Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницы


Авторы обобщили данные по механизму развития нейрогенного воспаления при крапивнице. При крапивнице происходит выброс из нервных окончаний кожи нейропептидов (субстанция Р, нейрокинин А и В, CGRP, VIP). Эффекты нейрогенного воспаления влияют на тяжесть и течение крапивницы. Поиск и применение антагонистов субстанции Р и других нейропептидов открывает новые перспективы в лечении заболеваний в патогенезе которых имеет место нейрогенное воспаление.

Neuropeptides and «neurogenic inflammation» in urticaria pathogenesis

The authors summarized data about neurogenic inflammation`s genesis in urticaria. There is neuropeptides release (substance P, neurokinins A and B, CGRP, VIP) from nerve endings cutis in urticaria. Neurogenic inflammation effects influence on urticaria severity and clinical course. Searching and using of substance P and other neuropeptides antagonists opens new perspectives in treatment of diseases with neurogenic inflammation in its pathogenesis.

В последние годы начато изучение системы нейропептидов, играющих большую роль в механизме нейрогенного воспаления при ряде аллергических заболеваний [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Открытие существования взаимосвязи иммунологического и нейрогенных звеньев воспалительной реакции при аллергических заболеваниях рассматривается как одно из наиболее значительных достижений в области клинической аллергологии за последние годы. По данным литературы, сложный патогенез крапивницы не ограничивается только воспалением, развившимся в результате аллергических реакций, но и включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов [8, 9, 10].

Провоцирующая роль психогенных факторов при аллергических заболеваниях издавна отмечалась врачами. Как свидетельствуют данные современных исследований, крапивница в своем развитии имеет не только иммунологическую основу, но и включает нейрогенный механизм. Психогенные воздействия выступают в качестве звена в череде последовательных иммунологических событий и приводят к обострению заболевания, находясь в тесной связи с основными факторами патогенеза.

Клинические наблюдения показывают, что состояние высших отделов нервной системы оказывает влияние на обострение крапивницы. Большинство исследователей не исключают того, что психические факторы могут модулировать течение заболеваний. Хорошо известны факты обострений течения крапивницы на фоне напряжения психоэмоциональной сферы, под влиянием отрицательных эмоций [11, 12]. На основании этих наблюдений многие авторы обсуждают концепцию нейрогенного воспаления, которое обусловлено выбросом гипоталамических нейропептидов [13, 14, 15, 16].


Тем не менее отсутствует общее представление, цельная картина механизма развития нейрогенного воспаления при крапивнице. В современных клинических руководствах по данным нозологии, как правило, этому звену патогенеза уделяется мало места, а иногда этот вопрос вообще не рассматривается. Обобщение этих данных, по нашему мнению, позволит создать общую концепцию механизма развития нейрогенного воспаления.

Модель нейрогенного воспаления. В настоящее время известно, что при крапивнице происходит выброс из нервных окончаний кожи различных нейропептидов (субстанции Р, нейрокининов А и В, брадикинина, пептида ассоциированного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида) [9, 15].

Нейропептиды — это соединения, образуемые аминокислотами и имеющие связи амидного типа, т.е. повторяющие связи аминокислотных остатков СО-NН-СН. Биологическая активность нейропептидов чрезвычайно широка и многообразна. В настоящее время разнообразие биологических эффектов нейропептидов позволило сформировать понятие о пептидергической системе.

Нейропептиды широко представлены в мозге и периферической нервной системе, кроме того, обнаружено их присутствие в некоторых периферических тканях и биологических жидкостях организма. Тканевая локализация нейропептидов во многом определяет физиологические функции тех или иных органов или систем. Пептидные гормоны получили название «нейропептиды» в связи со способностью влияния на ЦНС.


По современным представлениям, проявление длительных эффектов короткоживущих регуляторных нейропептидов объясняется на основе концепции о функциональной непрерывности, регуляторном континууме. Такой континуум характеризуется наличием сложных межпептидных взаимодействий, способностью каждого из регуляторных пептидов индуцировать выход определенной группы других пептидов, которые в свою очередь способны к такого же рода модулирующим эффектам. В результате чего вслед за прямыми эффектами того или иного пептида может возникать целый ряд цепных или каскадных процессов [17].

Своеобразие пептидергической системы заключается в том, что пептидергические нейроны и другие клетки, содержащие пептиды, обладают свойством экзокринной секреции. При этом пептид может попадать в общий кровоток, в тканевую, а оттуда в спинномозговую жидкость и давать, таким образом, дистантный (гуморально-эндокринный) эффект. Предполагается, что суммарный эффект действия регуляторного пептида определяется непосредственным (специфическим) влиянием данного пептида, а также его способностью индуцировать выход других пептидов или различных эндогенных регуляторов, которые в свою очередь формируют второй каскад включения в реакцию регуляторных факторов.

Нейрогенное воспаление с участием нейропептидов было продемонстрировано во многих органах, включая кожу, слизистые оболочки. Как оказалось, нейрогенные механизмы могут способствовать возникновению и поддержанию воспаления при крапивнице. Эффекты нейрогенного воспаления, проявляющиеся в процессе заболевания, несомненно, влияют на его тяжесть и течение.

Среди всех регуляторных пептидов, участвующих в формировании нейрогенного воспаления, особый интерес вызывает вещество Р. Вещество Р, кроме нервной системы, где оно представлено в коре головного мозга, ретикулярной формации, черном веществе, продолговатом мозге, мозжечке, гипоталамусе, гипофизе, спинном мозге, обнаруживается почти во всех тканях организма в составе чувствительных нейронов периферических нервов, а также в апудоцитах.

Ключевым звеном в нейрогуморальной функции организма является взаимодействие нейропептида с рецептором, который воспринимает информацию и инициирует ответную реакцию клетки. Установлено, что нейропептидные рецепторы были обнаружены на клетках костномозгового происхождения, лимфоцитах периферической крови, человеческих гранулоцитах и моноцитах [18]. Доказано существование рецепторов для субстанции Р на мастоцитах, полинуклеарах, макрофагах и кератиноцитах [19, 20].

На рисунке 1 показано участие субстанции Р в воспалительном процессе [5]. Как видно из рисунка, субстанция Р может непосредственно влиять на воспалительные механизмы либо опосредованно, активируя соответствующие клетки и системы организма.

Рисунок 1. Нейрогенное воспаление с участием субстанции Р (по T.M. Nsouli 1988, с изменениями)

Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницыПериферические окончания чувствительных С-волокон высвобождают нейропептиды под действием различных стимулов. Основным нейропептидом, способствующим увеличению секреции, отеку, вазодилатации, признается субстанция Р, которая участвует в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи. Было показано, что вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин, CGRP, соматостатин, динорфин, нейрокинины А и В, как in vitro, так и in vivo, участвуют в реакциях качественно и по времени сходных с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, которые происходят при введении антигена в ранее сенсибилизированный организм. В отличие от истинных реакций гиперчувствительности немедленного типа реакции, обусловленные пептидными эффектами, имеют свои атрибуты для каждого нейропептида и для мишени, на которую он действует.

В коже нейропептиды продуцируются кератиноцитами, эндотелиальными клетками и окончаниями нервных волокон, последние обозначаются как С-волокна и представляют собой вегетативные нервные волокна так называемой нехолинергической-неадренергической иннервации [21]. Нехолинергические нервы были обнаружены в коже человека и некоторых млекопитающих. Основным нейротрансмиттером этих нервов считается вещество Р. Иммунореактивная субстанция Р была обнаружена под и внутри эпителия кожи, вокруг кровеносных сосудов. Еще в 1931 году U.S. Euler и I.H. Gaddum выделили из мозга и кишечника лошади экстракт вещества с гипотензивными свойствами и способностью сокращать гладкие мышцы. Полученное в виде порошка (Powder) вещество получило условное наименование «субстанция Р». Субстанция Р представляет собой 11-членный полипептид с молекулярной массой около 1300 D, термолабильный при кислом рН, но легко распадающийся в водных растворах и щелочной среде. В коже человека обнаружено около 50 нейропептидов, которые обеспечивают перенос сигналов между нервными клетками, иммунными клетками, кератиноцитами и клетками Лангерганса. Различные нейропептиды могут находиться в одном и том же нервном волокне. CGRP и вещество Р наиболее широко представлены в коже, причем преобладают они в дерме, тогда как вазоактивный интестинальный пептид и нейропептид Y в основном расположены в ее глубоких слоях.

Периферические окончания чувствительных С-волокон кожи, несущие субстанцию Р, могут воспринимать различные стимулы: от различных повреждающих агентов, температурных воздействий, давления, вирусной инфекции, включая в патогенетический механизм аксон-рефлекс. Высвобождение из нервных окончаний этого нейропептида приводит к увеличению секреции, отеку, вазодилатации в коже [4, 13, 14, 22].

Субстанция Р, высвобождаясь из окончаний сенсорных нервов, выполняет функцию первичного медиатора воспаления; в цепь запускаемых ею физиологических реакций включаются кинины, простагландины, серотонин, гистамин. Взаимодействие этих веществ определяет изменение тонуса микрососудов, их проницаемости, развитие болевой реакции, миграцию лейкоцитов. Имеются факты взаимной связи аллергического и нейрогенного воспаления. Дегранулирующее действие нейропептидов может наблюдаться даже в тех ситуациях, когда тучные клетки сенсибилизированы к соответствующему антигену, антиJgЕ-антителам [23]. Чувствительные нервные окончания способны активироваться под влиянием медиаторов воспаления, таких как брадикинин, гистамин, фактора активации тромбоцитов, простагландинов, создавая, таким образом, порочный круг, усиливая и распространяя первоначальное воспаление [24]. Это положение становится особенно важным, когда речь заходит об условнорефлекторном закреплении пептидергической реакции на раздражение в отсутствие сенсибилизации к определенным антигенам или при ее редукции. Это подтверждает возможность условнорефлекторного закрепления атопически подобной реакции у больных крапивницей и ее поддержании даже при снижении степени сенсибилизации. Высвобождение нейропептидов и экзацербация крапивницы могут иметь и центральный генез, когда их высвобождение происходит под действием стрессорных факторов. При этом «рефрактерный период» между психогенным воздействием появлением первых признаков заболевания (зуд, волдыри) может занимать всего несколько минут. Само по себе обострение кожного процесса является тяжелым психическим стрессом. Эти наблюдения дают основания некоторым авторам выделять в виде отдельной формы заболевания так называемую психогенную крапивницу, механизм которой представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Механизм возникновения психогенной крапивницы

Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницыУчастие пептидергической нервной системы в манифестации крапивницы обусловлено и анатомической связью между клетками Лангерганса, кровеносными сосудами и окончаниями нервных волокон. Нервные волокна формируют нейроэффекторные узлы вместе с мастоцитами. Морфологический анализ кожных биоптатов, расположенных вокруг кровеносных сосудов, взятых у больных с крапивницей, атопическим дерматитом выявил повышенное количество нервных волокон, выделяющих субстанцию Р.

Субстанция Р, нейротрансмиттер нехолинергических нервов, рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызвать такие патофизиологические реакции, как отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, бронхоспазм.

Дегрануляция тучных клеток под влиянием субстанции Р очень специфична, свидетельством чему является ее способность стимулировать высвобождение гистамина тучными клетками и генерацию вновь синтезируемых медиаторов — лейкотриенов (В4 и С4). Кроме того, субстанция Р оказывает прямое действие на сосуды, увеличивая их проницаемость, что не ингибируется антигистаминными препаратами. Последний факт объясняет неэффективность или слабую эффективность антигистаминных препаратов у тех больных, у которых в генезе заболевания которых можно предполагать нейрогенный механизм [25].

Обобщив современные данные, можно представить основные патофизиологические функции нейропептидов (SP, CGRP, VIP и NPY).

SP:

SP — мощный сосудорасширяющий пептид

SP — стимулирует капиллярный эндотелий экспрессировать ELAM-l

Внутрикожная инъекция SP в кожу человека стимулирует гиперемию. SP имеет приблизительно в 100 раз более мощное действие, чем гистамин при этих реакциях.

SP стимулирует кожную секрецию тучных клеток.

SP увеличивает приток и накопление лейкоцитов в ткани.

SP стимулирует дозозависимое производство H2O2 нейтрофилами.

SP усиливает фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов.

SP может увеличивать in vitro производство IgA лимфоцитами, Пейеровыми бляшками.

SP стимулирует митогенез T-клеток.

SP может усиливать действия других медиаторов (брадикинина и простагландина E).

SP — мощный фармакологический медиатор зуда и, как считают, играет ключевую роль в ощущении боли.

CGRP:

CGRP вызывает дозозависимое ингибирование пролиферативного ответа клеток лимфатических узлов и селезенки, стимулированных конканавалином А и фитогемагглютинином.

CGRP вызывает дозозависимую секрецию гистамина тучными клетками.

В месте введения CGRP увеличивается инфильтрация полиморфно-ядерных лейкоцитов.

CGRP — фактор хемотаксиса Т-лимфоцитов.

CGRP — мощный вазодилататор. Внутрикожная инъекция CGRP индуцирует образование волдыря и гиперемию.

CGRP ингибирует функцию презентации антигена клетками Лангерханса.

VIP:

VIP — вазодилататор малых кровеносных сосудов.

VIP имеет высокую аффинность к человеческим лимфоидным клеткам через специфические рецепторы на поверхности клеток для этого нейропептида.

VIP ингибирует ответ лимфоцитов мышей на Con-A и фитогемагглютинин, VIP ингибирует активность естественных киллеров.

VIP увеличивает синтез IgA Пейеровыми бляшками.

У крыс VIP стимулирует производство гистамина перитонеальными тучными клетками соединительной ткани.

Тучные клетки и эозинофилы могут секретировать VIP.

VIP увеличивает миграцию моноцитов.

VIP способствует пролиферации кератиноцитов в коже.

Подкожное введение VIP вызывает небольшое сокращение прилива крови к месту введения.

NPY:

NPY — один из наиболее мощных сосудосуживающих средств.

NPY часто присутствует в адренергических нейронах.

NPY может модулировать секрецию CGRP.

NPY — один из наиболее распространенных пептидов, найденных в ЦНС млекопитающих [26].

По современным представлениям, уровень активных нейропептидов в организме определяется интенсивностью их образования и деградации. В связи с этим для понимания механизмов действия нейропептидов важно изучение их обмена. Согласно концепции И.П. Ашмарина и соавторов [17] о существовании функциональной непрерывности, интенсивность синтеза и деградации регуляторных пептидов определяется пептидгидролазами, участвующими в их инактивации. Таким образом, образование сложных регуляторных цепей регуляторного континуума в организме осуществляется путем активации протеолитических ферментов и, несомненно, протеолитическим ферментам принадлежит важная регулирующая роль в метаболизме нейропептидов. Этим обусловлен интерес к изучению свойств этих ферментов и механизмов регуляции их активности. Показано, что уровень активных нейропептидов может быть связан не только с определенным набором ферментов в клетке, он может зависеть и от различных способов регуляции их активности. Большинство нейропептидов подвергается расщеплению различными пептидазами, что приводит к их модификации или же полной потере их биологической активности [27, 28].

Основным ферментом, разрушающим нейропептиды, является нейтральная эндопептидаза (NEP) — энзим, находящийся на поверхности гладкомышечных и эндотелиальных клеток. (NEP) расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая, таким образом, их концентрацию на рецепторах клеточной поверхности. Изменение активности нейтральной эндопептидазы может иметь значение при обострении крапивницы.

В реализации эффектов субстанции Р важное значение имеет активность фермента АПФ, который, с одной стороны, принимает участие в образовании активного ангитензина I из неактивного ангиотензина II, а с другой, в инактивации вещества Р и брадикинина [29]. Данное взаимодействие представлено на рис. 3.

Рисунок 3. Связь метаболизма ангиотензина-2, брадикинина и субстанции Р.

Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницыИсходно АПФ рассматривался как ключевой фактор, связывающий ренин-ангиотензиновую и калликреин-кининовую системы крови. В настоящий момент это представление расширено [30, 31]. Обладая широкой субстратной специфичностью, данный фермент участвует в гидролизе многих важных для организма биологически активных пептидов. АПФ расщепляет и инактивирует субстанцию Р, ограничивая, таким образом, ее доступ к рецепторам клеток мишеней и модулируя тем самым их ответ.

Нами показано увеличение активности АПФ у больных с неиммунной крапивницей, что указывает на вовлечение фермента в процесс инактивации субстанции Р, что доказывает включение нейрогенных звеньев в воспалительную реакцию. Полагаясь на результаты наших исследований, мы рекомендуем использовать данную методику определения активности ферментов для проведения дифференциальной диагностики аллергической и псевдоаллергической крапивницы. Необходимо отметить, что повышение активности фермента АПФ отмечалось у всех больных с псевдоаллергической крапивницей, однако максимально высокие показатели отмечались у больных с большим количеством высыпаний, при сочетании крапивницы и отека Квинке, а также у больных, имеющих неврологическую патологию. В настоящий момент проводятся исследования уровня субстанции Р у больных с крапивницей. Полученные результаты уровня субстанции Р у больных с крапивницей коррелируют с показателями активности пептидгидролаз.

В связи с установленной патогенетической значимостью нейропептидов при ряде аллергозаболеваний актуальной проблемой является поиск лекарственных средств, угнетающих или инактивирующих пептиды. Один из способов противодействовать эффектам субстанции Р — это активизировать ферменты ее деградации. Обнаружено, что торможение активности нейтральной эндопептидазы приводит к увеличению воспалительной реакции в ответ на инъекцию субстанции Р. Отмечено, что глюкокортикоиды увеличивают синтез нейтральной эндопептидазы, тем самым уменьшая нейрогенное воспаление. Таким образом, увеличение распада субстанции Р при применении глюкокортикоидов составляет новый механизм их противовоспалительного действия.

Поиск и применение антагонистов субстанции Р и других нейропептидов открывает новые перспективы в лечении заболеваний, в патогенезе которых имеет место нейрогенное воспаление [32, 33].

Таким образом, публикации последних лет подчеркивают значение регуляторных нейропептидов в механизме развития ряда аллергозаболеваний. Исследования в этом направлении только начинаются, и они способствуют более углубленному и методологически обновленному изучению патогенеза и разработке патогенетически обоснованных рекомендаций.

 

Е.А. Орлова, Б.А. Молотилов

Пензенский институт усовершенствования врачей

Екатерина Александровна Орлова — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры аллергологии и клинической иммунологии

 

 

Литература:

1. Лев Н.С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей. — Российский вестник перинаталогии и педиатрии, 2000; 2: 19-23.

2. Ревякина В.А., Агафонов А.С., Сенцова Т.Б. и др. Участие нейропептидов и в-эндорфина в патогенезе атопического дерматита. Оценка эффективности левоцетирезина и его влияние на уровни нейропептидов у детей с атопическим дерматитом. — Рос. аллер. журн., 2010; 2: 72-78.

3. Ван Кавенберг П., Вателет Дж. Б., Верхой С., Ванг Д., Бохерт С. Клиническое проявление аллергии слизистой носа. — Сб. трудов 4-й Национальной конференции РААКИ. — М., 2001. — Т. 1. — С. 188-216.

4. Foreman J.C. Substance P and Calcitonin Gene-Related Peptide effect on mast cells and in Human skin. Jnternatjonal. Archives of Allergi and Applid Jmmunologi., 1997. — Vol. 82. — № 3/4. — P. 366-371.

5. Nsouli T.M., Nsouli S.M., Bellanti J.A. Neuroimmunoallergic inflamation: new patogenetic concepts and future perspectives of immediate and late allergic reaction. P.I. Ann. Allergy, 1988. — Vol. 60. — № 5. — С. 379-389.

6. Pincinelli C., Fantini F., Giannetti A. Neuropeptides and skin inflammetion. Dermatologi, 1993. — Vol. 187. — P. 153-158.

7. Megrouther A., Ahmad F.S. Apeliminary report: the changes in the neuropeptide cgntoining epidermal inervation in respons to inflametion reactions elicited in human breast skin. R. Coll. Surg. Edinb.,1998. — Vol. 43. Feb. — P. 49-52.

8. Львов А.Н. К вопросу о психосоматических заболеваниях в дерматологии. Психиатрия и психофармакология, 2004; 6: 6.

9. Borici-Mazi R., Kouridakis S., Kontou-Fili K. Cutaneous responses to substance P and calcitonin gene-related peptide in chronic urticaria: the effekt cetirisine and dimethindene. Allergy, 1999. — Vol. 54. — N. 1. January. — P. 46-56.

10. Tedeschi A., Lorini M., Asero R. No evidence of increased serum substance P levels in chronic urticaria patients with and without demonstrable circulating vasoactive factors Clin Exp Dermatol., 2005. Mar; 30 (2): 171-5.

11. Иванов О.Л., Львов А.Н., Остришко В.В. и др. Психодерматология: история, проблемы, перспективы. — Рос. журн. кожн. и вен. бол., 1999; 1: 28-38.

12. Хагаманова И.В., Павлова О.В. Роль стрессовых факторов в развитии хронической крапивницы. — Вестник последипломного мед. образования, 2001; 2: 52-53.

13. Guilet, Carcia C. Guilet G. Urticare et psychisme: Du constat clinicue aux neuropeptides. J. Nat. Soc. Fr. Allergol. et immunol. clin. Toulouse avr., 1998. — P. 23-25.

14. Guiller G., Chanal I. Urticaire chronique. Real. Ther. Dermatol., 1998. — Vol. 74. — P. 16-17.

15. Wyss M. Froom psychosomatic disorder to autoimmune disease — 50-jare urticaria and Quince edema. Schweiceriche rundschau fur medicin praxis., 1998. — Sept. 30.

16. Torresani C., Bellafiore S., De Panfilis G. Chronic urticaria is usually associated with fibromialia syndrome 2009; 89 (4): 389-92.

17. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды в кн. «Нейрохимия» / под ред. И.П. Ашмарин, П.В. Стукалова. — М.: Изд-во института Биомедицинской химии РАМН, 1996. — Глава 9. — С. 296-333.

18. Громов Л.А. Нейропептиды. — Киев: Здоровье, 1992. — 245 с.

19. Von Restoroff B., Kemeny L., Michel G. et al. Specific binding of substance P in normal human keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 1992. — Vol. 98. — 510 p.

20. Payan D.G., Brewster D.R., Goetzl E.J. Stereospecific receptors for substance P on cultured hunan IM-9 limphoblasts. J. Immunol., 1984. — Vol. 133. — P. 3260-3264.

21. Гребенченко Е.И., Гущин И.С., Феденко Е.С. Механизм кожного зуда при атопическом дерматите. — Рос. аллер. журн., 2009; 3: 3-11.

22. Fantini F., Magnoni C., Pincelli C., Gianetti A.Neurogenic inflammation and the skin :neural modultion of cutaneous inflammatory reactions. Eur. J. Dermatol., 1995. — Vol. 5. — P. 347-349.

23. Hashiro M., Okumara M., Anxiety. Depression and psychomatic symptoms in patients mith atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different begrees of severity. J. Derm. Science, 1997. — Vol. 14. — № 1. — P. 63-67.

24. Casale T.B. Neuropeptides and the lung. // J. Allergy Clin. Immunol., 1991. — Vol. 88. — № 1. — P. 1-14.

25. Valencia M., Randozzo L. Substancia P: immuno-allergie implications. Allergologia et immunopathologia, 1992. — Jan-Feb. — Vol. 20. — № 1. — P. 3-8.

26. Brain S.D., Tippins J.R., Morris H.R. et al. Potent vasodilator aktivity of calcitonin gene-related peptide in human skin. J. Invest. Dermatol., 1986. — Vol. 87. — P. 533-536.

27. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и участие в обмене нейропептидов. Биохимия, 1996. — Т. 61; 5: 771-785.

28. Орлова Е.А. Активность ферментов обмена нейропептидов при различных формах крапивницы: автореф…. 2003; 25.

29. Wang L.H., Ahmad S., Benter I.F., Chow A., Mizutani S., Ward P.E. Differtial processing of substance P and neurokinin a by plasma dipeptidyl(amino)peptidase 4,aminopeptidase M and angiotensin converting enzyme. J. Deport. of Physiol. Columbus., 1991. — Vol. 12. — P. 1357-1364.

30. Many L.H., Ahmad S., Bener J.F., Chow A., Mizulani S., Word P.E. Differential processing of substance P and neurocinin A by plasma dipeptyl (amino) peptidase 4, aminopeptidase 4, aminopeptidase-M, and angiotensin convertiri. Peptiden., 1991. — Nov-Dec. — Vol. 12. — № 6. — P. 1357-1364.

31. Byrd J.B., Tousin K., Sile S. et al. Dipeptidil peptidase 4 in angiotensin — converting enzyme inhibitor associated angioedema. Hypertension, 2008; Jan; 51 (1): 45-7.

32. Akcali C., Ozkur M., Erbagci Z., Benlier N., Aynacioglu A.S. Association of insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with angio-oedema accompanying chronic urticaria but not chronic urticaria without angio-oedema or the autologous serum skin test response. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2008 Jan; 22 (1): 83-6.

33. Xu X.J., Hao J.X., Wieenfeld-hallin Z.et al. Spantide 2, a novel tachykinin antagonist inhibits plasma extravastion induced by antidromic C-fiber stimulation in rat hindpaw. Neuroscience, 1991. — Vol. 42. — P. 731-737.