Новое в оценке риска развития кровотечений в родах


В статье представлена оценка прогностической значимости некоторых регуляторных атоантител класса IgG в генезе возникновения кровотечений в родах. Все женщины с патологическими кровопотерями в родах в третьем триместре беременности отличались аномалиями в сывороточном содержании всех или некоторых аутоантител. Чаще всего и наиболее заметно иммунные аномалии были связаны с понижением в содержании аутоантител к белкам тромбоцитов, которые у большей части беременных сочетались с повышением содержания аутоантител к СФЛ.

New in assessment the risk of bleeding in childbirth

The article presents an assessment of prognostic significance of certain regulatory autoantibodies IgG class in the genesis of bleeding in childbirth. All women with abnormal blood loss at delivery in the third trimester of pregnancy differed abnormalities in the serum content of all or some of the autoantibodies. Most often, most notably immune abnormalities have been associated with a decrease in the content of antibodies to proteins of platelets, which in most of the pregnant women were associated with increasing content of autoantibodies to the SFL.

Кровотечения в родах остаются одной их актуальных проблем современного акушерства [1]. Данная патология оказывает существенное влияние на перинатальные исходы и во многом определяет структуру материнской смертности. В частности, в качестве основной причины материнской смертности акушерские кровотечения фигурируют в 20-25% как конкурирующая причина — в 42%, как фоновая патология — в 78% [2]. В условиях некоторого уменьшения суммарной частоты патологических кровопотерь число массивных кровотечений в России не снижается, при этом более ⅔ массивных кровопотерь связаны с нарушениями в системе гемостаза и являются коагулопатическими [3, 4]. Все это диктует необходимость дальнейшей разработки современных методов прогнозирования и профилактики кровотечений [5].

Целью работы явилась оценка прогностической значимости некоторых регуляторных аутоантител в генезе возникновения кровотечений в родах.

Материал и методы исследования. Проведено обследование 104 женщин группы риска по развитию кровотечений в родах: с нарушениями коагуляции при данной беременности, АФЛ синдромом, гестозом, антенатальной гибелью плода, а также отягощенным акушерским анамнезом (тяжелым гестозом, кровотечением в последовом и раннем послеродовым периоде, отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе).


Основную группу составили 52 женщины, у которых развилось кровотечение в родах. В группу сравнения включены 52 женщины группы риска развития кровотечений, у которых кровопотеря в родах была физиологической. Контрольная группа состояла из 25 женщин с физиологическим течением беременности и родов. Кровотечения, развившиеся в результате перерастяжения матки (многоводия, крупного плода), анатомических особенностей матки (пороков развития матки, миомы матки), вследствие травм родовых путей во время родов, дефекта последа, из исследования были исключены (рис. 1).

Рисунок 1. Группы обследуемых беременных женщин

untitled-9Кровопотерю в родах до 500 мл, составляющую менее 0,5% от массы тела или менее 10% ОЦК, (в случае кесарева сечения — до 1000 мл) считали физиологической. Кровопотерю более 500 мл и до 1250 мл, то есть 1,1-1,5% от массы тела (при кесаревом сечении 1000-1250) расценивали как патологическую. Более 1250-1500 мл (более 1,5% от массы тела или более 25% ОЦК) — как массивную (Резолюция Пленума Правления РОАГ от 6.10.2006). Подсчет кровопотери проводили гравиметрическим методом.

У всех пациенток проводили сбор общего и акушерского анамнеза по общепринятым критериям.


На сроках 34-36 недель беременности и в родах у всех женщин с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (метод ЭЛИ — Тест) определяли сывороточное содержание аутоантител класса IgG связывающихся: с белком-маркером воспаления эндотелия сосудов ANCA (маркер васкулопатий), белками тромбоцитов — маркерами тромбоцитопатий (TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12), двуспиральной ДНК, главным фосфолипидсвязывающим белком сыворотки крови β2-гликопротеином I (β2-ГП), суммарными фосфолипидами (СФЛ), Fc-фрагментами IgG (ревматоидный фактор). Необходимо отметить, что у здоровых беременных женщин уровень аутоантител находился в диапазоне от — 20 — +10 у.е.

Кроме того, у всех женщин в динамике проводили расширенное исследование коагулограммы и тромбоцитарного гемостаза.

Акушерский анамнез в основной группе был отягощен самопроизвольными выкидышами у 9 (17%), в группе сравнения — у 8 (15%); замершими беременностями у 5 (9,6%) и 6 (11,5%); искусственными абортами — у 20 (38,4%) и 19 (36,5%) женщин соответственно. Аборты в анамнезе у беременных контрольной группы были у 6 женщин (24%), выкидыши — у 1 (4%). Гестоз в анамнезе отмечен у 13 беременных (25%) основной группы, у 16 (30,7%) — группы сравнения, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) — у 1 (1,9%) и у 2 (3,8), кровотечения при предыдущих родах — у 2 (3,8%) и 3 (5,7%) соответственно. В контрольной группе данных осложнений беременности в анамнезе не было. Таким образом, достоверной разницы по отягощенности акушерского анамнеза в основной и группе сравнения не было, тогда как в контрольной группе отмечены более благоприятные исходы предыдущих беременностей.

Достоверной разницы по отягощенности соматического анамнеза по таким заболеваниям как воспалительная патология нижних отделов мочеполовой системы, обменные, эндокринные нарушения у пациенток основной группы, группы сравнения и контроля не было. В то же время частота встречаемости таких экстрагенитальных заболеваний, как хронический пиелонефрит, ВСД по гипертоническому типу, хронический тонзиллит, хронический гастрит, достоверно реже наблюдалась в контрольной группе, чем в группе сравнения и основной.

Наиболее часто в основной группе настоящая беременность осложнилась анемией у 38 беременных (73%), отеками у 16 (30,7%), угрозой выкидыша у 11 (21,1%), пиелонефритом у 9 (17,3%), рецидивирующим кольпитом у 22 (42%) женщин. В группе сравнения также наиболее часто были отмечены такие осложнения, как угроза прерывания беременности 12 (23%), анемия у 43 (83%), рецидивирующий кольпит у 20 (38%) женщин. Гестоз различной степени тяжести отмечен у 25 женщин основной группы (57%) и 20 женщин группы сравнения (38%). Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты наблюдалась в 15 случаях (28,5%) только в основной группе. Антенатальная гибель плода констатирована у 7 женщин основной группы (13%), 6 из которых были обусловлены ПОНРП. В группе сравнения антенатальная гибель плода произошла у 4 беременных (7,7%). В контрольной группе настоящая беременность осложнилась анемией у 4 беременных (16%), патологической прибавкой массы у 3 (12%), угрозой выкидыша у 2 (8%), кольпитом у 3 (12%) женщин.

Таким образом, такие осложнения беременности, как угроза прерывания, отеки, гестоз, антенатальная гибель плода, встречались в основной группе и группе сравнения с одинаковой частотой, достоверно чаще, чем контрольной группе.

Через естественные родовые пути были родоразрешены 90 женщин (70%). Из них в основной группе — 22 (42%), в группе сравнения — 45 (87%), в контрольной группе — 23 (92%). Операцией кесарева сечения беременность завершились у 39 женщин (30%). В основной группе оперативные роды составили 58 % (30 женщин), что достоверно чаще, чем в группе сравнения — 13% (7 женщин), в контрольной группе — 8% (2 женщины). У 15 пациенток основной группы (18,8%) и у 7 женщин группы сравнения (13,5%) роды были преждевременными. В контрольной группе все беременности завершились срочными родами.

Кровопотеря в основной группе варьировала от 800 до 3000 мл и в среднем составила 1740 мл, в группе сравнения — от 150 до 350 мл (в среднем 240 мл), в контрольной группе — от 150 до 280 мл (в среднем — 210 мл).

Анализ изменений в сывороточном содержании аутоантител, проведенный у 52 женщин с развившимися кровотечениями в родах (основная группа), позволил установить понижение уровней всех аутоантител у 1 пациентки (1,9%), дисбаланс уровней аутоантител — у 51 женщины (98,1%) (при этом содержание преобладающей части аутоантител находилась ниже значений нормы, а часть превышала нормальные показатели). Повышенные значения всех аутоантител не были отмечены (рис. 2).

Важно отметить, что дисбалансы в сывороточном содержании разных аутоантител указывают на несбалансированную патологическую активацию одних клонов лимфоцитов, сочетающуюся с патологической супрессией активности других клонов [6]. Подобные феномены могут отражать гормональный дисбаланс, поскольку разные клоны лимфоцитов неодинаково отвечают на изменения продукции тех или иных гормонов [7]. Повышенные значения всех аутоант не были отмечены.

Рисунок 2. Соотношения беременных с кровотечениями, развившимися на фоне измененных уровней аутоантител

untitled-10На фоне дисбаланса регуляторных аутоантител у пациенток основной группы обращает на себя внимание, что для 4 аутоантител (TrM, ДНК, β2-ГП, ANCA) наиболее характерно было снижение сывороточного содержания. Тогда как аутоантитела к СФЛ были преимущественно повышены, а содержание аутоантител к Fc-фрагментами IgG чаще имели нормальные значения. Снижение продукции аутоантител, в первую очередь, касалось аутоантител к TrM (к антигенам мембран тромбоцитов) — у 50 пациенток (96%) (в пределах от — 47 до — 84 у.е.) В меньшей степени снижение сывороточного содержания было отмечено для аутоантител к ДНК — у 25 женщин (48%) (в пределах от -23 до -39 у.е.), аутоантител к β2-ГП — у 21 пациентки (40,3%) (в пределах от -23 до -33 у.е), аутоантител к ANCA у 18 беременных (34,6%) (в пределах от — 26 до — 53 у.е.) (рис. 3).

Рисунок 3. Частота встречаемости повышенных и пониженных уровней аутоантител у беременных с кровотечениями

untitled-11Средние абсолютные значения выходили за пределы выраженных отклонений от нормы только для аутоантител к TrM и СФЛ, составили 58 и 66 у.е. соответственно (рис. 4). У всех женщин с понижением уровней аутоантител к TrM отмечались изменения со стороны показателей гемостаза, свидетельствующие о наличии хронического ДВС-синдрома: укорочение АЧТВ, гиперфибриногенемия, увеличение содержания D-димера, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов.

Рисунок 4. Средние уровни содержания регуляторных аутоантител у беременных основной группы и группы сравнения

untitled-12У 45 женщин (86,5%) с акушерскими кровотечениями снижение продукции аутоантител к TrM происходило на фоне патологического повышения сывороточного содержания ауто-ат к СФЛ и/или β2-ГП, сочетанное или изолированное повышение которых является иммунологическим признаком классического антифосфолипидного синдрома [8, 9]. Изменения со стороны показателей гемостаза у данных пациенток свидетельствовали о наличии тяжелого ДВС-синдрома: прогрессирующее нарастание Д- димера, агрегации тромбоцитов. При тяжелом ДВС синдроме снижение значений аутоантител к TrM было наиболее выраженным. Кровопотеря у таких женщин была максимальной и составила 1600-3000 мл.

Анализ изменений в сывороточном содержании аутоантител, проведенный у 52 женщин группы риска по развитию кровотечений, но с физиологической кровопотерей в родах (группа сравнения) позволил установить понижение уровней всех аутоантител у 10 пациенток (19%), дисбаланс уровней аутоантител — у 25 женщин (48%), повышение всех аутоантител — у 4 (8%), нормальные значения — у 13 (25%) (рис. 5).

Рисунок 5. Структура изменений аутоантител у беременных группы сравнения

untitled-13Для женщин из группы сравнения наиболее характерным было снижение аутоантител к ДНК у 28 женщин (53,8%), а также повышение аутоантител к СФЛ у 27 (51,9%), β2-ГП у 13 (25%). Однако в отличие от пациенток основной группы уровни аутоантител к TrM в большинстве случаев (71,2%) не имели отклонений от нормы, еще в 28,8% отмечено незначительное снижение уровней данных аутоантител, не выходящие за пределы слабых отклонений от нормы(-20-40 у.е.)

Средние значения в группе сравнения выходили за пределы выраженных отклонений от нормы (>40) для аутоантител к ДНК и СФЛ (рис. 4).

Рисунок 6. Частота встречаемости повышенных и пониженных уровней аутоантител у беременных группы сравнения

untitled-14Характерно, что и у женщин контрольной группы, отличавшихся нормальным течением гестационного процесса, в подавляющем большинстве случаев (94%) содержание всех исследовавшихся аутоантител было в пределах значений физиологической нормы и лишь в 6% случаев отмечались слабые отклонения в содержании некоторых аутоантител.

Таким образом, для большинства беременных с акушерскими кровотечениями на фоне нарушений коагуляции характерно снижение уровней аутоантител к TrM в пределах — 47 до — 84 у.е., что не отмечено у пациенток без патологической кровопотери. Частота встречаемости патологических уровней и средние значения аутоантител к СФЛ, ДНК, β2-ГП, ANCA не имели достоверного отличия в основной и группе сравнения, но были выше, чем в контрольной группе. Содержание аутоантител к Fc-фрагментами IgG не имело достоверного различия в исследуемых группах.

Изложенные выше результаты наших наблюдений свидетельствуют, что все 100% женщин с патологическими кровопотерями в родах в третьем триместре беременности отличались аномалиями в сывороточном содержании всех или некоторых из исследованных аутоантител. Чаще всего и наиболее заметно иммунные аномалии были связаны с понижением в содержании аутоантител к белкам тромбоцитов — маркерами тромбоцитопатий (TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12), которые у большей части беременных сочетались с повышением содержания аутоантител к СФЛ. Изменение содержания регуляторных аутоантител очевидно свидетельствует об участии иммунологических механизмов в патогенезе развития кровотечений в родах.

Р.С. Замалеева, С.В. Букатина, Н.А. Черепанова

Казанская государственная медицинская академия

Замалеева Роза Семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1.

Литературa:

1. Айламазян Э.К., Репина М.А., Кузьминых Т.У. Еще один взгляд на проблему акушерских кровотечений. Журнал акушерства и женских болезней 2008: 8.

2. Серов В.Н. Профилактика материнской смертности. РМЖ 2008; 16: 1: 3-7.

3. Кулаков В.И., Айламазян Э.К., Радзинский В.Э., Савельева Г.М. Национальное руководство по акушерству. ГЭОТАР-Медиа. 2009, 678 с.

4. Francois K.E. Рostpartum hemorrhage. Obstetrics — Normal and Problem Pregnancies 5th ed.; 2007:chap 18

5. Hall D.R. Abruptio placentae and disseminated intravascular coagulopathy. Semin Perinatol. 2009; 33(3): 189-95.

6. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология. М.: Медицинское информационное агентство, 2007. 226 с.

7. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988. 251с.

8. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the anti-phospholipid syndrome unraveled. Trends in Immunology. 2003; 24(1): 5-7.

9. Cohen I.R. Autoimmunity, microbial immunite and the immunologica homunculus. Immunol. Today 1998; 12: 105-110.

10. Фаткуллин И.Ф., Зефирова Т.П. Неотложная помощь при акушерских кровотечениях. Казань. 2007. 24с.

11. Moher D. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. Ann. Intern. Med. 2001 8: 657-662.