В обзоре рассматриваются свойства флутиказона фуроата — интраназального глюкокортикоида для лечения аллергического ринита у взрослых и детей с 2 лет. Отличительными особенностями ФФ являются высокая и длительная противовоспалительная активность наряду с низкой биодоступностью. Клинические исследования показали, что наряду с назальными препарат стабильно уменьшает выраженность глазных симптомов аллергического ринита и имеет благоприятный профиль безопасности. Усовершенствованная система доставки ФФ позволяет повысить приверженность пациентов к терапии. Терапия аллергического ринита препаратом «Авамис» значительно повышает качество жизни пациентов, восстанавливает дневную активность, ночной сон, работоспособность, снижает медико-социальное бремя заболевания и затраты пациентов на его лечение за счет уменьшения потребности в других лекарственных средствах.
Fluticasone furoate (Avamys): new opportunities in treatment of allergic rhinitis
This article is a review of the efficacy and safety of novel intranasal glucocorticoid — fluticasone furoate in the treatment of allergic rhinitis in adults and children (from 2nd year of life). High anti-inflammatory ability and low systemic bioavailability differentiate fluticasone furoate from another intranasal glucocorticoids. Clinical studies demonstrated that fluticasone furoate effective against both intranasal and ocular symptoms of allergic rhinitis. Novel delivery system is designed to meet the needs of patients. Avamys allows to improve quality of life, daily activities and reduce allergic rhinitis burden.
Введение
Аллергический ринит (АР) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний, поражающих от 10 до 40% населения в различных странах мира [1, 2]. Значимость проблемы аллергического ринита объясняется его существенным влиянием на качество жизни пациентов, развитие других болезней ЛОР-органов (синусита, среднего отита, евстахеита и др.), связь с развитием бронхиальной астмы, что в свою очередь объясняет высокие затраты, связанные с этим заболеванием. Только непрямые затраты, обусловленные АР, в США достигают 9,7 млрд долларов в год, в Швеции — 2,7 млрд евро в год [3].
Клиническими проявлениями АР являются назальные (зуд, чихание, ринорея, заложенность носа) и глазные (зуд, покраснение, слезотечение, ощущение песка в глазах) симптомы. В ряде эпидемиологических исследований было показано, что признаки поражения глаз имеются более чем у 70% больных АР [4]. Глазные симптомы существенно снижают качество жизни и работоспособность пациентов, а также повышают стоимость терапии [5, 6]. Одной из причин их возникновения является назо-окулярный рефлекс, возникающей в результате стимуляции парасимпатических нервов медиаторами аллергического воспаления слизистой полости носа [7, 8].
Несмотря на широкий арсенал методов терапии АР, ее результаты часто остаются неудовлетворительными. Телефонный опрос 2500 больных АР в США показал, что лишь 49% из них полностью удовлетворены проводимым лечением. Причиной отказа от терапии в 37% случаев явилось отсутствие эффекта, в 35% — снижение эффективности со временем, в 32% — отсутствие эффекта в течение 24 часов и в 25% — побочные реакции [9]. Эти данные свидетельствуют о необходимости совершенствования фармакотерапии аллергического ринита.
Согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям, интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС) относятся к основному классу препаратов для лечения АР (рис. 1). Настоящая статья посвящена недавно зарегистрированному в России ИнГКС флутиказона фуроату (Авамису) для терапии АР у взрослых и детей с 2 лет.
Фармакологические свойства флутиказона фуроата (ФФ)
Флутиказона фуроат (ФФ) — это синтетический трифторированный глюкокортикоид с наиболее высокой аффинностью и селективностью к глюкокортикоидному рецептору среди всех существующих препаратов этой группы (рис. 2). Он представляет собой комбинацию молекулы флутиказона и 17-α фуроатного эфира, которые обеспечивают его основные свойства (рис. 3). Хотя ФФ структурно похож на флутиказона пропионат (ФП), они различаются химическими и фармакологическими свойствами. Ни один из препаратов не метаболизируется в печени до флутиказона. Они инактивируются ферментом CYP3A4 системы Р450 с преобразованием 17b-фторметилтиоэфирной группы и получением в итоге различных неактивных метаболитов [10, 11].
Интенсивный печеночный метаболизм и высокий уровень связывания с белками плазмы (>99%) объясняют низкую биодоступность ФФ при интраназальном введении (рис. 3). Интраназальное введение флутиказона фуроата в дозе 110 мкг один раз в сутки обычно не приводит к определению измеримых концентраций в плазме (<10 пг/мл). В ходе исследований по оценке биодоступности на здоровых добровольцах общая суточная доза флутиказона фуроата составляла 2640 мкг, что в 24 раза больше рекомендованной, однако, даже несмотря на это, биодоступность была минимальной и составила менее 0,5% [15].
Особенностью ФФ является его высокая тропность к легочной ткани и эпителию слизистой оболочки носовой полости, а также хорошая растворимость в назальном секрете. Он характеризуется высокой внутриклеточной аккумуляцией и низкой скоростью выхода из клетки [10].
Благодаря наличию у флутиказона фуроата эфирной группы, которая взаимодействует с 17-α липофильным сайтом глюкокортикоидного рецептора, молекула характеризуется высоким сродством к рецептору, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией. Высокая аффинность к глюкокортикоидному рецептору и длительное персистирование в тканях объясняют высокий противовоспалительный потенциал ФФ [10, 19].
Клинические исследования эффективности и безопасности флутиказона фуроата при аллергическом рините.
Авамис является хорошо изученным препаратом, с которым проводилось большое число доклинических и клинических исследований.
При выборе оптимальной дозы ФФ (оценивались 55 мкг, 110 мкг, 220 мкг, 440 мкг/сутки) у больных сезонным аллергическим ринитом (САР) наиболее эффективной и безопасной оказалась доза 110 мкг 1 раз в сутки [20].
Программа испытаний при САР в США и европейских странах (в том числе и в России), состояла из 4 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований у 1142 пациентов старше 12 лет, которым в период пыления растений назначался ФФ в течение 2 недель в дозе 110 мкг 1 раз в сутки [21]. Оценка суммарной тяжести 4 назальных (зуд, чихание, ринорея, заложенность носа) и 3 глазных (зуд/жжение, слезотечение, гиперемия) симптомов проводилась утром, вечером и непосредственно перед приемом следующей дозы препарата.
Во всех исследованиях было показано, что ФФ по сравнению с плацебо уменьшал выраженность всех назальных, глазных симптомов и повышал качество жизни у пациентов с САР. Препарат начинал действовать через 8 часов, и его эффект сохранялся в течение суток. Профиль нежелательных явлений был одинаков в группе активного лечения и плацебо, за исключением кровянистых выделений из носа, которые встречались несколько чаще при лечении ФФ, однако частота их появления была такой же, как и при использовании других ИнГКС [21].
Результаты, полученные у взрослых и подростков, оказались сопоставимы с данными двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования у детей с САР в возрасте от 2 до 11 лет, которые получали ФФ в дозах 55 мкг и 110 мкг 1 раз в сутки в течение 2 недель [22].
Установлено, что уменьшение выраженности глазных симптомов у больных САР связано с высокой местной противовоспалительной активностью ФФ и его способностью подавлять назо-окулярный рефлекс, обусловленный активацией парасимпатических нервов медиаторами воспаления в слизистой оболочке носа [23]. Мета-анализ 35 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал, что среди всех ИнГКС только ФФ достоверно продемонстрировал стабильную эффективность в отношении глазных симптомов у пациентов САР, имеющих сенсибилизацию к пыльце деревьев, трав и сорняков [24].
Эффективность и безопасность ФФ при круглогодичном аллергическом рините (КАР) оценивалась у взрослых, подростков (12 лет и старше) и детей (2-11 лет) в течение 4-12 недель в нескольких многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. По сравнению с плацебо препарат достоверно снижал выраженность назальных, глазных симптомов и увеличивал носовую скорость вдоха. Частота побочных эффектов в группе ФФ оказалась такой же, как при использовании плацебо. Не было выявлено отрицательного влияния ФФ на продукцию кортизола, внутриглазное давление и прозрачность хрусталика [25-28].
Изучение безопасности ФФ при КАР осуществлялось в течение 12 месяцев в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 806 пациентов (12 лет и старше) из 75 центров 13 стран мира [29]. Для оценки безопасности проводились исследования 24-часовой экскреции кортизола, офтальмоскопия и измерение внутриглазного давления, регистрация ЭКГ, риноскопия, клинические лабораторные анализы и определение концентрации ФФ в крови. Исследование эффективности включало определение суммарной тяжести назальных симптомов.
Частота нежелательных явлений в группах активного лечения и плацебо была сопоставимой, за исключением кровянистых выделений из носа, которые встречались несколько чаще у больных, получавших ФФ. Не выявлено различий между остальными параметрами безопасности у пациентов 1-й и 2-й групп. Концентрацию ФФ в крови определить не удалось. Выраженность назальных симптомов в группе активного лечения была значительно меньшей, чем у пациентов, получавших плацебо.
Влияние некоторых ИнГКС (беклометазона и будесонида) на скорость роста у детей диктует включение в программу исследований новых стероидных препаратов оценку их эффектов на опорно-двигательный аппарат. Проведенные исследования с флутиказона фуроатом (110 мкг 1 раз в сутки) не выявили его влияния на скорость роста детей с САР и КАР [30].
Фармакоэпидемиологические исследования флутиказона фуроата
Высокая стоимость лечения АР обуславливает значительное экономическое бремя этого заболевания на бюджет системы здравоохранения и пациента.
В крупном фармакоэпидемиологическом исследовании (анализировались данные, полученные у 793 349 пациентов) было показано, что стоимость лечения ФФ по сравнению с другими ИнГКС достоверно ниже (~ на 5-6 долларов США на больного за 60 дней). Это связано со снижением (на 21%) потребности пациентов в других препаратах из-за уменьшения выраженности не только назальных, но глазных симптомов АР [31].
Системы доставки ингаляционных глюкокортикостероидов
Улучшение систем доставки ИнГКС является одним из направлений повышения приверженности пациентов к проводимому лечению и, в конечном счете, совершенствования лечения АР.
Опрос 7000 пациентов со средней тяжестью и тяжелым АР в США показал, что менее 50% считают существующие системы доставки легкими для использования [32]. Их основными недостатками были названы:
1. Неприятный вкус и запах.
2. Отсутствие информации об остатке препарата в резервуаре.
3. Трудность нажатия на баллон, особенно для пожилых и детей.
4. Длинный и ригидный наконечник, что вызывает боль и кровотечение при ингаляции.
5. Распыление препарата в виде струи, вызывающее дискомфорт, переполнение носа и затекание препарата в глотку.
6. Большие размеры.
7. Необходимость активации перед регулярным использованием.
Разработанное новое устройство состоит из резервуара с дозирующей помпой, помещенного во внешний контейнер. Инновационная система доставки обеспечивает стабильность и физиологическое распределение препарата в носовой полости, удобство применения и достоверно повышает приверженность пациентов к терапии. Она получила в 2008 году золотую награду Medical Design Excellence Awards за блестящую разработку устройства, ориентированного на потребности пациента. Основные преимущества этой инновационной системы суммированы на рис. 4.
Разработка устройства для интраназального введения ФФ происходила в течение 2 лет. Проводилось тестирование 5 систем с последующим интервью пациентов и врачей о достоинствах и недостатках каждой из них.
Пациенты отмечали легкость использования системы доставки препарата «Авамис», удобный аппликатор и надежность по сравнению с предшествующими системами интраназального введения препаратов [31]. По результатам рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования оказалось, что большинство пациентов с САР и КАР отдают предпочтение новому назальному спрею «Авамис» по сравнению с флутиказона пропионатом [33].
Заключение
Таким образом, недавно зарегистрированный в России ИнГКС флутиказона фуроата (Авамис) обладает выраженной противовоспалительной активностью, а также способностью наряду с назальными стабильно уменьшать выраженность глазных симптомов АР. Благоприятный профиль безопасности и усовершенствованная система доставки позволяют повысить приверженность пациентов к терапии. Терапия аллергического ринита препаратом «Авамис» значительно повышает качество жизни пациентов, восстанавливает дневную активность, ночной сон, работоспособность, снижает медико-социальное бремя заболевания и затраты пациентов на его лечение за счет уменьшения потребности в других лекарственных средствах. Внедрение ИнГКС, обладающих высокой эффективностью при оптимальном профиле безопасности в клиническую практику поможет улучшить качество лечения и качество жизни пациентов с АР.
А.В. Емельянов, И.В. Цуканова
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Емельянов Александр Викторович — заведующий кафедрой пульмонологии с курсом аллергологии
Данная статья подготовлена при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.
Флутиказон фуроат (Авамис)— новый интраназальный глюкокортикоид для лечения аллергического ринита
Литература:
1. Bousquet J., van Cavuwenberge P., Khaltaev N. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). Pocket Guide-WHO, 2001. — 23 p.
2. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) update 2008 (in collaboration with World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy, 2008, v. 63, suppl. 86. — Р. 8-160.
3. Hellgren J., Cervin A., Nordling S., Bergman A., Cardell L.O. Allergic rhinitis and the common cold — high cost to society. Allergy, 2009, epub DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02269.x.
4. Canonica G.W., Bousquet J., Mullol J., Scadding G.K., Virchow J.C. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy, 2007, v. 62, suppl 85. — Р. 17-25.
5. Gueron B., Demoly P., Mullol J. et al. Quality of life and work productivity in allergic rhinitis patients suffering from both nasal and ocular symptoms — an observational, cross sectional study in four countries in Europe. Allergy, 2009, v. 64, suppl 90, N 866.
6. Gueron B.1., Demoly P., Mullol J. et al. Impact of ocular symptoms on resource utilisation and work productivity in management of AR — an observational, cross sectional study in four countries in Europe. Allergy, 2009, v. 64, suppl 90, N 867.
7. Baroody F.M., Foster K.A., Markaryan A. et al. Nasal ocular reflexes and eye symptoms in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol., 2008, v 100. — P. 194-199.
8. Naclerio R., Pinto J., de Tineo M., Baroody F.M. Elucidating the mechanism underlying the ocular symptoms associated with allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc., 2008, v. 29. — P. 24-28.
9. Naclerio R.M., Hadley J.A., Stoloff S., Nelson H.S. Patient and physician perspectives on the attributes of nasal allergy medications // Allergy Asthma Proc. — 2007. — Vol. 28. — P. S11-S17.
10. Salter M., Biggadike K., Matthews J.L. et al. Pharmacological propeties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2007, v. 293. P. L660-L667.
11. Hughes S., Shatdlow P.C., Hollis F.J. et al. Metabolism and disposition of fluticasone furoate, an enhanced-affinity glucocorticoid, in humans. Drug Metabolism and Disposition, 2008, v. 36. — P. 2337-2344.
12. Valotis A., Högger P. Respir Res 2007; 8:54.
13. Salter M. et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293: L660-L667.
14. Biggadike K et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98 (Suppl 1): A91-A92.
15. Allen A., Down G., Newland A. et al. Absolute bioavailability of intranasal fluticasone furoate in healthy subjects. Clin Ther., 2007, v. 29. — P. 1415-1420.
16. Bryson H.M., Faulds D. Drugs 1992; 43: 760-75.
17. Daley-Yates P.T., Baker R.C. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 103-5.
18. Daley-Yates PT et al. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 265-8.
19. Baumann D., Bachert C., Hogger P. Dissolution in nasal fluid, retention and anti-inflammatory activity fluticasone furoate in human nasal tissue ex vivo. Clin Exp Allergy, 2009, v. 39. — P. 1540-1550.
20. Martin B.G., Rathner P.H., Hampbel F.C. et al. Optimal dose selection of fluticasone furoate nasal spray for the treatment of seasonal allergic rhinitis in adults and adolescents. Allergy Asthma Proc., 2007, v. 28. — P. 216-225.
21. Scadding G., Keith P.K. Fluticasone furoate nasal spray consistently and significantly improves both the nasal and ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis: a review of the clinical data. Expert Opin Pharmacother., 2008, v. 9. — P. 2707-2715.
22. Meltzer E.O., Lee J., Tripathy I. et al. Efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate nasal spray in children with seasonal allergic rhinitis treated for 2 wk. Pediatr Allergy Immunol., 2009, v. 20. — P. 279-286.
23. Baroody F.M., Shenaq D., DeThieno M. et al. Fluticasone furoate nasal spray reduces the naso-ocular reflex: a mechanism for the efficacy of topical steroids in controlling allertgic eye symptoms. J Allergy Clin Immunol., 2009, v. 123. — P. 1342-1348.
24. Keith P., Scadding G. Are intranasal corticosteroids all equally consistent in managing ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis? Curr Med Res Opinion, 2009, v. 25. — P. 2021-2041.
25. Máspero J.F., Rosenblut A., Finn A. Jr. et al. Safety and efficacy of fluticasone furoate in pediatric patients with perennial allergic rhinitis. Otorhingol Head Neck Surg., 2008, v. 138. — P. 30-33.
26. Nathan R.A., Berger W., Yang W. et al. Effect of once-daily fluticasone furoate nasal spray on nasal symptoms in adults and adolescents with perennial allergic rhinitis. Ann Asthma Immunol, 2008, v. 100. — P. 497-505.
27. Vasar M., Houle P.A., Douglass J.A. et al. Fluticasone furoate nasal spray: effective monotherapy for symptoms of perennial allergic rhinitis in adults/adolescents // Allergy Asthma Proc 2008. — Vol. 29. — N 3. — P. 313-321.
28. Meltzer E.O., Tripathy I, Máspero J.F. et al. Safety and tolerability of fluticasone furoate nasal spray once daily in paediatric patients aged 6-11 years with allergic rhinitis: subanalysis of three randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre studies. Clin Drug Investig., 2009, v. 29. — P. 79-86.
29. Rosenblut A., Bardin P.G., Muller B. et al. Long term safety of fluticasone furoate nasal spray in adults and adolescents with perennial rhinitis. Allergy, 2007, v. 62. — P. 1071-1077.
30. Gradman J., Caldwell M.F., Wolthers O.D. A 2-week, crossover study to investigate the effect of fluticasone furoate nasal spray on short-term growth in children with allergic rhinitis. Clin Ther., 2007, v. 29. — P. 1738-1747.
31. Garris C., Shan M., D`Souza A., Stanford R. Comparison of corticosteroid nasal sprays in relation to concomitant use and cost of other prescription medications to treat allergic rhinitis symptoms. Retrospective cohort analysis of pharmacy claim data. Clin Drug Invest., 2009, v. 29. — P. 515-526.
32. Berger W., Godfrey J.W., Slater A. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery divice for fluricasone furoate as potential step toward improved compliance. Expert Opin Drug Deliv., 2007, v. 4. — P. 689-701.
33. Meltzer E.O., Stahlman J.E., Leflein J. et al. Preferences of adult patients with allergic rhinitis for the sensory attributes of fluticasone furoate versus fluticasone propionate nasal sprays: a randomized, multicenter, double-blind, single-dose, crossover study. Clin Ther., 2008., v. 30. — P. 271-279.
