Омега-3 ПНЖК и когнитивное развитие детей

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) — существенно важный нутриент, без которого невозможна поддержка нормальных физиологических процессов. Омега-3 ПНЖК играют важные роли в нейрогенезе, нейротрансмиссии и нейропротекции и являются критическими для развития мозга. В настоящей работе рассмотрены результаты фундаментальных и клинических исследований омега-3 ПНЖК. Проведен систематический анализ физиологических эффектов омега-3 ПНЖК на молекулярном уровне. Показана взаимосвязь дефицита омега-3 ПНЖК со снижением интеллектуальных способностей и увеличением гиперактивности у ребенка. Необходимость адекватного употребления омега-3 ПНЖК в раннем дошкольном периоде и начальной школе подчеркивается данными фармакологии и доказательной медицины.

Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development in children

Omega-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFAs) — an essential nutrient without which it can not support normal physiological processes. Omega-3 fatty acids play important roles in neurogenesis, neurotransmission and neuroprotection and are critical for brain development. In this paper we examine the results of basic and clinical studies of omega-3 PUFAs. A systematic analysis of the physiological effects of omega-3 PUFAs at the molecular level was conducted. The interrelation of deficiency of omega-3 PUFAs with reduced intellectual ability and an increase in hyperactivity in children. The need for adequate consumption of omega-3 fatty acids in the early preschool period, and in elementary school emphasizes data pharmacology and evidence-based medicine.

Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (далее омега-3 ПНЖК) абсолютно незаменимы для нормального функционирования организма человека. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты оказывают выраженное действие на свертывающую систему крови: способствуют снижению вязкости крови, подавляют тромбообразование, способствуют разрушению холестериновых бляшек на стенках кровеносных сосудов, препятствуют развитию аритмии. Традиционно ПНЖК используются в кардиологии для профилактики атеросклероза [1], хотя проявляют и многие другие клинические эффекты, в том числе обнаружено, что достаточная обеспеченность омега-3 ПНЖК является условием для интеллектуального развития [2]. В частности, омега-3 поглощаются мембранами нейронов и обеспечивают передачу импульсов между нейронами, улучшают функционирование рецепторов расположенных на мембранах нейронов. Омега-3 ПНЖК играют важные роли в нейрогенезе, нейротрансмиссии, защите от окислительного стресса и нейропротекции. Поэтому омега-3 и омега-6 ПНЖК крайне необходимы для развития мозга плода и в раннем детском возрасте [3].

Однако даже в относительно обеспеченных странах (Франция, Германия, другие страны Западной Европы, Австралия и т.д.) значительная часть населения потребляет диету с низким содержанием наиболее важных ПНЖК: докозагексаеновой кислоты (ДГК) и эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК). Снижение уровней диетарного ДГК связано с нарушениями когнитивных способностей и поведения у детей, особенно если недостаточное потребление ПНЖК приходится на ранний возраст ребенка, когда мозг развивается наиболее интенсивно [4, 5]. Данные эпидемиологических исследований, клинических наблюдений и рандомизированных исследований показывают, что употребление диетарных добавок с ДГК матерьми во время беременности/лактации и детьми в раннем возрасте играет важную роль в развитии нервной системы ребенка в раннем возрасте. Ряд исследований показал четкие, статистические значимые ассоциации между повышением уровней ДГК в плазме крови и улучшением результатов в тестах на внимание, познавательные способности и зрение у здоровых 7-12 лет [6-8].

В настоящей работе последовательно рассмотрены биохимия и молекулярная физиология омега-3 ПНЖК, физиологическая необходимость приема омега-3 ПНЖК во время беременности и взаимосвязь гиперактивности и дефицита внимания с обеспеченностью ребенка омега-3 ПНЖК. Последний вопрос имеет непосредственное отношение к когнитивным способностям, так как сохранение внимания является обязательным условием для поддержания процессов мышления.

Биохимия и молекулярная физиология омега-3 ПНЖК

Химические структуры наиболее известных и наиболее важных для организма ПНЖК показаны на рис. 1. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты получили свое название вследствие значительного количества ненасыщенных С-С связей в химическом строении данной разновидности жирных кислот. Так как эти ненасыщенные связи встречаются начиная с позиции «-3», отсчитывая от конца молекулы (то есть от последнего атома, или «омега»), то весь класс химических соединений и называется «омега-3 полиненасыщенные» жирные кислоты (рис. 2).

Рисунок 1. Строение молекул арахидоновой кислоты и омега-3 ПНЖК

Внизу дана нумерация атомов углерода от карбоксильного конца молекулы, вверху ─ нумерация от омега-конца. а), г) арахидоновая кислота, б), д) эйкозапентаеновая кислота, в), е) докозагексаеновая кислота.

 Рисунок 2. Омега-3 ПНЖК

Последние годы отмечается значительно омоложение развития атеросклероза, а случаи не только инфаркта миокарда, но и ишемического и геморрагического инсульта у детей и подростков давно перестали быть казуистикой [9, 10].

Клинические испытания подтверждают, что омега-3 ПНЖК способствуют нормализации липидного профиля и замедляют развитие атеросклеротического процесса; предотвращают тромбообразование, защищая от развития ишемической болезни сердца, инфаркта, инсульта; восстанавливают эластичность и тонус сосудов, снижают уровень АД; обладают противовоспалительным эффектом (облегчают течение бронхиальной астмы, экземы, псориаза, артрита, ревматизма, колита, энтероколита и др.); предотвращают патологии беременности и послеродовую депрессию; предотвращают рак молочной железы, простаты, толстого кишечника [2].

Широкий спектр физиологического воздействия омега-3 ПНЖК на организм обусловлен тем, что ПНЖК метаболизируются до важных сигнальных молекул, эйкозаноидов и докозаноидов. Эйкозаноиды — обширная группа биологически активных соединений, включающих простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды осуществляют контроль над физиологическими системами тела, регулируя, главным образом, процессы воспаления, иммунного ответа и передачи сигнала в нервной системе. Докозаноиды менее многочисленны, чем эйкозаноиды. Область действия докозаноидов включает противовоспалительные реакции и нейропротективное действие.

Основным механизмом воздействия и ω-3 ПНЖК на физиологию человека является их участие в каскаде арахидоновой кислоты осуществляющем биохимические превращения ПНЖК. Арахидоновая кислота (АРК) — разновидность т.н. омега-6 ПНЖК, присутствующая в значительном количестве в фосфолипидах составляющих клеточные мембраны. Биотрансформации АРК осуществляются посредством совокупности химических реакций известной под названием «каскад арахидоновой кислоты» (Рис. 3). Сигнальные молекулы, образующиеся при превращениях АРК, контролируют функционирование иммунной и нервной систем.

Рисунок 3. Каскад биотрансформаций арахидоновой кислоты

Высвобождение АРК из клеточной мембраны и последующий метаболизм происходит в ответ на самые различные факторы (стресс, гипоксия, катехоламины, коллаген, реакция антиген-антитело и др.). Именно в каскаде арахидоновой кислоты получаются все формы эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены, простациклины и тромбоксаны) которые опосредуют воспалительные реакции. Достаточное поступление омега-3 ПНЖК в организм нормализует все эти процессы, поэтому физиологические эффекты ω-3 ПНЖК включают снижение провоспалительных цитокинов, уменьшение экспрессии эндотелиальных молекул адгезии, нормализацию активации лейкоцитов и анти-аритмический эффект [11].

Упомянутые ранее сигнальные молекулы докозаноиды получаются при окислении докозагексаеновой кислоты (ДГК) в каскаде арахидоновой кислоты. Докозаноиды обладают отчетливыми нейропротекторными свойствами. Например, докозаноиды известные как «резолвины» или «нейропротектины» (рис. 4) производятся при ингибировании циклооксигеназы-2 аспирином и способствуют снижению активности провоспалительных лимфоцитов и снижению их цитокинеза к очагам воспаления [12]. Нейропротектины также секретируются почками при острой почечной недостаточности [13] для компенсации воспалительного компонента дисфункции почек.

Рисунок 4. Химические структуры резолвинов (нейропротектинов). а) резолвин D1, б) резолвин E1

Нейропротектин D1 образуется в эпителии ретины при возрастании окислительного стресса и обладает значительным противовоспалительным, антиапоптотическим и нейропротективным потенциалом [14]. Дефицит ДГК приводит к уменьшению уровня нейропротектина D1 и, следовательно, к усилению сигнальных процессов стимулирующих воспаление, апоптоз и нейронную дисфункцию.

Наиболее характерны иммуномодулирующие воздействия производных ДГК на нервную и сердечно-сосудистую системы. Так, исследования на крысах показали, что различные области головного мозга отличаются по содержанию ДГК. Наиболее высокие уровни ДГК найдены во фронтальной коре и обонятельной луковице и наиболее низкие — в черном веществе. Вместе с лютеином и зеаксантином ДГК предохраняет нейроны ретины от апоптоза [15]. Нейропротективный и антиапоптотический эффекты ДГК приводят к улучшению когнитивных функций у экспериментальных животных, в особенности при органических повреждениях мозга, а уменьшение содержания ПНЖК (особенно ДГК) и калия в пище снижают способность к обучению и, в частности, к обучению через обонятельные стимулы [16].

Крайне интересным механизмом воздействия ДГК на выживание нейронов является регуляция уровней нейротрофических факторов. Действительно, уменьшение уровня ДГК в головном мозге плода и новорожденного также коррелирует с падением экспрессии нейротрофического фактора BDNF (англ. «brain-derived neurotrophic factor»). Диетарная поддержка препаратами ДГК способствует улучшению когнитивных функций в эксперименте и увеличивает уровни нейротрофического фактора BDNF в гиппокампе [17].

Омега-3 ПНЖК, развитие мозга и зрения. Омега-6 и омега-3 ПНЖК принципиально важны для развития мозга плода. Известно, что плод (а затем и ребенок на грудном вскармливании) в значительной степени зависит от матери как единственного источника для удовлетворения своих ежедневных потребностей в ПНЖК. Следовательно, беременность и лактация вызывают истощение материнских запасов ПНЖК. Это делает целесообразным увеличение потребления ПНЖК беременными и кормящими.

Мозг содержит 60% жиров, сбалансированных по составу. Этот баланс принципиально необходим для формирования всех отделов мозга и сетчатки глаза. А мозг плода еще более уязвим к дисбалансу жиров, потому что он развивается. Следует отметить, что среди омега-3 ПНЖК найденных в составе головного мозга новорожденных преобладает именно ДГК, а среди омега-6 ПНЖК — АРК (рис. 5) [18]. Однако АРК встречается во многих пищевых продуктах и дефицит АРК наблюдается редко. В то же время ДГК в значительных количествах встречается только в определенных сортах рыбы. Поэтому восполнение необходимого количества ДГК с рационом питания затруднено, и дефицит ДГК наблюдается гораздо чаще, чем дефицит АРК.

Рисунок 5. Относительные содержания ω-6 и ω-3 ПНЖК в мозге человека. ЛК, линоленовая кислота, АРК, арахидоновая кислота, ДТК, докозатетраеновая кислота, АЛК, альфа-линолевая кислота, ЭПК, эйкозапентаеновая кислота, ДГК, докозагексаеновая кислота. а) омега-6 ПНЖК б) омега-3 ПНЖК

Приведенные в предыдущем разделе данные физиологических и биохимических исследований подтверждаются результатами клинических исследований и доказательной медицины. Исследование 12373 беременных (Дания) показало, что низкие концентрации омега-3 в плазме крови были связаны с более низким весом новорожденных (соотношение шансов 1.4) [19]. Норвежское исследование 341 новорожденных показало, что новорожденные с более высокими уровнями ДГК в плазме пуповины имели более длительные сроки гестации, чем новорожденные с низкими концентрациями (283 и 275 дней, соответственно, в среднем по выборкам) [20].

Очень важно отметить, что ДГК необходима для нормального развития зрения у новорожденного и сохраняет зрение беременной. Упомянутый ранее антиапоптотический эффект ДГК на фоторецепторы ретины указывает на необходимость ДГК для нормального развития ретины. Данные доказательной медицины указывают на значительное увеличение остроты зрения новорожденных при приеме ДГК. Так, новорожденные, вскармливаемые на питательной смеси содержащей 0.2-0.4% ДГК, характеризовались более высокой остротой зрения к 4 месяцу жизни [21]. Высокое содержание ДГК в питании беременной увеличивало ДГК в плазме крови и в молоке матери. Поэтому дети, рожденные от матерей, получавших ДГК во время беременности и лактации, характеризуются более высокой остротой зрения [22, 23].

Вскармливание новорожденных на смеси ДГК и АРК в течение 9 недель (32 мг ДГК, 31 мг АРК на 100 мл молока) приводило к улучшению когнитивных способностей [24]. Улучшение когнитивных способностей при регулярном приеме ДГК также наблюдалось у детей в возрасте до 4 лет: прием 400 мг/сут ДГК в течение 4 месяцев коррелировал с улучшением результатов тестирования слуховой памяти и заучивания слов [25]. Мета-анализ 8 рандомизированных контролируемых испытаний показал, что увеличение дозы ДГК, принимаемой матерью во время беременности, на каждые 100 мг/сут статистически достоверно повышает IQ ребенка [26].

Мозг особенно интенсивно растет в третьем триместре беременности и в неонатальный период. Логично предположить, что состояние метаболизма ПНЖК во время беременности и лактации может воздействовать на развитие когнитивных способностей ребенка. В самом деле, ДГК и ЭПК играют положительную роль не только во время беременности, но и при последующем умственном развитии ребенка [25, 27, 28]. Омега-3 ПНЖК может улучшать поведение детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Последний вопрос особенно важен, так как популяция детей с этими поведенческими расстройствами постоянно увеличивается.

Омега-3 ПНЖК и гиперактивность

Дефицит внимания и гиперактивность — основные признаки плохого ученика, «плохого» в смысле способности к обучению. Любой адекватный педагог прекрасно осведомлен о том, что, если ребенок неспособен вследствие тех или иных причин сохранять внимание во время урока, об обучении ребенка чему-либо не может быть и речи. Отсутствие гиперактивности при сохранении внимания — необходимое условие учебы и, следовательно, развития интеллекта ребенка.

Патология, известная как «синдром дефицита внимания с гиперактивностью» (СДВГ) — крупная медико-педагогическая проблема. Клиника этого неврологическо-поведенческого расстройства развития начинается в раннем возрасте и проявляется такими симптомами, как трудность концентрации внимания, гиперактивность, плохо управляемая импульсивность и, в целом, недостатком самоконтроля над поведением в ответ на конкретные требования окружающей обстановки. В различных странах мира, от 5 до 40% детей в популяции могут характеризоваться СДВГ различной интенсивности и различным соотношением дефицита внимания и гиперактивности [29, 30]. Следует отметить, что часто формальный диагноз «СДВГ» не ставится своевременно.

Гиперактивность у детей распространена гораздо шире, нежели чем СДВГ [31]. До начала т.н. «перестройки» СДВГ не имел столь широкого распространения у российских детей, как в настоящее время. После 1992 года в России наблюдается постоянное нарастание популяции детей и подростков с СДВГ, осложненным девиантными формами поведения, такими как алкоголизм и наркомания [32].

Этиология данного заболевания достаточно сложна [33] и включает взаимодействие социально-медицинских факторов (педагогической запущенности, отрицательного влияния среды), дефициты многочисленных микронутриентов (омега-3 ПНЖК, магния и т.д., см. Таблицу), избыток нейротоксинов (свинец, никотин, алкоголь).

Таблица.

Нутрициальные факторы, повышающие риск гиперактивности и СДВГ

Исследования указывают на связь между курением сигарет и употреблением алкоголя во время беременности и СДВГ у потомства [34]. Дети дошкольного возраста, которые подвергаются воздействию высоких уровней свинца (краски, загрязненная питьевая вода, курение родителей, сверстников, выхлопные газы и т.д.), также подвержены повышенному риску СДВГ [35]. В Саутгемптонском исследовании детей была установлена четкая корреляция между определенными пищевыми добавками и гиперактивностью у детей даже при однократном приеме искусственных пищевых добавок E102, E104, E110, E122, E124, E129 [36]. Загрязняющие окружающую среду пестициды, полихлорированные бифенолы, полифторалкилы [37], являются нейротоксикантами и приводят к увеличению риска СДВГ.

Дефицит омега-3 ПНЖК имеет существенное значение для повышенного риска СДВГ. Имеющиеся данные показывают, что дополнение диеты омега-3 ПНЖК способствует компенсации поведенческих проблем и трудностей обучения пациентов с СДВГ [38-40]. Существование взаимосвязи дефицита омега-3 ПНЖК и риска СДВГ подтверждается клиническими и экспериментальными данными.

Во-первых, ограничение рациона животных по омега-3 ПНЖК приводит к увеличению гиперактивности и уменьшению познавательных способностей у потомства. Во-вторых, исследования на животных показали взаимосвязь дефицита омега-3 ПНЖК и отклонений в метаболизме дофамина [41]. В-третьих, клинические наблюдения указывают на пониженные уровни омега-3 жирных кислот у пациентов с СДВГ. И, наконец, биохимические данные свидетельствуют о роли дефицита омега-3 ПНЖК в формировании поведенческих нарушений через нарушение метаболизма дофамина в базальных ганглиях [42].

Особый интерес представляет изучение электромагнитной активности мозга в зависимости от приема омега-3 ПНЖК. В исследовании 33 детей 8-10 лет, дети получали плацебо, среднюю дозу ДГК (400 мкг/сут.) или повышенную дозу ДГК (1200 мг/сут.) в течение 8 недель. Относительные изменения в коре головного мозга во время тестов на внимание были определены посредством функциональной магнитно-резонансной томографии. На 8-й неделе содержание ДГК в мембранах эритроцитов возрастало на 47% в группе со средней дозой ДГК и на 70% в группе с высокой дозой ПНЖК. В группе плацебо содержание ДГК упало на 11%. Во время тестов на внимание обе группы получавших ДГК показали значительно большие изменения по сравнению с исходным в активизации дорсолатеральной префронтальной коры, чем в группе плацебо. Чем выше доза ДГК, тем сильнее уменьшалась активизация мозжечка, что соответствовало снижению гиперактивности. Содержание ДГК в эритроцитах положительно коррелировало  активацией дорсолатеральной префронтальной коры (улучшение контроля поведения) и с более коротким временем реакции [43].

Клинические наблюдения подтверждают результаты фундаментальных исследований и указывают на четкую взаимосвязь между дефицитом омега-3 ПНЖК и риском СДВГ. У детей с СДВГ наблюдались значительно более низкие уровни докозагексаеновой ПНЖК (ДГК) и общего количества омега-3 жирных кислот в крови [44-46]. В исследовании студентов американского университета Пурдью (35 студентов с СДВГ и 112 контролей) было найдено, что доля омега-3 жирных кислот была значительно ниже в фосфолипидах плазмы и эритроцитов у пациентов с СДВГ. В то же время, уровни насыщенных жирных кислот были выше у пациентов с СДВГ. Важно отметить, что потребление насыщенных жиров на 30% выше в группе пациентов с СДВГ [47]. Иначе говоря, рацион студентов с СДВГ характеризовался повышенным потреблением животных жиров (сливочное масло и др. молочные продукты, низкокачественная, жирная говядина и свинина), маргарина при дефиците потребления рыбы хорошего качества и растительных масел с высоким содержанием омега-3 ПНЖК (льняное, кукурузное и т.д.).

Перспективно использование препаратов омега-3 ПНЖК в профилактике когнитивных нарушений у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Например, изучение эффектов препарата Мульти-табс® интелло кидс с омега-3 в группе 20 детей 6-8 лет (группа плацебо — 15 детей 6-8 лет) показало статистически значимое улучшение зрительного восприятия и скорости зрительно-моторной координации в сложных сенсомоторных реакциях на световой стимул: реакция на световой стимул достоверно улучшилась на 56,5% (р <0,03), в то время как в группе сравнения динамика показателя значимо не отличалась [48]. В состав «Мульти-табс® интелло кидс с омега-3» входят омега-3 ПНЖК в количестве 138 мг (115 мг ДГК, 23 мг ЭПК), препарат стабилизирован небольшими дозами витаминов С и Е (витамина C 10 мг, витамина E — 2,5 мг).

Рисунок 7. Улучшение зрительно-моторной координации на фоне приема омега-3 ПНЖК (по данным Кузенковой Л.М. с соавт., 2010).

Заключение

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты играют исключительно важную роль в развитии мозга плода и в дальнейшем в развитии внимания и когнитивных способностей ребенка. Многочисленные исследования показали, что омега-3 ПНЖК особенно активно накапливаются в ЦНС плода начиная с 30-й недели внутриутробного развития, обеспечивая развитие головного мозга и формирование сетчатки глаза. Поэтому важно обеспечить достаточное поступление омега–3 ПНЖК в организм беременной и кормящей женщины. Не менее важен факт существования взаимосвязи между дефицитом омега-3 ПНЖК и снижением интеллектуальных способностей ребенка. Перспективно использование препаратов омега-3 ПНЖК в профилактике когнитивных нарушений у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

О.А. Громова,И.Ю. Торшин, Е.Ю. Егорова

РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО

Ивановская государственная медицинская академия

Ивановский государственный университет

Литература:

1. Heemskerk J.W., Vossen R.C., van Dam-Mieras M.C. Polyunsaturated fatty acids and function of platelets and endothelial cells // Curr. Opin. Lipidol. — 1996. — Vol. 7. — P. 24-29.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сухих Г.Т., Баранов А.А., Прилепская В.Н., Тетруашвили Н.К., Уварова Е.В. Роли различных форм омега-3 ПНЖК в акушерстве и неонатологии. Публикация в рамках реализации национального проекта «Здоровье».  — М., 2009. — 64 с.

3. Innis S.M. Dietary (n-3) fatty acids and brain development. J Nutr. 2007 Apr; 137 (4): 855-9.

4. McNamara R.K., Carlson S.E. Role of omega-3 fatty acids in brain development and function: potential implications for the pathogenesis and prevention of psychopathology. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Oct-Nov; 75 (4-5): 329-49.

5. Cohen J.T., Bellinger D.C., Connor W.E., Shaywitz B.A. A quantitative analysis of prenatal intake of n-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development. Am J Prev Med. 2005 Nov; 29 (4): 366-74.

6. Ryan A.S., Astwood J.D., Gautier S., Kuratko C.N., Nelson E.B., Salem N Jr. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on neurodevelopment in childhood: a review of human studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2010 Apr-Jun; 82 (4-6): 305-14.

7. Kirby A., Woodward A., Jackson S., Wang Y., Crawford M.A. A double-blind, placebo-controlled study investigating the effects of omega-3 supplementation in children aged 8-10 years from a mainstream school population. Res Dev Disabil. 2010 May-Jun; 31 (3):7 18-30.

8. Eilander A., Hundscheid D.C., Osendarp S.J., Transler C., Zock P.L. Effects of n-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation on visual and cognitive development throughout childhood: a review of human studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2007 Apr; 76 (4): 189-203.

9. Бурцев Е.М. Нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте. — М.: Медицина, 1978; 457.

10. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Инсульт головного мозга и инфаркт миокарда у детей: современный взгляд на проблему. — Здоровье ребенка, 2006, 2 (2): 12-20.

11. Kang J.X., Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circulation. 1996; 94 (7): 1774-1780.

12. Serhan C.N. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005; 8 (2): 115-121.

13. Bazan N.G. The onset of brain injury and neurodegeneration triggers the synthesis of docosanoid neuroprotective signaling. Cell Mol Neurobiol. 2006; 26 (4-6): 901-13.

14. Bazan N.G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10 (2): 136-141.

15. Ortmann O., Catt K.J., Schulz K.D., Emons G. Modulatory action of progesterone and progesterone antagonists on hypothalamic-pituitary function. Hum Reprod. 1994; 9 (1): 53-62.

16. Catalan J., Moriguchi T., Slotnick B., Murthy M., Greiner R.S., Salem N. Jr. Cognitive deficits in docosahexaenoic acid-deficient rats. Behav Neurosci. 2002; 116 (6): 1022-1031.

17. Jiang L.H., Shi Y., Wang L.S., Yang Z.R. The influence of orally administered docosahexaenoic acid on cognitive ability in aged mice. J Nutr Biochem. 2009 Sep; 20 (9): 735-41.

18. Muggli R. LCFUPA and brain health. DSM Nutritional products, 2007, P. 4.

19.Van Eijsden M., Hornstra G., van der Wal M.F., Vrijkotte T.G., Bonsel G.J. Maternal n-3, n-6, and trans fatty acid profile early in pregnancy and term birth weight: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2008; 87 (4): 887-895.

20. Helland I.B., Saugstad O.D., Smith L., Saarem K., Solvoll K., Ganes T., Drevon C.A. Similar effects on infants of n-3 and n-6 fatty acids supplementation to pregnant and lactating women. Pediatrics. 2001; 108 (5): E82.

21. Smithers L.G., Gibson R.A., McPhee A., Makrides M. Higher dose of docosahexaenoic acid in the neonatal period improves visual acuity of preterm infants: results of a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2008; 88 (4): 1049-1056.

22. Judge M.P., Harel O., Lammi-Keefe C.J. A docosahexaenoic acid-functional food during pregnancy benefits infant visual acuity at four but not six months of age. Lipids. 2007; 42(2): 117.

23. Jorgensen M.H., Hernell O., Hughes E., Michaelsen K.F. Is there a relation between docosahexaenoic acid concentration in mothers’ milk and visual development in term infants? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 32 (3): 293-296.

24. Henriksen C., Haugholt K., Lindgren M., Aurvag A.K., Ronnestad A., Gronn M., Solberg R., Moen A., Nakstad B., Berge R.K., Smith L., Iversen P.O., Drevon C.A. Improved cognitive development among preterm infants attributable to early supplementation of human milk with docosahexaenoic acid and arachidonic acid. Pediatrics. 2008; 121 (6): 1137-1145.

25. Ryan A.S., Nelson E.B. Assessing the effect of docosahexaenoic acid on cognitive functions in healthy, preschool children: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Pediatr (Phila). 2008; 47 (4): 355-62. Epub 2008 Ja.

26. 16242603 Cohen J.T., Bellinger D.C., Connor W.E., Shaywitz B.A. A quantitative analysis of prenatal intake of n-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development. Am J Prev Med. 2005 Nov; 29 (4): 366-74.

27. Bakker E.C. et al. Long-chain polyunsaturated fatty acids at birth and motor function at 7 years of age, in Long-chain polyunsaturated fatty acids and child development, E.C. Bakker, Editor. 2002, Universitaire Pers: Maastricht. — P. 47-102.

28. Ikemoto A. et al. Reversibility of n-3 fatty acid deficiency-induced alterations of learning behavior in the rat: level of n-6 fatty acids as another critical factor. J Lipid Res, 2001. 42 (10): — P. 1655-63.

29. Rader R., McCauley L., Callen E.C. (2009) Current strategies in the diagnosis and treatment of childhood attention-deficit/hyperactivity disorder. Am Fam Physician 79 (8): 657-65.

30. Van Cleave J., Leslie L.K. (August 2008). Approaching ADHD as a chronic condition: implications for long-term adherence. Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services 46 (8): 28-37.

31. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Минимальная мозговая дисфункция у детей // Обзорная информация ВИНИМИ. — 1980. — 92 c.

32. Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Румянцева М.В. Гиперактивность с дефицитом внимания: факторы риска, возрастная динамика, особенности диагностики // Дефектология. — 2003. — № 6. — C. 6-11.

33. Торшин И.Ю., Громова О.А., Скоромец А.Н., Егорова Е.Ю. Систематический анализ биохимических нарушений при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: нутрициологическая концепция. — Педиатрия. — 2010. — № 12.

34. Linnet K.M., Dalsgaard S., Obel C., Wisborg K., Henriksen T.B., Rodriguez A., Kotimaa A., Moilanen I., Thomsen P.H., Olsen J., Jarvelin M.R. Maternal lifestyle factors in pregnancy risk of attention deficit hyperactivity disorder and associated behaviors: review of the current evidence. Am J Psychiatry. 2003; 160 (6): 1028-1040.

35. Braun J.M., Kahn R.S., Froehlich T., Auinger P., Lanphear B.P. Exposures to environmental toxicants and attention deficit hyperactivity disorder in U.S. children. Environ Health Perspect. 2006; 114 (12): 1904-1909.

36. McCann D., Barrett A., Cooper A., Crumpler D., Dalen L., Grimshaw K., Kitchin E., Lok K., Porteous L., Prince E., Sonuga-Barke E., Warner J.O., Stevenson J. Food additives and hyperactive behaviour in 3-year-old and 8/9-year-old children in the community: a randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. Lancet. 2007; 370 (9598): 1560-1567.

37. Kuehn B.M. Increased risk of ADHD associated with early exposure to pesticides, PCBs. JAMA. 2010; 304 (1): 27-28.

38. Germano M., Meleleo D., Montorfano G., Adorni L., Negroni M., Berra B., Rizzo A.M. Plasma, red blood cells phospholipids and clinical evaluation after long chain omega-3 supplementation in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Nutr Neurosci. 2007; 10 (1-2): 1-9.

39. Liu P.J., Ma F. (Polyunsaturated fatty acids and attention-deficit hyperactivity disorder) Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009; 11 (9): 783-785.

40. Schuchardt J.P., Huss M., Stauss-Grabo M., Hahn A. Significance of long-chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) for the development and behaviour of children. Eur J Pediatr. 2010; 169 (2): 149-64 Epub 2009 Au.

41. Lavialle M., Denis I., Guesnet P., Vancassel S. Involvement of omega-3 fatty acids in emotional responses and hyperactive symptoms. J Nutr Biochem. 2010; 21 (10): 899-905.

42. Lavialle M., Champeil-Potokar G., Alessandri J.M., Balasse L., Guesnet P., Papillon C., Pevet P., Vancassel S., Vivien-Roels B., Denis I. An (n-3) polyunsaturated fatty acid-deficient diet disturbs daily locomotor activity, melatonin rhythm, and striatal dopamine in Syrian hamsters. J Nutr. 2008; 138 (9): 1719-1724.

43. 20130094 McNamara R.K., Able J., Jandacek R., Rider T., Tso P., Eliassen J.C., Alfieri D., Weber W., Jarvis K., DelBello M.P., Strakowski S.M., Adler C.M. Docosahexaenoic acid supplementation increases prefrontal cortex activation during sustained attention in healthy boys: a placebo-controlled, dose-ranging, functional magnetic resonance imaging study. Am J Clin Nutr. 2010 Apr; 91 (4): 1060-7.

44. Colter A.L., Cutler C., Meckling K.A. Fatty acid status and behavioural symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in adolescents: a case-control study. Nutr J. 2008; 7 (1): 8-10.

45. Young G.S., Maharaj N.J., Conquer J.A. Blood phospholipid fatty acid analysis of adults with and without attention deficit/hyperactivity disorder. Lipids. 2004; 39 (2): 117-123.

46. Spahis S., Vanasse M., Belanger S.A, Ghadirian P., Grenier E,. Levy E. Lipid profile, fatty acid composition and pro— and anti-oxidant status in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2008; 79 (1-2): 47-53.

47. Antalis C.J., Stevens L.J., Campbell M., Pazdro R., Ericson K., Burgess J.R. Omega-3 fatty acid status in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006; 75 (4-5): 299-308.

48. Кузенкова Л.М., Балканская С.В., Увакина Е.В. Место микронутриентов и полиненасыщенных жирных кислот в профилактике когнитивных нарушений у детей
с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. — Москва, 2010.