В медицине есть редкие, но коварные заболевания, которые вызывают много вопросов как у пациентов, так и у врачей. Одной из таких болезней является несахарный диабет. У этой патологии существуют свои особенности течения, диагностики и лечения. На что стоит обратиться внимание практикующим врачам, как лечить и вести этих пациентов нам рассказала заведующая кафедрой эндокринологии Казанской государственной медицинской академии, профессор, д.м.н. Гульнар Рифатовна Вагапова.
— Как часто это заболевание встречается в практике? Каково его место в эндокринологии?
— Несахарный диабет — заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект секреции или действия антидиуретического гормона (АДГ) и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.
Распространенность несахарного диабета в популяции составляет 0,004 — 0,01%. Заболевание встречается редко, но несет в себе большую потенциальную опасность, поэтому каждый врач должен знать его симптомы, принципы диагностики и лечения.
— Гульнар Рифатовна, с чем связано развитие заболевания? И как различают его по формам?
— Прежде чем обсуждать причины, приводящие к развитию несахарного диабета, необходимо сказать несколько слов о регуляции водного метаболизма.
Распределение воды в организме зависит от возраста, пола, мышечной массы и количества жировой ткани. У мужчин на воду приходится 60%, у женщин — до 50% от массы тела. Поскольку скелетная мускулатура содержит 75%, а жировая ткань — до 10% воды, то в организме людей с преобладанием мышечной ткани в составе тела содержится больше воды. У пожилых людей, напротив, больше жировой ткани и меньше мышечной, поэтому у мужчин старше 60 лет содержится 50%, а у женщин — 45% воды от веса тела.
Общее содержание воды в организме включает воду, находящуюся внутри и вне клеток. В клетках содержится 40% воды, а на внеклеточную жидкость приходится 20% от массы тела. Внеклеточная вода распределяется на внутрисосудистую и интерстициальную. На них приходится соответственно по 5% и 15% от массы тела.
В организме вода свободно перемещается через клеточные мембраны в зависимости от величины осмотического давления: от более низкой осмолярности — к более высокой, пока осмолярность с обеих сторон клеточной мембраны не станет одинаковой. Осмолярность жидкости определяется содержанием в ней растворимых веществ (натрий, глюкоза, мочевина). Клинически значимые сдвиги осмолярности обычно бывают обусловлены изменением общего содержания воды в организме или перемещением воды между клеточной и внеклеточной жидкостью.
Общее содержания воды в организме обеспечивается балансом ее поступления и выведения. В сутки у взрослых поступление воды, включая питье, продукты питания и ее эндогенное образование, в среднем составляет 2500 мл. Среднесуточные потери воды также составляют 2500 мл, включая выделение через почки — 1500 мл, испарение и потоотделение через кожу — 500 мл, с дыханием через легкие — 300 мл, через желудочно-кишечный тракт — 200 мл. Увеличение потери воды происходит при повышенном потоотделении, форсированном дыхании, ожогах, диарее, рвоте, полиурии. Повышенная солевая нагрузка с пищей способствует повышенной экскреции воды. Напротив, малое поступление солей, например при голодании и большом потреблении жидкости вызывает задержку воды в организме.
Основными регуляторами водного метаболизма являются чувство жажды, почечные и гормональные механизмы.
Чувство жажды контролируют осморецепторы сосудистого сплетения передней части гипоталамуса. Причем жажда стимулируется при более высоком пороговом значении осмотического давления, чем cтимуляция АДГ. Рецепторы ротоглотки так же играют значительную роль в регуляции полидипсии: жажда усиливается при сухости полости рта, а прием воды, напротив, снижает жажду, даже без изменения осмотического давления. Уменьшение объема циркулирующей крови, воздействие на барорецепторы, а также повышение ангиотензина II усиливают полидипсию.
АДГ (вазопрессин) синтезируется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, по аксонам этих клеток, образующих гипофизарную ножку, он поступает в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз) и оттуда секретируется в кровоток. Функция АДГ заключается в поддержании объема циркулирующей жидкости и ее осмолярности. Секреция АДГ начинается при осмотическом давлении 280 мОсм/кг и повышается пропорционально его увеличению. Увеличение осмолярности на 1-2% и падение внутрисосудистого объема на 10% стимулируют секрецию АДГ.
АДГ и другие гормоны, в том числе предсердный натрийуретический пептид, альдостерон, простагландины, ангиотензин II, контролируют экскрецию или задержку соли и воды почками. АДГ, взаимодействуя с V2 рецепторами клеток корковых и мозговых собирательных канальцев почек, активирует цАМФ и протеинкиназу, что вызывает открытие водных пор, в результате чего вода по осмотическому градиенту поступает из просвета канальца в интерстициальное пространство (реабсорбция воды). При снижении секреции АДГ более чем на 80% или нарушении его биологического действия на почки у больного возникает гипотоническая полиурия — выделение большого количества разведенной мочи.
Несахарный диабет представляет собой синдром повышенной потери воды почками вследствие уменьшения секреции АДГ (центральный несахарный диабет) или нарушения биологического действия АДГ на почки (нефрогенный несахарный диабет).
— С этим понятно. А что же все-таки способствует развитию несахарного диабета?
— Причиной развития центрального несахарного диабета могут быть любые поражения гипоталамо-гипофизарной области: идиопатические (аутоиммунные), первичные опухоли (краниофарингиома), метастазы опухолей другой локализации (молочных желез, легких, лейкемия), вирусные инфекции, сосудистые заболевания (аневризмы), гранулематозные заболевания (саркоидоз), лекарственные препараты (клонидин), травмы и оперативные вмешательства.
Нефрогенный несахарный диабет развивается при хронических заболеваниях почек, нарушениях электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкальциемия), при серповидно-клеточной анемии (интерстициальный нефрит), при алиментарных нарушениях (увеличение приема воды и уменьшение употребления соли), при голодании, при воспалительных и дегенеративных заболеваниях почек (саркоидоз, амилоидоз, множественная миелома).
— Какие клинические проявления несахарного диабета служат основными для постановки диагноза?
— Ведущими клиническими проявлениями несахарного диабета являются полидипсия и полиурия. Критериями диагностики заболевания являются: полиурия более 2,5-3 литров мочи в сутки (суточный диурез может колебаться от 2,5 до 20 л), осмолярность мочи ниже 200 мОсм/л или удельный вес мочи ниже 1005, осмолярность плазмы (по уровню натрия) нормальная или повышенная, уровень АДГ снижен и не соответствует осмолярности плазмы.
При тяжелом течении несахарного диабета в результате значительной потери жидкости возможно развитие состояния гипернатриемии. При легком и среднетяжелом течении заболевания в связи с компенсаторной полидипсией уровень натрия в плазме может поддерживаться почти в нормальных пределах, при условии, что больной получает жидкость пропорционально ее потере. Поэтому до установления причины полиурии и определения уровня натрия в плазме ограничивать прием воды больному не следует.
Основные симптомы гипернатриемии и уменьшения общего содержания воды в организме при несахарном диабете связаны с уменьшением объема головного мозга. Если снижение общего содержания воды в организме развивается быстрее, чем могут отреагировать адаптационные механизмы мозга, то появляются патологические неврологические симптомы в виде слабости, возбуждения, летаргического состояния, спутанности сознания, сонливости, судорог, угнетения дыхания, паралича и даже смерти.
Патогенез этих нарушений следующий: острая потеря жидкости приводит к гипернатриемии и повышению осмолярности плазмы, что, в свою очередь — к немедленному выходу воды из мозга в сторону высокой концентрации натрия и снижению внутричерепного давления. Снижение внутричерепного давления обусловливает компенсаторное перемещение спинномозговой жидкости, содержащей натрий и хлор в мозговую внеклеточную жидкость, далее происходит повышение содержания ионов калия, натрия и хлора в клетках головного мозга. Повышение осмотического давления в клетках головного мозга способствует обратному поступлению воды из внеклеточного пространства в клетки и восстановлению 60% объема головного мозга. Далее в клетках головного мозга происходит постепенное накопление органических растворимых веществ, повышающих осмолярность (глютамин, таурин, глютамат, миоинозитол, фосфокреатин), в результате чего объем жидкости в мозге нормализуется. Но, если мозг не успевает адаптироваться к быстро развивающейся гипернатриемии, происходит его обезвоживание, сморщивание, отделение от твердой мозговой оболочки с разрывом сосудов и внутричерепными кровотечениями, повышением внутричерепного давления с компрессионными повреждениями, вклинением и смертью.
— Какие методы диагностики сегодня есть в арсенале врачей? Возникают ли сложности при постановке диагноза?
— Главной проблемой для клиницистов является дифференциальная диагностика несахарного диабета, поскольку кардинальный симптом этого заболевания — полиурия может наблюдаться при множестве патологических состояний: психозе (психогенная полидипсия), патологии центра жажды (дипсогенный несахарный диабет), нарушении действия АДГ на почки (нефрогенный несахарный диабет), во время беременности из-за повышенной активности фермента плаценты аргининаминопептидазы, разрушающей АДГ (гестагенный несахарный диабет), у детей первого года жизни вследствие незрелости концентрационного механизма почек и повышенной активности фосфоэстеразы-5 типа, вызывающей быструю дезактивацию рецепторов АДГ (функциональный несахарный диабет).
Помимо этих состояний полиурия может наступать в результате осмотического диуреза при повышении концентрации глюкозы в моче при сахарном диабете, мочевины — в период восстановления функции почек после почечной недостаточности.
Развитие полиурии возможно при приеме лекарственных препаратов, вызывающих снижение секреции или биологического действия АДГ. Ингибиторами секреции АДГ являются: этанол, фенитоин и сосудосуживающие средства. Биологическое действие АДГ снижается при приеме: демеклоциклина, препаратов лития, ацетогексамида, толазамида, глибурида, пропоксифена, амфотерицина, метоксифлурана, колхицина, винбластина, простагландина Е2 и простациклина.
Алгоритм дифференциальной диагностики полиурии следующий: на первом этапе необходимо дифференцировать первичную полидипсию (психогенную, дипсогенную) и несахарный диабет, то есть подтвердить или опровергнуть наличие несахарного диабета. На втором этапе необходимо дифференцировать центральный несахарный диабет от нефрогенного. С этой целью собирается подробный анамнез и проводится определение осмолярности плазмы и мочи, концентрации натрия, мочевины и глюкозы в плазме, концентрации натрия и калия в моче. Оценивается степень дегидратации по формуле: дефицит воды в литрах = [(Na+больного — 140)/140] х 0,5 х вес больного в кг. Наличие полиурии с постоянно низкой плотностью мочи подтверждается по результатам анализа мочи по Зимницкому.
Если этиология полиурии остается не ясной после сбора анамнеза и первоначального лабораторного обследования, проводится тест с ограничением приема воды. Это исследование выполняется только в условиях стационара, занимает от 6 до 18 часов в зависимости от степени дегидратации. Тест начинают в 22-23 часа при легкой степени полиурии и в 6 часов утра у больных с тяжелой полиурией. Во время теста больному запрещают прием пищи и воды (фаза дегидратации). До начала исследования и после завершения теста определяется вес пациента, концентрация натрия, мочевины и глюкозы плазмы, осмолярность плазмы и мочи, объем мочи, концентрация натрия и калия в моче. Во время проведения теста каждый час контролируется вес пациента и объем выделяемой мочи. Тест прекращается если больной потеряет 3-5% веса, поскольку потеря веса более 5% от первоначального является признаком тяжелого обезвоживания. Проба также прекращается при невыносимой жажде, тяжелом состоянии больного, повышении натрия и осмолярности крови выше значений нормы, повышении осмолярности мочи более 300 мОсм/л.
В конце исследования больной получает per os 0,2 мг таблетированного десмопрессина (Минирин) и все измерения повторяют через 2, 4, 24 часа. Пациенту разрешается пить и принимать пищу, при этом объем принимаемой жидкости не должен превышать объема выделенной мочи в фазу дегидратации. С помощью этого теста оцениваются резервные возможности секреции собственного АДГ и концентрационная реакция почек на введение экзогенного АДГ, что позволяет дифференцировать психогенную полидипсию полный и частичный варианты центрального и нефрогенного несахарного диабета.
При подтверждении центрального несахарного диабета проводится МРТ головного мозга для исключения объемного образования гипоталамо-гипофизарной области, лабораторное исследование для подтверждения недостаточности или гиперпродукции других гормонов гипофиза.
— Гульнар Рифатовна, есть ли какие-то особенности в течении заболевания?
— В настоящее время после оперативных вмешательств на гипоталамо-гипофизарной зоне выделяют три типа течения несахарного диабета.
Транзиторный несахарный диабет, который встречается редко, характеризуется полидипсией и полиурией, возникающими сразу после операции и регрессирующими через 12-36 часов.
Стойкий несахарный диабет, при котором вводно-электролитные нарушения сохраняются, как правило, пожизненно.
Трехфазное течение несахарного диабета, при котором после полиурии на 5 — 7 сутки после операции возможно временное снижение потребности в десмопрессине, вплоть до его полной отмены, часто в сочетании с гипонатриемией. Как правило, через несколько дней у этих больных возобновляется полиурия, требующая возобновления приема десмопрессина. Эта форма несахарного диабета наблюдается в основном при травмировании гипоталамической области.
У части больных может наступить самоизлечение несахарного диабета через год после операции, а у части — может манифестировать через несколько месяцев после оперативного вмешательства.
Следует помнить, что центральный несахарный диабет часто сочетается с гипопитуитаризмом, и заместительная терапия глюкокортикоидами или назначение высоких доз глюкокортикоидов может привести к манифестации симптомов субклинического несахарного диабета, поскольку кортизол вызывает снижение синтеза эндогенного АДГ.
— Как лечится несахарный диабет? Какие новые эффективные средства появились в последнее время?
— После установления диагноза необходимо устранить полиурию и вызвавшую ее причину. Если последнее невозможно, то необходимо устранить полиурию. Если установлен диагноз центрального несахарного диабета, препаратом выбора является десмопрессин (Минирин) в дозе 0,1 — 1,2 мг в сутки. Препарат выпускается в таблетках в дозе 0,1 и 0,2 мг. Начальная доза, как правило, составляет 0,1 мг, суточная потребность в десмопрессине оценивается индивидуально. В большинстве случаев препарат принимается в дозе 0,1 — 0,3 мг в сутки, которая делится на 2 — 3 приема. В некоторых случаях суточная доза может достигать до 1,2 мг. Стоимость лечения десмопрессином составляет от 13,2 до 21 тыс. рублей в год. Надо сказать, что препарат входит в список ДЛО. При титровании дозы препарата необходимо ориентироваться на самочувствие пациента, анализ мочи по Зимницкому, динамику суточного диуреза, объем выпиваемой жидкости. Поскольку основным критерием подбора дозы десмопрессина является самочувствие пациента, то степень компенсации зависит от функциональной сохранности центра жажды. При этом рекомендуется периодическое определение осмолярности плазмы и/или концентрации натрия в плазме, измерение артериального давления, определение наличия отеков для исключения передозировки препарата.
Наиболее тяжелая категория больных — это пациенты с нарушением чувства жажды. Им рекомендуется фиксированный питьевой режим, или зависящий от объема выделенной мочи.
Нефрогенный несахарный диабет лечат применением 12,5 — 25 мг гидрохлоротиазида в сутки для улучшения реабсорбции воды в проксимальной части нефрона. К другим средствам относят диету с низким содержанием соли и белка, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин), амилорид, который предупреждает проникновение натрия и лития в клетки канальцев при несахарном диабете, вызванном карбонатом лития. При выраженном дипсогенном варианте несахарного диабета возможно прерывистое назначение десмопрессина, то есть с периодическим пропуском приема препарата для профилактики водной интоксикации.
Основной целью лечения является предотвращение тяжелых неврологических нарушений, обусловленных дегидратацией и гипернатриемией. В случае тяжелой дегидратации требуется неотложная помощь. При этом необходимо руководствоваться следующими правилами, основанными на определении уровня натрия в сыворотке крови. Скорость нормализации уровня натрия в сыворотке крови должна быть такой же, как скорость, с которой развились все нарушения. То есть если симптомы развивались медленно, в течение нескольких дней, то и коррекция должна быть постепенной, в течение нескольких дней. Если изменения уровня натрия плазмы произошли быстро, то и корректировать их нужно быстро, в течение минут или часов. Коррекция гипернатриемии проводится в сторону нормальных величин, пока не исчезнут неврологические симптомы. Если неврологические симптомы дегидратации и гипернатриемя отсутствуют, то состояние не требует неотложной терапии.
Основные принципы коррекции гиперосмолярно-гипернатриемического состояния включают: возмещение дефицита жидкости 0,45% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы внутривенно и введение воды через назогастральный зонд и виде клизмы под контролем уровня натрия плазмы 2-4 раза в сутки, не снижая уровень натрия плазмы быстрее, чем на 2 ммоль/л в час; применение десмопрессина при уровне натрия плазмы более 150 ммоль/л при полиурии более 3 л в сутки для взрослых. При сохранении адекватного диуреза в сочетании с гипернатриемией возможно назначение мягких диуретиков — антагонистов альдостерона (верошпирон) и тиазидных диуретиков (гипотиазид), способствующих выведению натрия и уменьшающих суточный диурез.
— Не секрет, что эта болезнь меняет образ жизни больного…
— К сожалению, в настоящее время болезнь не излечивается, средства ее профилактики также не разработаны. Поэтому пациенты должны пожизненно принимать заместительную терапию препаратами АДГ. В противном случае больной привязан к воде, должен выпивать количество жидкости, соответствующее по объему количеству выделенной мочи, которое может достигать до 20 литров в сутки. Полиурия также существенно снижает качество жизни пациентов. Кроме того, быстрая потеря жидкости с развитием синдрома гипернатриемии представляет реальную угрозу жизни пациента.
Ляйсан Халикова
