Оценка состояния иммунорегуляции у женщин с отягощённым акушерским анамнезом


В современных условиях на фоне резкого падения рождаемости, повышения смертности и снижения индекса здоровья населения особенно ярко проявляется недостаточная эффективность функционирования прежней системы оказания медицинской помощи женщинам фертильного возраста и беременным (Денисов И.Н., 1995, Кучеренко В.З. и др., 1998, Мальцева Л.И., 2006).

Одним из важнейших факторов, определяющих здоровье человека на всем протяжении его жизни, является благоприятное течение антенатального периода его развития (Демидов В.Н.с соавт.,1994). Отсюда понятно, почему проблема обеспечения физиологического течения и благоприятного исхода родов у женщин в целом и, в частности, у женщин с отягощённым акушерским анамнезом (Радзинский В. Е., 1992, Аржанова О.Н. с соавт., 2001) занимает лидирующее место в практическом акушерстве.

Одним из наиболее перспективных направлений в изучении этиологии и патогенеза неблагоприятных исходов беременности представляется исследования в области иммунологии и иммунопатологии репродукции.

Хорошо известно, что трансплантированная ткань (кожный лоскут, орган) в подавляющем числе случаев отторгается реципиентом уже через 1-3 недели. Это происходит даже если ткань взята от генетически родственного донора и несет относительно мало чужеродных для реципиента антигенов (Lacroix-Desmazes S. et al., 1998; Полетаев А.Б. и др., 2002). В отличие от этого, отторжения плода организмом беременной женщины при нормальном развитии гестационного процесса не происходит несмотря на то, что плод несет множество чужеродных для женщины (отцовских) антигенов. Это положение само по себе является доказательством согласованной и упорядоченной работой иммунорегуляторных механизмов обеспечивающих возможность развития беременности. Вопрос о том, какими механизмами обеспечивается долговременная толерантность между материнским организмом и плодом, остается мало изученным. В тоже время от понимания этого вопроса будет зависеть возможность предотвращения многих, если не большинства случаев невынашивания беременности и профилактики других форм нарушений процесса гестации. В этой связи, значимость углубленного изучения особенностей нарушений иммунорегуляторных механизмов у женщин с патологией беременности вполне очевидна и не требует специального обоснования.

С точки зрения иммунологии репродукции большой интерес представляют изменения со стороны естественных регуляторных аутоантител, ответственных за процессы эмбриогенеза  (Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К., 1997).


Свой выбор мы остановили на естественных аутоантителах, принимая во внимание следующие соображения:

—  В отличие от многих цитокинов, именно молекулы антител являются специфическими молекулами иммунокомпетентных клеток (экспрессируются исключительно В-лимфоцитами).

—  Антитела класса IgG являются стабильными молекулами, полупериод жизни которых в сыворотке крови составляет около 3 недель (Крыжановский, Магаева, 1990; Pappenheimer et al., 1985; Stollar, 1985; Schwarts, 1986; Naporstek, 1988; Camara, Danao, 1989). Это позволяет избежать множества артефактов и ложных заключений, практически неизбежных при работе с высоколабильными молекулами.

—  Имеющиеся многочисленные (хотя и не достаточно систематизированные) литературные данные подтверждают наличие корреляций между изменениями в содержании отдельных видов антител и нарушениями репродуктивных функций (Мерзлякова, Добротина, 2002, Замалеева, 1999).


С целью определения прогностической значимости нарушений сывороточного содержания некоторых регуляторных аутоантител у 380 женщин с отягощенным акушерским анамнезом (основная группа), был проведён комплексный анализ сывороточного содержания  регуляторных аутоантител класса IgG, связывающихся двуспиральной ДНК, Fc фрагментами иммуноглобулинов (ревматоидный фактор), коллагеном, ХГЧ, белком MP-65, белком S100, β2-гликопротеином I и аутоантителами к β2-гликопротеину I. Были определены взаимосвязи между уровнем исследуемых регуляторных аутоантител в крови и данными анамнеза — исходами предыдущих беременностей. 30 женщин не имевшие акушерских осложнений в анамнезе, с нормальным уровнем регуляторных аутоантител составили контрольную группу.

Выполненный в нашей работе анализ некоторых клинико-иммунологических корреляций у женщин с отягощённым акушерским анамнезом позволил получить принципиально новую информацию, важную как для понимания роли иммунной системы в обеспечении нормального гестационного процесса, так и для выработки рекомендаций по ведению беременности у женщин с характерными иммунологическими нарушениями.

Для женщин фертильного возраста с отягощённым акушерским анамнезом (привычное невынашивание беременности, остановки развития эмбриона и плода, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, аборты) характерны нарушения иммунорегуляции, проявляющиеся в аномалиях продукции эмбриотропных регуляторных аутоантител (встречаются в 92,6% случаев).

Обнаружено, что для женщин, имеющих в анамнезе более четырех самопроизвольных выкидышей, характерен высокий уровень сывороточного содержания всех исследовавшихся ауто-АТ (в разной степени) (p<0,05). Это отражает избыточную поликлональную (генерализованную) активацию иммунной системы, что, согласно литературным данным (Гениевская М.Г., Макацария А.Д., 2000), является весьма неблагоприятным прогностическим признаком в плане нормального течения гестационного процесса. Следует учитывать, что, как правило, большую часть таких пациенток ранее достаточно хорошо обследовали и откорректировали основную часть возможных причин. Соответственно, стойкая избыточная иммунноактивация, наблюдаемая в таких случаях, предположительно может быть обусловлена наличием патологического аутоиммунного процесса (или продромы аутоиммунного заболевания), либо указывать на генную патологию, обуславливающую аномальную активацию иммунной системы, например, за счет стойкой избыточной экспрессии провоспалительных цитокинов. Так же у женщин с самопроизвольным выкидышем в анамнезе можно отметить выраженные корреляции между числом самопроизвольных выкидышей и уровнем антител к ДНК (средние значения достигают уровней 60-70 у.е.) (p<0,05). Это наблюдение также косвенно подтверждает наличие стойкого аутоиммунного процесса (известно, что повышенная продукция антител к ДНК является характерным признаком различных системных аутоиммунных заболеваний и синдромов (Ястребова, Ванеева 1987г.). Интересно отметить, почти у всех женщин, страдающих привычным невынашиванием (независимо от количества выкидышей), наблюдается стабильно высокий уровень аутоантител к S100 (40-60 у.е.) (p < 0,05). Возможное объяснение этого — функциональная связь белков группы S100 с регуляцией р53-зависимого апоптоза (Elkon K., 2003). Понятно, что иммунообусловленные нарушения нормальной регуляции апоптотических процессов должны вести к разной степени выраженности нарушениям эмбриогенеза/фетогенеза и сопровождаться повышением частоты остановок внутриутробного развития и выкидышами.

При исследовании женщин с наличием артифициальных абортов в анамнезе так же было выявлено ряд интересных закономерностей. Если у женщины проводилось 3 и более абортов, это сопровождалось возрастанием сывороточного содержания аутоантител к Fc-фрагменту, к ДНК, к β2-гликопротеину и соответствующих антиидиотипических антител. При этом динамика нарастания уровней этих видов аутоантител практически идентична (p<0,05). По всей вероятности, эти наблюдения служат еще одним косвенным свидетельством того, что, несмотря на кажущуюся безопасность, процедура аборта практически всегда сопровождается долговременными функциональными перестройками в организме женщины, включая аномалии активности многих клонов лимфоцитов и стойкие изменения в продукции, по крайней мере, некоторых видов эмбриотропных аутоантител.

При анализе 74 случаев повторных неразвивающихся беременностей в анамнезе удалось выявить некоторые закономерности. Обращает внимание стабильно высокие уровни аутоантител к S100 (30-60 у.е.). Возможное значение этого рассмотрено выше (p<0,05). Отмечается резкий подьём аутоантител к MP65, коллагену, и  Fc-фрагменту иммуноглобулинов (до 40-65 у.е.) у женщин с тремя случаями неразвивающейся беременности в анамнезе (p<0,05). Вероятно, эти феномены могут отражать иммунообусловленные нарушения со стороны межклеточного соединительно-тканного матрикса (коллаген — главный белковый компонент соединительной ткани) и нарушений процессов упорядоченной межклеточной адгезии в ходе развития плода. В регуляции этих процессов важную роль отводят белку МР-65 (Полетаев, Морозов, Ковалев, 2002). Отмечается нарастание уровня аутоантител к ДНК в зависимости от  числа неразвившихся беременностей в анамнезе с 20 до 73 у.е (p < 0,05). Возможное значение этого рассмотрено выше. Замечено быстрое нарастание ауто-АТ к фосфолипидсвязывающему β2-гликопротеину плазмы крови (до 70 у.е), особенно после третьей неудачи, и планомерное медленное нарастание антиидиотипических антител, взаимодействующих с антителами к β2-гликопротеину (16-24-39-49 у.е) (p < 0,05). Следует отметить, что такого рода изменения характерны для антифосфолипидного синдрома (Y. Sherer, 2004), являющегося одной из наиболее распространенных причин невынашивания и остановки внутриутробного развития (Сидельникова В.М., 2002)

В 7,4% случаев у женщин с отягощённым акушерским анамнезом не выявилось иммунологических нарушений. Предположительно в этих случаях, наименее поддающихся медикаментозному лечению (именно у таких женщин отмечается наибольшее число повторных выкидышей), в основе нарушений нормального течения гестационного процесса лежат генетические дефекты (абберации).

Во всяком случае, в научной литературе имеются указания на то, что частота «репродуктивных неудач» приблизительно в 6-10% случаев бывает обусловлена генными или хромосомными дефектами, тогда как не менее 90% подобных ситуаций обуславливается нарушениями иммунорегуляторных механизмов (Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е, 2002). Наши расчетные данные вполне соответствуют этим представлениям. Тот факт, что сравнительная частота выкидышей, особенно повторных, у женщин именно этой подгруппы была наибольшей (в сравнении с женщинами любой из трех других групп), может рассматриваться в качестве дополнительного косвенного свидетельства в пользу генетически обусловленных (по определению неустранимых; в отличие от потенциально корригируемых аномалий иммунорегуляции) нарушений репродуктивных функций у значительной части этих женщин (ОАА на фоне нормального содержания аутоантител).

Таким образом, наши исследования показывают необходимость продолжения исследований, нацеленных на оценку состояния иммунорегуляторных механизмов у женщин с отягощённым акушерским анамнезом.

Замалеева Р.С., Полетаев А.Б., Нюхнин М.А.,Черепанова Н.А.

Казанская государственная  медицинская академия,

кафедра акушерства и гинекологии I (зав. каф. проф. Л.И.Мальцева)