциации МВ представила следующий проект его классификации для МКБ-11.  Выделили классический МВ с панкреатической недостаточностью,  классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы, атипичный МВ, изолированную обструктивную азооспермию,  хронический панкреатит,  аллергический бронхолегочный аспергиллез, диссеминированные бронхоэктазы,  диффузный панбронхиолит,  склерозирующий холангит,  неонатальная гипертрипсинемия.


Каковы причины возникновения заболевания?

— В основе заболевания лежит генная мутация, следствием которой является нарушение структуры и функции белка, получившего название трансмембранный регулятор муковисцидоза (МВТР).  Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 — 1:2500 новорожденных. Если оба родителя гетерозиготные и носители мутировавшего гена, то риск рождения больного муковисцидозом ребенка составляет 25 %. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %.

В настоящее время идентифицировано более 1000 мутаций гена,  ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Ген муковисцидоза был изолирован в 1989 году. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. Проведенные в 1999-2000 годах мультицентровые исследования с участием отечественных ученых  охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. В результате этих исследований предложен список из 33 мажорных мутаций, характерных для этих стран.

Патогенез МВ связан с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридных каналов, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, репродуктивной системы. В связи с этим  внутри клетки накапливаются ионы хлора, изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, и внутрь клетки устремляется ион натрия. Последний, в свою очередь, выполняет роль насоса, что обуславливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства. Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, в органах возникают вторичные изменения. Это все, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. В результате вырабатывается вязкая, клейкая слизь, которая оказывает особенно поражающее воздействие на легкие и желудочно-кишечный тракт, нарушая процессы дыхания и пищеварения.


Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза.

—  Как болезнь диагностируется? С какими заболеваниями муковисцидоз дифференцируется?

—  Диагноз муковисцидоза определяется данными клинических и лабораторных методов обследования пациента. Для постановки диагноза заболевания необходимо наличие четырех основных критериев: хронический бронхолегочный процесс и кишечный синдром, случаи муковисцидоза у сибсов, положительные результаты потового теста.

Как правило, бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Первыми симптомами этой формы МВ (поражения бронхолегочной системы при муковисцидозе) являются вялость, бледность кожных покровов, недостаточная прибавка массы тела при удовлетворительном аппетите. В некоторых случаях (тяжелое течение) с первых дней жизни у больного появляется покашливание, которое постепенно усиливается и приобретает коклюшеподобный характер. Кашель сопровождается отделением густой мокроты, которая при наслоении бактериальной флоры становится впоследствии слизисто-гнойной.

Повышенная вязкость бронхиального секрета приводит к развитию мукостаза и закупорке мелких бронхов и бронхиол, что способствует развитию эмфиземы, а при полной закупорке бронхов — формированию ателектазов. У детей раннего возраста в патологический процесс быстро вовлекается паренхима легкого, что приводит к развитию тяжелой, затяжной пневмонии со склонностью к абсцедированию. Поражение легких всегда двустороннее.

При объективном обследовании отмечаются влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы, а при перкуссии выслушивается коробочный оттенок звука. У больных может развиться токсикоз и даже клиника шока на фоне заболеваний, протекающих с высокой температурой тела, или в жаркое время года при значительной потере натрия и хлора с потом. В дальнейшем пневмония приобретает хроническое течение, формируются пневмосклероз и бронхоэктазы, появляются симптомы «легочного сердца», легочная и сердечная недостаточность.

При этом в клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, общий цианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформации грудины по типу «клиновидной» и деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластинок в виде «часовых стекол», ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела.

При длительном течении заболевания в патологический процесс вовлекается носоглотка: синусит, аденоидные вегетации, полипы носа, хронический тонзиллит.

Клиническая симптоматика кишечной формы обусловлена секреторной недостаточностью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нарушение ферментативной активности ЖКТ особенно ярко выражено после перевода ребенка на искусственное вскармливание или прикорм и проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием белков, жиров и в меньшей степени углеводов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся накоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, отмечается полифекалия (суточный объем каловых масс в 2-8 раз может превышать возрастную норму).  Больные предъявляют жалобы на сухость во рту, что обусловлено высокой вязкостью слюны. Также они предъявляют жалобы на боли в животе различного характера: схваткообразные — при метеоризме, мышечные — после приступа кашля, боли в правом подреберье — при наличии правожелудочковой недостаточности, боли в эпигастральной области обусловлены недостаточной нейтрализацией желудочного сока в двенадцатиперстной кишке при сниженной секреции поджелудочной железой бикарбонатов.

Для детей с далеко зашедшим заболеванием  характерен внешний вид с «кукольным лицом», деформированной грудной клеткой, бочкообразной формы с выбуханием грудины, большим вздутым животом,  отмечается постоянный кашель, коклюшеподобный, навязчивый или влажный с трудноотделяемой часто гнойной мокротой.

Микрофлора дыхательных путей при МВ своеобразна. В ранние сроки обычно высевается гемофильная палочка и золотистый стафилококк. Позже у большинства больных начинает обнаруживаться синегнойная палочка. Хроническая колонизация этим микробом является плохим прогностическим признаком.

Что касается исследования пота, то материал собирают после электрофореза с пилокарпином.  Разница между показателями натрия и хлора в пробе не должна превышать 20 ммоль/л, в противном случае исследование повторяют. При отработанной методике допустимо определение одного из ионов. У здоровых детей концентрация ионов натрия и хлора в поте не должна превышать 40 ммоль/л. Диагностически достоверным критерием муковисцидоза является содержание ионов хлора выше 60 ммоль/л и натрия — выше 70 ммоль/л. Для подтверждения диагноза требуется положительный трехкратный потовый тест с содержанием хлоридов пота выше 60 ммоль/л.

Важное значение в диагностике муковисцидоза имеет копрологическое исследование. В копрограмме больного муковисцидозом наиболее характерным признаком является повышенное содержание нейтрального жира, но возможно наличие мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен, что позволяет определить степень нарушения ферментативной активности желез желудочно-кишечного тракта. Под контролем данных копрологического исследования проводят коррекцию дозы панкреатических ферментов.

Ориентировочными методами для диагностики муковисцидоза являются определение протеолитической активности кала рентгенологическим тестом, активности ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом, концентрации натрия в ногтях и секрете слюнных желез. В качестве скрининг-теста в периоде новорожденности используют метод определения повышенного содержания альбумина в меконии — мекониальный тест (в норме содержание альбумина не превышает 20 мг на 1 г сухой массы).

Лучевая диагностика МВ — в программе обследования больных с легочной и смешанной формой занимает важное место. Методы лучевой диагностики следующие: рентгенологическое обследование грудной клетки и рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения. Традиционная рентгенография грудной клетки остается основным методом первичного обследования легких при МВ. Рентгенологическая картина характеризуется распространенностью и большой пестротой перибронхиальных, кистозных, ателектатических, инфильтративных и склеротических изменений на фоне выраженной эмфиземы. Изменения всегда двусторонние, однако, часто они выражены больше в верхней доле правого легкого. При обострении болезни появляется характерная картина пневмонии, ателектаза, пневмоторакса, абсцесса и др.

Для диагностики характера, структуры, распространенности и выраженности легочной  патологии у больных  с муковисцидозом в последние годы все более широкое применение находит рентгеновская компьютерная томография.

Клиническими проявлениями, требующие дифференциональной диагностики для исключения МВ, в грудном возрасте  являются рецидивирующие или хронические респираторные симптомы (стойкий сухой кашель, одышка), рецидивирующая или хроническая пневмония, задержка физического развития, неоформленный, обильный, маслянистый или зловонный стул, тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде, хроническая гипоэлектролитемия, гипопротеинемия (отеки), семейный анамнез.

Особое место в диагностике занимает молекулярно-генетическое тестирование. В настоящее время в России по наличию известных мутаций доступны идентификации 65-75 % больных муковисцидозом, что не дает возможности использовать для верификации диагноза заболевания только молекулярно-генетическое обследование. ДНК-диагностика — наиболее чувствительная и специфическая. Ложные результаты получают в 0,5-3% случаев.

В пренатальном периоде исследование изоэнзимов интестинальной щелочной фосфатазы из околоплодных вод возможно с 18 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4% случаев.

Одним из важных методов раннего выявления заболевания стал массовый скрининг на муковисцидоз посредством определения иммунореактивного трипсина (ИРТ) в капиллярной крови новорожденных.

Дифференциальную диагностику муковисцидоза проводят с коклюшем, обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, врожденными и приобретёнными бронхоэктазами, фиброзом лёгких непанкреатического происхождения. По наличию в поте высоких показателей электролитов муковисцидоз дифференцируют с такими заболеваниями, как несахарный почечный диабет, недостаточность коры надпочечников, наследственная эктодермальная дисплазия, гликогенная болезнь, дефицит глюкозо-6-фосфатазы, гипопаратиреоидизм, гипотрофия и другие.

—  Как изменилось лечение за последние годы? Что это за лечение? Что нового появилось?

—  Лечение муковисцидоза симптоматическое. Важное значение имеет питание больного. Суточный каллораж должен на 10-15%, а при необходимости и до 30 % превышать возрастную норму за счет увеличения в рационе белкового компонента. Потребность в белке удовлетворяют употреблением в пищу мяса, рыбы, яиц, творога. В настоящее время рекомендуется белковая диета без ограничения жиров, но при адекватной заместительной терапии современными ферментами. Можно использовать жиры, в состав которых входят жирные кислоты со средним размером цепи, их усвоение не зависит от активности липазы поджелудочной железы. Обязательно введение поливитаминов, микроэлементов. Жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К) должны добавляться к пище ежедневно.  Снижение веса или плоская весовая кривая указывают на плохое ферментное обеспечение или на обострение хронического бронхолегочного процесса.

При дефиците дисахаридаз в тонком кишечнике из рациона исключают соответствующие сахара (чаще всего лактозу). Пищу больным всегда подсаливают, особенно в жаркое время года и при высокой температуре, что необходимо, учитывая большие потери солей с потом. Больному обеспечивают потребление достаточного количества жидкости. В питание должны быть включены содержащие витамины продукты, фруктовые и овощные соки, сливочное масло.

При поражении поджелудочной железы необходима постоянная ферментная терапия.  В обязательном порядке осуществляют коррекцию нарушенной функции поджелудочной железы путем применения панкреатина или комбинированных препаратов, содержащих наряду с панкреатином другие кишечные ферменты и липотропные вещества. Основой терапии в настоящее время являются микросферические панкреатические ферменты (в педиатрической практике предпочтение отдается препарату «Креон»), позволяющие скорректировать имеющийся у больных MB синдром мальабсорбции и нормализовать физический статус. Панкреатические ферменты применяются во время еды — либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом.

Хороший эффект при поражении печени (холестаз, предцирроз, цирроз) оказывает назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсосан, урсофальк) в сочетании с таурином, способствующим выведению желчных кислот, которые облегчают переваривание жиров. При синдроме портальной гипертензии на фоне цирроза печени во время эндоскопических или радиологических исследований часто выявляются варикозно расширенные вены пищевода. Они могут длительно оставаться бессимптомными. Для предотвращения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода целесообразны такие методы лечения как эндоскопическое склерозирование или лигирование варикозных вен, трансюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование, с последующей трансплантацией печени. В настоящее время в России возможно проведение частичной трансплантации печени от живых доноров.

Практически все наши пациенты обеспечены индивидуальными ингаляторами — компрессорными небулайзерами. Получен хороший терапевтический эффект от комплексного лечения бронхиальной обструкции и хронического воспалительного процесса, включающего подбор современных антибиотиков (прежде всего новых антисинегнойных препаратов), назначения бронходилятаторов, современных муколитиков («Пульмозим») в сочетании с кинезитерапией (специальная ЛФК) и физическими упражнениями. «Пульмозим» представляет собой рекомбинантную человеческую ДНКазу, является синтезированным ферментом, аналогом природного фермента человека. «Пульмозим» входит в перечень централизованно закупаемых за счет средств федерального бюджета лекарственных средств, предназначенных для лечения больных группы «7 нозологий».

1.  Для разжижения секретов и улучшения их оттока применяют муколитики (ацетилцистеин, препараты амброгексала гидрохлорида). Лечение легочного синдрома включает комплекс мероприятий, направленных на разжижение мокроты и удаление ее из бронхов. Муколитическая терапия проводится ежедневно в течение всей жизни пациента. Эффективность лечения повышается при параллельном использовании аэрозольных ингаляций, ЛФК, вибрационного массажа, постурального дренажа. Регулярная кинезитерапия не только помогает лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Она формирует правильное дыхание, тренирует дыхательную мускулатуру, улучшает вентиляцию легких и повышает эмоциональный статус ребенка.

—  Муковисцидозом болеют в основном дети. Но сегодня уже известно, что больные доживают до взрослого состояния. Что с этими пациентами дальше? Меняется ли лечение? Какие специалисты ими занимаются?

—  Особенно важна  своевременная медико-социальная помощь больным муковисцидозом, которая обеспечивает качество жизни как самим больным, так и семьи в целом. Надо сказать, что в последние годы значительно изменилось понимание проблемы муковисцидоза среди медицинских работников и организаторов здравоохранения. Создана ассоциация родителей больных детей, которая совместно с Российским центром муковисцидоза проводит большую просветительскую, психологическую, правовую работу по разъяснению проблемы муковисцидоза и важности участия родителей в процессе лечения, реабилитации, адаптации к современным условиям жизни больных детей.

По последним данным, в развитых странах отмечается рост числа больных муковисцидозом  подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из, безусловно, фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых (к взрослению МВ-популяции). Совершенствование лечебно-реабилитационных режимов способствует постоянному увеличению средней продолжительности жизни больных МВ. Это объясняется, с одной стороны, постоянным совершенствованием помощи этим больным, с другой — улучшением диагностики среди больных с легкими проявлениями и атипичными формами болезни. Диагноз у подростков и взрослых базируется на повторных определениях высоких концентраций электролитов пота при наличии отдельных клинических признаков или их сочетаний: полипы носа, упорно текущий хронический гайморит, рецидивирующий панкреатит, хронический бронхит, отставание в физическом развитии, «неясные» диспепсические нарушения, азооспермия, сниженная фертильность у женщин, цирроз печени и др.

Более того, ученые и специалисты, занимающиеся муковисцидозом в США, уже предполагают, что в скором времени он может стать и гериатрической проблемой. По данным J. Dodge, средняя ожидаемая продолжительности жизни больных МВ для рожденных в 2000 году в Великобритании превысит 50 лет.

В настоящее время в нашей республике 76 пациентов с муковисцидозом, из них 18 старше 18 лет.  Ежегодно переходят во взрослую сеть 3-4 пациента, в связи с чем возникает проблема оказания специализированной медицинской помощи именно этому контингенту, так как в настоящее время в Республике Татарстан нет взрослого центра муковисцидоза.  Современное лечение муковисцидоза — комплексное и дорогостоящее, оно включает такие лекарственные препараты, как заместительные ферменты поджелудочной железы, муколитики, бронхолитики, антибиотики, гепатопротекторы и витамины.  А во взрослых стационарах нет государственных программ, предоставляющих финансирование для лечения больных МВ. Сейчас Минздрав РТ обратился к этой проблеме, и мы очень надеемся, что будет принято какое-то решение.

Положительные моменты у нас тоже есть — за последние годы 2 наши взрослые пациентки с муковисцидозом родили  здоровых детей. Мы как бывшие лечащие  врачи искренне рады за них.

Безусловный интерес вызывают современные направления в лечении легочной патологии больных муковисцидозом. К ним относятся: генная терапия, применение лекарств, способных сопровождать белок до мембраны эпителиальных клеток, применение лекарств, повышающих активность других хлоридных каналов в эпителиальных клетках, применение ингаляторных антисинегнойных антибиотиков (препараты тобромицина, калистина и другие, находящиеся на этапе клинических испытаний), пересадка здорового легкого.

Несмотря на очевидные успехи в диагностике, лечении, реабилитации, медико-социальной адаптации больных муковисцидозом остается еще много вопросов, которые ждут своего решения.

Ляйсан Халикова