В статье представлены клинико-иммунологические варианты хронического течения хламидийной инфекции у детей в зависимости от соматотипа. Отражены особенности хронического течения хламидийной инфекции в Самарском регионе на современном этапе. Приведены показатели функционирования иммунной системы в зависимости от стадии заболевания с разработкой дискриминантных моделей. Определен тип конституции у детей с хроническим течением хламидийной инфекции, при котором более всего снижены показатели клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической защиты. Представлены классификационные показатели, позволяющие оценить риск реактивации хронического процесса и тем самым оптимизировать диагностику заболевания.
Доля хламидий в структуре инфекционной патологии значительна и неуклонно растет [1, 2, 3]. Периодически персистенция хламидий прерывается их активизацией, что приводит к комбинированному иммунодефициту [4, 5, 6], предрасполагающему к тем или иным болезням в зависимости от конституциональной принадлежности индивидуума [7, 8, 9, 10].
В доступной литературе практически не встретилось работ, посвященных сравнительному анализу параметров иммунной системы в различные фазы воспалительного процесса у пациентов с учетом соматотипов. В связи с этим, мы сосредоточили внимание на особенностях иммунитета в динамике персистенции в зависимости от типа конституции больного, используя в качестве модели хламидийную инфекцию (ХИ).
Цель нашего исследования: определить клинико-иммунологические варианты хронического течения ХИ у детей в зависимости от соматотипа для оптимизации диагностики заболевания.
Материал и методы.
В основу работы положены клинические наблюдения за 240 детьми с ХИ (до 1 года — 6,7%, от 1 года до 3 лет — 15,4%, с 3 до 7 лет — 25,4%, с 7 до 10 лет — 21,7%, с 10 до 15 лет — 22,1%, с 15 до 18 лет — 8,7%), лечившихся в Центре по персистирующим инфекциям и паразитарным инвазиям педиатрического отделения ММУ ГБ №5 г. Самары (главный врач — к.м.н., доцент С.М. Китайчик). Значимых различий по половому признаку в каждой из возрастной групп не отмечалось (р > 0,05),
Определялась принадлежность ребенка к одному из трех соматотипов (мезоморфный, эктоморфный, эндоморфный) с использованием схемы Р.Н. Дорохова и И.И. Бахраха [11].
Для верификации диагноза и определения стадии ХИ (в том числе врожденной) мы применяли двухэтапную комбинацию скринингового (дифференцированное определение титров видоспецифических антител в сыворотке крови методом ИФА; использовались наборы реактивов Chlamydia pneumonia-antigen и Chlamydia trachomatis-antigen ЗАО «Вектор-Бест»; r-Elisa фирмы «Medac Diagnostica», Германия) и уточняющего (определение ДНК возбудителя методом ПЦР) исследований с контролем через 1,5 месяца [1, 12].
У части детей (21 ребенок — 8,75%) хламидийная инфекция была расценена нами как врожденная, так как диагноз был поставлен на этапе обследования в родильном доме или в амбулаторно-поликлинических условиях в течение первых 6 месяцев жизни.
Иммунологические исследования, выполненные в соответствии с рекомендациями ВОЗ, включали определение субпопуляций лимфоцитов (процент общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+ клетки), Т-хелперов (CD4+), Т-супрессоров / цитотоксических лимфоцитов (CD8+), натуральных киллеров (CD16+), В-лимфоцитов (CD20+) и HLA-DR+ лимфоцитов). Одновременно проводили общеклинический анализ крови для определения абсолютного количества клеток. Оценивали активность естественных киллеров (NK), содержание сывороточных Ig А, М, G; определяли фагоцитарный показатель и метаболическую способность фагоцитов в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с заданным уровнем значимости полученных результатов 0,05 на персональном компьютере с использованием статистического пакета Statistica 6.0 фирмы Statsoft. В схему статистического исследования входили: проверка соответствия данных нормальному распределению; дескриптивная статистика с использованием непараметрических и параметрических критериев для определения значимости различий; корреляционный, регрессионный, дискриминантный анализ. Системный многофакторный анализ количественных характеристик, сгруппированных в зависимости от возраста, соматотипа и стадии ХИ, позволил определить степени влияния группирующих переменных на показатели иммунитета и получить математические модели [14].
Результаты исследования.
Анализ данных официальной медицинской статистики по Самарской области, а также клинические наблюдения за пациентами, лечившимися в Самарском центре по персистирующим инфекциям и паразитарным инвазиям у детей с 2004 по 2008 гг., показали постоянный рост числа больных с ХИ в течение последних лет. Среди пациентов преобладали дети в возрасте с 3 до 7 лет (25,4%), что соответствовало началу физиологического снижения неспецифической резистентности организма.
У большинства обследованных детей (217 человек — 90,42%) в качестве возбудителей хламидийной инфекции идентифицированы Ch.pneumonia, у 23 больных (9,58%) — Ch. trachomatis.
В таблице 1 представлено распределение обследованных детей по стадиям ХИ в зависимости от соматотипов.
Пациенты были обследованы на хламидийную инфекцию в связи с частыми заболеваниями, которые затрагивали практически все системы. На обследование направлялись дети с патологией как со стороны 1-2, так и многих систем органов. При этом доказать хламидийную этиологию конкретного клинического проявления можно только с помощью морфологической верификации, которая не проводилась.
Таблица 1
Распределение обследованных детей по стадиям хламидийной инфекции в зависимости от соматотипов
| Стадия хламидийной инфекции | Соматотип | Всего
240 человек |
||||||
| Мезоморфный
113 человек |
Эктоморф-ный
65 человек |
Эндоморф-ный
62 человека |
||||||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | |
| Реактивация | 22 | 19,47 | 18 | 27,69 | 38 | 61,29 | 78 | 32,5 |
| Персистенция | 49 | 43,36 | 28 | 43,08 | 10 | 16,13 | 87 | 36,25 |
| Латенция | 42 | 37,17 | 19 | 29,23 | 14 | 22,58 | 75 | 31,25 |
В условиях длительной персистенции возбудителя ХИ теряла специфические симптомы, основными клиническими проявлениями становились признаки иммунологической недостаточности (клиника инфекционного, аллергического, аутоиммунного синдромов) и хронической интоксикации (повышенная утомляемость, головная боль, гипергидроз).
Инфекционный синдром встречался у 27,9% детей и проявлялся частыми ОРВИ (более 6 раз в год), бронхитами, хронической инфекцией ЛОР-органов, длительным субфебрилитетом, повторными лимфаденитами и лимфаденопатиями, дисбактериозом. Аллергический синдром (16,7% случаев) характеризовался дерматитами, обструктивным бронхитом на фоне частых ОРВИ, астмой, поллинозом. Аутоиммунный синдром (10,4% случаев) был представлен повторными пневмониями, ювенильным артритом, тиреоидитом. В анамнезе у всех пациентов отмечалась множественная соматическая патология. Преобладали нарушения функционального характера: синдром вегето-сосудистой дистонии (19,6%), дисбиоз кишечника (19,6%), дискинезия желчевыводящих путей (10,4%). Отмечались воспалительные заболевания: конъюнктивиты, блефариты (12,9%), гастроэнтериты (7,5%), инфекции мочеполового тракта (7,9%), рецидивирующие отиты (4,2%).
При хронической ХИ нами выявлены значимые (р<0,05) нарушения клеточно-опосредованного иммунного ответа, связанные, по всей видимости, с угнетением иммунной системы на фоне постоянной антигенной стимуляции, сопровождающейся недостаточностью лейкопоэза и лейкоцитопенией в условиях апоптоза и эмиграции лейкоцитов в ткани. Отмечено снижение содержания в крови субпопуляций Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров / цитотоксических лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK-клеток и клеток, имеющих активационные HLA-DR молекулы. Значимо (р<0,05) низкие уровни В-лимфоцитов, общего Ig A, неспецифических IgG и IgM у детей с хронической ХИ свидетельствовали о снижении гуморального иммунного ответа. Определенные нами значения показателей неспецифической эффекторной системы также подтверждали ареактивный тип реагирования.
Общая тенденция недостаточности иммунного ответа имела особенности у детей различных возрастных групп в зависимости от соматотипа. В таблицах 2 и 3 представлены показатели иммунитета у детей с крайними соматотипами.
Таблица 2
Показатели иммунитета у детей с хронической хламидийной инфекцией, имеющих эктоморфный соматотип, в зависимости от возраста
| Показатель
М ± s или Ме (25-й ÷ 75-й процентили) |
Возраст | ||||
| до 3 лет
n = 29 |
3-7 лет
n = 37 |
7-10 лет
n = 26 |
10-15 лет
n = 15 |
15-18 лет
n = 6 |
|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Лейкоциты,
кл. х 109/л |
5,2 ± 1,3* | 8,3 ± 2,0 | 6,3 ± 2,4 | 5,2 ± 1,3* | 5,8 ± 1,0* |
| Т-лимфоциты CD3+, % | 63,3 ± 11,3 | 66,0
(64,6 ÷ 68,0) |
66,8
(61,7 ÷ 81,3) |
68,0 ± 8,2 | 63,8 ± 7,0 |
| Th CD4+, % | 36,7 ± 9,9* | 39,6 ± 4,4* | 38,2
(35,1 ÷ 42,6) |
37,1 ± 8,7* | 41,0 ± 7,3 |
| Тs / Tctl
CD8+, % |
15,7 ± 8,8 | 18,6 ± 7,4 | 22,3 ± 6,6 | 23,4 ± 7,5 | 21,4 ± 4,7 |
| Иммунорегуля-торный индекс CD4+/CD8+ | 2,34 ± 0,22 | 2,13 ± 0,22 | 1,71 ± 0,22 | 1,59 ± 0,24* | 1,92 ± 0,26 |
| NK CD16+, % | 9,1 ± 4,3* | 6,8 ± 2,3* | 6,4
(4,2 ÷ 9,5)* |
9,8 ± 4,2* | 12,0 ± 7,9 |
| HLA-DR+, % | 7,9 ± 4,9 | 7,7 ± 5,4 | 6,1 ± 4,7* | 7,9 ± 5,2 | 5,6 ± 3,6 |
| В-лимфоциты CD20+, % | 9,7 ± 4,4* | 6,0 ± 3,0* | 7,2
(3,7 ÷ 13,0)* |
5,7
(2,8 ÷ 6,9)* |
7,8 ± 4,3* |
| Ig A общ, г/л | 1,59 ± 1,06 | 0,8
(0,7 ÷ 2,2) |
1,5
(1,0 ÷ 2,1)* |
1,4
(0,9 ÷ 1,9) |
2,0 ± 1,05* |
| Ig M общ, г/л | 1,32 ± 0,44* | 1,8
(0,8 ÷ 2,2)* |
1,1
(1,1 ÷ 1,1) |
1,1
(0,8 ÷ 1,9) |
1,3 ± 0,59 |
| Ig G общ, г/л | 13,8 (13,8 ÷ 15,8)* | 14,3 ± 2,8* | 13,8 (13,8 ÷ 15,8)* | 13,9 (13,8 ÷ 19,4)* | 13,8 (13,8 ÷ 19,4)* |
| Фагоцитарный показатель, % | 51,4 ± 11,1* | 60,7 ± 14,5 | 54,8 ± 15,3* | 58,9 ± 14,6 | 65,9 ± 12,2 |
| НСТ-тест активирован., % | 61,0
(52,0 ÷ 68,0) |
53,7 ± 22,4 | 54,1 ± 16,6 | 59,6 ± 16,2* | 58,0
(48,0 ÷ 68,0) |
Таблица 3
Показатели иммунитета у детей с хронической хламидийной инфекцией, имеющих эндоморфный соматотип, в зависимости от возраста
| Показатель
** М ± s или Ме (25-й ÷ 75-й процентили) |
Возраст | ||||
| до 3 лет
n = 29 |
3-7 лет
n = 37 |
7-10 лет
n = 26 |
10-15 лет
n = 15 |
15-18 лет
n = 6 |
|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Лейкоциты,
кл. х 109/л |
7,1
(5,2 ÷ 7,6)* |
6,9 ± 2,2* | 4,9 ± 1,8* | 6,3 ± 2,4* | 6,2 ± 1,0 |
| Т-лимфоциты CD3+, % | 55,1 ± 6,6* | 57,0 (54,2 ÷ 59,5)* | 57,2 ± 5,7* | 55,5 ± 5,9* | 51,7 ± 1,1* |
| Th CD4+, % | 34,3 ± 11,0* | 32,8 ± 8,0* | 32,4 ± 5,8* | 32,8 ± 7,3* | 32,9 ± 3,7 |
| Тs / Tctl
CD8+, % |
12,7
(7,4 ÷ 17,5)* |
19,2 ± 5,6* | 20,3 ± 6,8 | 18,2 ± 5,1* | 16,8 ± 4,5 |
| Иммунорегуля-торный индекс CD4+/CD8+ | 2,70 ± 0,28* | 1,71 ± 0,28* | 1,60 ± 0,24 | 1,80 ± 0,28 | 1,96 ± 0,24 |
| NK CD16+,
% |
6,4 ± 4,7* | 7,0
(4,0 ÷ 10,3)* |
8,1 ± 5,3* | 10,5 ± 6,9 | 8,6 ± 4,9 |
| HLA-DR+,
% |
5,2 ± 3,6* | 3,5
(1,5 ÷ 4,9)* |
5,3
(2,5 ÷ 5,5) |
6,2 ± 4,5* | 6,2 ± 5,5 |
| В-лимфоциты CD20+, % | 11,2 ± 5,2* | 8,3 ± 3,6* | 12,3 ± 4,2* | 8,7 ± 4,7* | 11,0 ± 1,2* |
| Ig A общ, г/л | 0,5
(0,4 ÷ 0,7)* |
1,05 ± 0,48 | 0,91 ± 0,32 | 1,0
(0,8 ÷ 1,0) |
1,14 ± 0,73 |
| Ig M общ, г/л | 1,1
(0,54 ÷ 1,1) |
1,1
(1,1 ÷ 1,5) |
0,82
(0,54 ÷ 1,1) |
1,1
(0,8 ÷ 1,5) |
0,54 (0,52 ÷ 0,54)* |
| Ig G общ, г/л | 9,8
(4,9 ÷ 9,8) |
8,6 ± 2,8 | 9,8
(7,2 ÷ 9,8)* |
9,8
(9,4 ÷ 9,8) |
6,95
(6,9 ÷ 8,4)* |
| Фагоцитарный показатель, % | 58,4 ± 13,3 | 55,5 ± 14,5* | 58,6 ± 18,2 | 61,8 ± 18,3 | 63,0 ± 19,1 |
| НСТ-тест активирован., % | 59,0
(50,0 ÷ 70,0) |
52,0
(10,0 ÷ 55,0) |
56,0
(45,0 ÷ 62,5) |
62,0 (48,0 ÷ 70,0)* | 58,3 ± 7,4 |
* — значимое различие с показателями в условиях нормы при уровне значимости p < 0,05
** М ± s при нормальном распределении количественных признаков, где М — среднее значение, s — среднее квадратическое отклонение; Ме (25-й ÷ 75-й процентили) — при распределении, отличном от нормального, где Ме — медиана, (25-й ÷ 75-й процентили) — интерквартильный размах.
Обнаруженные различия в уровнях показателей функционирования иммунной системы у детей с разными соматотипами можно объяснить различной направленностью адаптационно-компенсаторных механизмов, суть которых заключается в гиперкомпенсации функций при воздействии повреждающего фактора и характерными для соответствующих конституций особенностями биохронологических ритмов. В распоряжении организма имеются своеобразные хронорегуляторы, способные значительно ускорять или замедлять динамику всех основных метаболических процессов, уровень которых имеет различия у детей с разными соматотипами (эндогенные гормоны, гормон жировых клеток — лептин; эндогенные пирогены, эндогенные опиаты).
При проведении многофакторного моделирования функционального состояния иммунной системы у обследованных детей были построены прогностические дискриминантные модели, отражающие динамику показателей иммунитета в зависимости от стадии инфекции.
Для детей с мезоморфным соматотипом:
| Реактивация | 1,7*[CD16+, %] + 0,68*[Фагоцитарный п-ль, %] + 1,02*[CD20+, %] + 1,42*[CD3+, %] + 2,34*[Лейкоциты, кл. х 109/л] — 99,06 |
| Персистенция | 1,6*[CD16+, %] + 0,45*[Фагоцитарный п-ль, %] + 0,06*[CD20+, %] + 1,58*[CD3+, %] + 2,36*[Лейкоциты, кл. х 109/л] — 88,93 |
| Латенция | 2,5*[CD16+, %] + 0,69*[Фагоцитарный п-ль, %] + 0,42*[CD20+, %] + 1,63*[CD3+, %] + 2,72*[Лейкоциты, кл. х 109/л] — 120,42 |
Для детей с эктоморфным соматотипом:
| Реактивация | 0,46*[CD16+, %] + 0,02*[CD20+, %] + 1,49*[CD3+, %] + 0,09* *[Фагоцитарный показатель, %] — 0,11*[ЦИК, усл. ед.] — 179,46 |
| Персистенция | 0,58*[CD16+, %] — 0,84*[CD20+, %] + 1,75*[CD3+, %] — 0,04* *[Фагоцитарный показатель, %] — 0,17*[ЦИК, усл. ед.] — 196,67 |
| Латенция | 1,61*[CD16+, %] — 0,58*[CD20+, %] + 1,81*[CD3+, %] + 0,03* *[Фагоцитарный показатель, %] — 0,65*[ЦИК, усл. ед.] — 205,48 |
Для детей с эндоморфным соматотипом:
| Реактивация | 1,9*[CD16+,%] + 2,05*[CD20+,%] + 0,56*[Фагоцитарный показатель,%] — 172,13 |
| Персистенция | 1,78*[CD16+,%] + 1,17*[CD20+,%] + 0,4*[Фагоцитарный показатель,%] — 175,3 |
| Латенция | 3,4*[CD16+,%] + 1,63*[CD20+,%] + 0,56*[Фагоцитарный показатель,%] — 208,32 |
Подставляя в предложенные дискриминантные уравнения значения иммунологических показателей конкретного пациента, можно рассчитать классификационные показатели (КП). Наибольшее числовое выражение КП позволяет отнести больного к определенной стадии ХИ и оценить возможный риск реактивации хронического процесса.
Таким образом, конституциональный подход к изучению иммуно-патогенетических факторов развития ХИ у детей позволяет клиницистам оптимизировать диагностику заболевания и, возможно, дальнейшую терапевтическую тактику.
Выводы
1.Особенностью хронического течения ХИ у детей в современных условиях является отсутствие специфических симптомов нозологической формы. Основными клиническими проявлениями становятся признаки иммунологической недостаточности (инфекционный, аллергический, аутоиммунный синдромы) и синдрома интоксикации.
2.Показана зависимость функционального состояния иммунной системы от соматотипа и стадии ХИ. Наиболее выраженное снижение показателей клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической защиты отмечалось у детей с эндоморфным соматотипом.
3.Использование дискриминантных моделей функционального состояния иммунной системы у детей с хроническим течением ХИ в зависимости от стадии заболевания с учетом типа конституции позволяет усовершенствовать диагностику ХИ при неоднозначной интерпретации результатов ИФА и ПЦР, решать вопрос о целесообразности назначения антибактериальной терапии.
Е.А. Кондорова, Г.В. Санталова, М.И. Панина, Л.Н. Гаврина, Г.Р. Валеева
Самарский государственный медицинский университет
Городская больница №5, г. Самара
Кондорова Елена Анатольевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекций
Литература:
1. Лобзин Ю.В., Ляшенко Ю.И., Позняк А.Л. Хламидийные инфекции: руководство для врачей. СПб.: Издательство Фолиант, 2003. 400 с.
2. Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения. Всероссийская научно-практическая конференция «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения»: Сборник материалов. СПб., 2004. С. 12-17.
3. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей. Педиатрия 2004; 4: 7-11.
4. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон. Медицинская иммунология 2006; т. 8: 5-6: 597-614.
5. Авдеева М.Г., Лебедев В.В., Шубич М.Г. Молекулярные механизмы развития инфекционного процесса. Клиническая лабораторная диагностика 2007; 4: 15-22.
6. Маянский Д. Н. Лекции по клинической патологии. М.: Гэотар-Мед, 2008. -464 с.
7. Неудахин Е.В., Чемоданов В.В. К дискуссии о конституции человека, конституциональных типах и диатезах. Педиатрия 2005; 5: 60-67.
8. Шабалов Н.П., Федотова Т.К., Швецов А.Г. Диатезы и аномалии конституции как педиатрическая проблема. Педиатрия 2005; 5: 72-76.
9. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии). СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. 656 с.
10. Сергеев Ю.С., Самсыгина Г.А., Супрун С.В. Конституция человека, конституциональные типы, аномалии конституции и диатезы у детей. Педиатрия 2005; 5: 67-71.
11. Непосредственное обследование ребенка: под ред. В.В. Юрьева. СПб.: Питер, 2007. С. 54-73.
12. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей: руководство для врачей. М.: Премьер МТ, 2007. 352 с.
13. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунологи. М.: ГЭО-ТАР Медиа, 2005. 320 с.
14. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC. М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.