Опыт локального применения инфликсимаба при гангренозной пиодермии


Е.Ю. ЧАШКОВА1, Л.Р. ШЕДОЕВА1,2, Л.Г. ЧХЕНКЕЛИ2, В.Е. ПАК2 

1Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, д. 1

2Иркутский государственный медицинский университет, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1 

Чашкова Елена Юрьевна — кандидат медицинских наук, врач-колопроктолог, заведующая отделом реконструктивной хирургии, тел. +7-902-515-54-16, e-mail: eyuch@rambler.ru1

Шедоева Людмила Руслановна — аспирант, кафедра госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, мнс, тел. +7-924-609-12-89, e-mail: cristal608@yandex.ru1,2


Чхенкели Леван Гурамович — аспирант, кафедра госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, тел. +7-950-102-06-93, e-mail: levan.chkhenkeli@rambler.ru2

Пак Владислав Евгеньевич — кандидат медицинских наук, доценткафедры госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, заведующий отделением колопроктологии ГБУЗ ИОКБ, тел. +7-902-516-78-51, e-mail: pak_ve@iokb.ru2

В статье представлен результат лечения пациентки, страдающей болезнью Крона толстой кишки и тяжелой распространенной гангренозной пиодермией, безуспешно леченной более 2 лет у разных специалистов. На фоне проводимой базисной терапии выполнена сигмостомия и местное введение блокаторов TNF-α. Получен положительный результат в виде полного заживления зоны поражения.

Ключевые слова: болезнь Крона, гангренозная пиодермия, инфликсимаб.


 

E.Yu. CHASHKOVA1, L.R. SHEDOEVA1,2, L.G. CHKHENKELI2, V.E. PAK2

1Research Centre of Reparative and Restorative Surgery, East Siberian Research Centre, Academy of Medical Science, Borcov Revolucii St. 1, Irkutsk, Russian Federation 664003

2Irkutsk State Medical University, Krasnogo Vosstaniya St. 1, Irkutsk, Russian Federation 664003

The Local Use of Infliximab in Pyoderma Gangrenosum

Chashkova Elena — PhD, surgeon-coloproctologist, Head of Laboratory of Reconstructive and Restorative Surgery, tel. +7-902-515-54-16, e-mail:eyuch@rambler.ru1

Shedoeva Lyudmila — graduate student, department of hospital surgery with the course of neurosurgery, tel. +7-924-609-12-89, e-mail: cristal608@yandex.ru1,2

Chkhenkeli Levan — graduate student, department of hospital surgery with the course of neurosurgery, tel. +7-950-102-06-93, e-mail: levan.chkhenkeli@rambler.ru2

Pak Vladislav — PhD, associate professor, department of hospital reconstructive surgery with a course neyrohirgii, Head of department of coloproctology, tel. +7-902-516-78-51, e-mail: pak_ve@iokb.ru2

The article presents the result of the treatment of a patient with Crohn’s disease and severe widespread pyoderma gangrenosum. The patient had been treated unsuccessfully longer than for two years by different specialists. The patient underwent the basic therapy and sigmoidostomy. The local injections of TNF-α blockers were performed. The affected area was completely healed.

Key words: Crohn’s disease,pyoderma gangrenosum, Infliximab.

 

Актуальность

Гангренозная пиодермия (gangrenouspyoderma) относится к редким (0,5-2% больных) [1] и тяжелым проявлениям воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Описание датируется 1930 годом (L. Brusting, W. Goeckerman, OLeary из клиники Mayo) [2, 3]. Под гангренозной пиодермией понимают появление болезненной гнойной пустулы или фурункулоподобных высыпаний на коже нижних конечностей или на других участках тела, которые трансформируется в гнойную некротическую язву с красным ободком, увеличивающуюся в размерах путем эксцентрического роста, имеющую различные формы и размеры [1, 3]. Морфологической основой является гранулематозный ангиит с тромбозом [1, 3, 4]. У пациентов с болезнью Крона (БК) часто (25-80%) возникают перианальные поражения, которые ухудшают течение заболевания и являются прогностически неблагоприятными. По данным разных авторов, в 29-41% случаев перианальные поражения сочетаются cвовлечением в процесс толстой кишки и/или в 12-51,8% случаев — тонкой кишки [5-7]. Внекишечные проявления развиваются у 26-54% больных, страдающих БК, и чаще встречаются при поражении толстой кишки и прямой. Существует широкий диапазон перианальных проявлений, что существенно замедляет первичную диагностику БК [6, 7]. Нередко основные признаки болезни отсутствуют или протекают субклинически, а внекишечные проявления, которые являются тяжелым и агрессивным показателем заболевания, могут возникать при обострении ВЗК, предшествовать им или развиваться в период ремиссии заболевания [1, 6, 8].Учитывая аутоиммунный генез заболевания, лечение внекишечных проявлений болезни Крона достаточно сложное, предполагает усиление основной терапии, увеличение доз лекарственных препаратов или подключение новых. Однако иногда внекишечные проявления принимают резистентное течение и прогрессируют независимо от активности кишечных проявлений. При гангренозной пиодермии, не ассоциированной с ВЗК, наиболее эффективными средствами считают кортикостероиды [6]. При отсутствии ответа возможна пульс-терапия кортикостероидами, а также применение циклоспорина и такролимуса [1, 3], пересадка кожи, что также не всегда эффективно. В небольшом американском плацебо-контролируемом исследовании продемонстрирована эффективность системного применения инфликсимаба, которая может рассматриваться в качестве препарата выбора при лечении гангренозной пиодермии у пациентов с болезнью Крона [2, 9]. Исследований по местному применению инфликсимаба при гангренозной пиодермии в доступной литературе мы не нашли.

Цель сообщения — показать возможность лечения тяжелой, резистентной к базисной терапии прогрессирующей формы гангренозной пиодермии, местным введением блокаторов TNF-α. Предложенный вариант лечения способствовал полному заживлению обширных и длительно существующих ран промежности.

Материалы и методы

Пациентка Т., 74 года, в 2010 г. выявлена болезнь Крона толстой кишки, назначена базисная терапия с положительным эффектом (сульфасалазин 2 г/сут, азатиоприн 100 мг/сут). В течение следующего года появился гнойно-некротический дерматит промежности с тенденцией к распространению. В течение 2 лет неоднократно обследовалась и лечилась у дерматолога, гинеколога — без эффекта: зона поражения увеличивалась, сохранялся постоянный выраженный болевой синдром, обильное гнойное отделяемое из ран с характерным запахом, что не позволяло пациентке самостоятельно себя обслуживать в быту и передвигаться, даже минимальная двигательная активность приносила мучительные боли. Злокачественное поражение кожи исключено. В июне 2012 года в связи с острой задержкой мочи по экстренным показаниям наложена эпицистостома. В отделение колопроктологии ИОКБ поступила в январе 2013 года с тяжелым распространенным поражением промежности, половых губ, паховых областей, крестцово-копчиковой области с гнойным отделяемым и неприятным запахом, в состоянии хронического вялотекущего сепсиса, хронической интоксикации, с выраженным болевым синдромом (рис. 1, 2).

Рисунок 1.

Внешний вид промежности при поступлении

Снимок экрана 2014-04-22 в 18.17.56

Рисунок 2.

Внешний вид крестцово-копчиковой области при поступлении

 Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.05

Каловые массы, оформленные 1 раз в сутки, без видимых патологических примесей. По эндоскопической картине (толстая кишка осмотрена до купола слепой кишки) — активности болезни Крона нет. Проведена инфузионно-корригирующая терапия, для временного отключения естественного пассажа кала по кишке наложена петлевая сигмостома из местного доступа, выполнена полнослойная биопсия тканей промежности, некротические ткани удалены острым путем. Учитывая опыт ряда исследователей [10-13] и наш собственный опыт успешного локального лечения перианальных свищей блокаторами TNF-α (Ремикейд), выполнено местное введение препарата инфликсимаб в дозе 300 мг в область поражения (рис. 3). Диагноз гангренозной пиодермии был подтвержден гистологически: фиброзная и грануляционная ткань с гнойно-продуктивным гранулематозным воспалением, участки эпителизации многослойным плоским эпителием с псевдоэпителиоматозной гиперплазией. Казеозный некроз, эпителиоидные гранулемы отсутствуют, МБТ (-), грибковой микрофлоры нет. В послеоперационном периоде продолжена базисная терапия, симптоматическая терапия, выполнялись ежедневные перевязки с протеолитическим ферментом — имозимазой. Имозимаза — это растворимый протеолитический ферментный препарат пролонгированного действия для лечения гнойно-воспалительных и инфекционных заболеваний. Активные компоненты фермента обеспечивают энзиматический лизис белков только нежизнеспособных некротизированных тканей, независимо от локализации и этиологии воспалительного патологического процесса. Данный препарат разрешен к клиническому применению после успешно проведенных широких клинических испытаний. Положительный опыт применения был получен не только в хирургии, но и в смежных с хирургией специальностях [14-19]. Далее — продолжено местное введение инфликсимаба (Ремикейда) в дозе 300 мг, (всего три раза: 0, 2 и 6 недели), базисная терапия БК.

Рисунок 3.

Местное введение Ремикейда в зону поражения

Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.15

 

Рисунок 4.

Островки эпителизации на 8-е сутки после операции

Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.22

На фоне лечения отмечена выраженная положительная динамика в виде полной эпителизации раневой поверхности: на 8-е сутки рана очистилась, продукция серозного отделяемого значительно уменьшилась, появились молодая грануляционная ткань и островки эпителизации (рис. 4), через 14 дней — большое количество грануляций, эпителизация от краев раны, болевой синдром значительно уменьшился, что позволило пациентке самостоятельно передвигаться (рис. 5), через 6 недель — практически полная эпителизация раневой поверхности, отделяемого из раны нет, раневая поверхность чистая, сухая (рис. 6).

Результаты

Рисунок 5.

Эпителизация по краям раны через 2 недели после введения Ремикейда
 Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.31

Рисунок 6.

Вид промежности через 6 недель после введения Ремикейда, практически полная эпителизация раневой поверхности

Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.38

Рисунок 7.

Внешний вид зоны поражения через 4 месяца после завершения индукционного курса.
 Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.46

Рисунок 8.

Вид крестцово-копчиковой области через 4 месяца после завершения индукционного курса

Снимок экрана 2014-04-22 в 18.18.53

ОбсуждениеПациентка выписана на 22-е сутки после некрэктомии. Болевой синдром в промежности отсутствует, пациентка самостоятельно себя обслуживает, реабилитирована в обществе (рис. 7, 8).

Лечение гангренозной пиодермии представляет собой непростую задачу и определяется конкретной клинической ситуацией, в ряде случаев приходится принимать нестандартные решения. Продемонстрирован успешный опыт местного введения блокаторов TNF-α — инфликсимаб (Ремикейд) у пациентки с крайне тяжелым агрессивным внекишечным проявлением болезни Крона. Следует отметить, что локализация поражения в области промежности встречается крайне редко, чаще поражаются конечности [1, 2, 6]. Зона локализации в нашем наблюдении продиктовала необходимость отключения пассажа мочи и кала естественным путем. Лечение гангренозной пиодермии у больных ВЗК с локальным применением биологической терапии — блокаторов TNF-a — расширяет возможности лечения в сложных и нетипичных случаях заболевания.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Барышников Е.Н., Нейман К.П. Гангренозная пиодермия при болезни Крона // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2008. — № 5. — С. 92-94.

2. Габитов С.З., Юнусов Р.В., Митронин М.И. и др. Клинический случай гангренозной пиодермии // Практическая медицина. — 2011. — № 3-1 (50). — С. 47-50.

3. Масюкова С.А., Фролова Л.И., Ильина И.В. и др. Случай развития гангренозной пиодермии у больного распространенной склеродермией, трудно поддающейся лечению // Современный проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. — 2010. — № 5. — С. 67-70.

4. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Кожные симптомы и синдромы при болезнях органов пищеварения // Клиническая медицина. — 2012. — № 3. — С. 13-18.

5. Сокуренко С.И., Борисова Т.В., Семендяева М.Е. и др. Клиническое наблюдение пациента с преобладанием дерматологических проявлений при неспецифическом язвенном колите // Клиническая практика. — 2012. — № 3. — С. 36-41.

6. Михайлова З.Ф. Системная патология при хронических воспалительных заболеваниях кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 3. — С. 95-98.

7. Щукина О.Б., Макарова Е.А. Перианальная болезнь Крона: диагностика и медикаментозная терапия // Фарматека. — 2008. — № 13 (167). — С. 22-29.

8. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), клиника, диагностика и лечение. — Москва: Миклош, 2004. — 88 с.

9. BrooklynT.N.,DunnillM.G.S., Shetty A. et al. // Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial // Gut. — 2006. — Vol. 55, № 4. — P. 505-509.

10. Poggioli G., Laureti S., Campieri M. et al. Infliximab in the treatment of Crohn,s disease // Therapeutics and Clinical Risr Management. — 2007. — Vol. 3, № 2. — P. 301-308.

11. Corrado R., Ferdinando F., Siro B. et al. Treatment of perianal fistulas in Crohn,s disease by local injections of antibody to TNF-a accounts for a favourable clinical response in seleced case: A pilot study // Scandinavian journal of gastroenterology. — 2006. — Vol. 41. — P. 1064-1072.

12. Poggioli G., Laureti S., Pierangeli F. et al. Local injection of Infliximab for the treatment of perianal Crohn,s disease // Diseases of the colon and rectum. — 2005 April. — Vol. 48, № 4. — P. 768-774.

13. Biancone L., Gretella M., Tosti C. et al. Local injection of Infliximab in the postoperative recurrence of Crohn,s disease // Gastrointestinal endoscopy. — 2006. — Vol. 63, № 3. — P. 486-492.

14. Григорьев Е.Г., Коган А.С. Хирургия тяжелых гнойных процессов. — Новосибирск: Наука, 2000. — 314 с.

15. Гумеров Р.Р. Локальный пролонгированный протеолиз в лечении абсцессов живота: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Иркутск, 2001. — 24 с.

16. Нечаев Е.В. Сочетанное применение физических и химических методов санации брюшной полости в лечении разлитого гнойного перитонита: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Иркутск, 1998. — 24 с.

17. Чашкова Е.Ю., Пак В.Е., Нестеров И.В. и др. Пролонгированный интестинальный протеолиз в комплексной терапии неспецифического язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — № 4. — С. 61-66.

18. Гумеров Р.Р., Малышев А.В., Князева В.Н. и др. Лизис денатурированных белковых субстратов иммобилизованными протеиназами // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. — 2003. — № 5. — С. 142-149.

19. GrigoryevE.G., KoganA.S., KolmakovS.A. etal. Immobilized proteinases in the treatment of diffuse purulent peritonitis // International Surgery. — 1998. — Vol. 83, № 3. — P. 245-249.

REFERENCES

1. Baryshnikov E.N., Neyman K.P. Pyoderma gangrenosum in Crohn’s disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2008, no. 5, pp. 92-94 (in Russ.).

2. Gabitov S.Z., Yunusov R.V., Mitronin M.I. et al. Case pyoderma gangrenosum. Prakticheskaya meditsina, 2011, no. 3-1 (50), pp. 47-50 (in Russ.).

3. Masyukova S.A., Frolova L.I., Il’ina I.V. et al. A case of pyoderma gangrenosum in patients with advanced scleroderma difficult to treat. Sovremennyy problemy dermatovenerologii, immunologii i vrachebnoy kosmetologii, 2010, no. 5, pp. 67-70 (in Russ.).

4. Tsimmerman Ya.S., Tsimmerman I.Ya. Cutaneous symptoms and syndromes in diseases of the digestive system. Klinicheskaya meditsina, 2012, no. 3, pp. 13-18 (in Russ.).

5. Sokurenko S.I., Borisova T.V., Semendyaeva M.E. et al. The clinical observation of the patient with a predominance of dermatological manifestations in ulcerative colitis. Klinicheskaya praktika, 2012, no. 3, pp. 36-41 (in Russ.).

6. Mikhaylova Z.F. Systemic pathology of chronic inflammatory bowel diseases. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2010, no. 3, pp. 95-98 (in Russ.).

7. Shchukina O.B., Makarova E.A. Perianal Crohn’s disease: diagnosis and drug therapy. Farmateka, 2008, no. 13 (167), pp. 22-29 (in Russ.).

8. Khalif I.L., Loranskaya I.D. Vospalitel’nye zabolevaniya kishechnika (nespetsificheskiy yazvennyy kolit i bolezn’ Krona), klinika, diagnostika i lechenie [Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn’s disease), clinical features, diagnosis and treatment]. Moscow: Miklosh, 2004. 88 p.

9. Brooklyn T.N., Dunnill M.G.S., Shetty A. et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut, 2006, vol. 55, no. 4, pp. 505-509.

10. Poggioli G., Laureti S., Campieri M. et al. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease. Therapeutics and Clinical Risr Management, 2007, vol. 3, no. 2, pp. 301-308.

11. Corrado R., Ferdinando F., Siro B. et al. Treatment of perianal fistulas in Crohn,s disease by local injections of antibody to TNF-a accounts for a favourable clinical response in seleced case: A pilot study. Scandinavian journal of gastroenterology, 2006, vol. 41, pp. 1064-1072.

12. Poggioli G., Laureti S., Pierangeli F. et al. Local injection of Infliximab for the treatment of perianal Crohn’s disease. Diseases of the colon and rectum, 2005, April, vol. 48, no. 4, pp. 768-774.

13. Biancone L., Gretella M., Tosti C. et al. Local injection of Infliximab in the postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gastrointestinal endoscopy, 2006, vol. 63, no. 3, pp. 486-492.

14. Grigor’ev E.G., Kogan A.S. Khirurgiya tyazhelykh gnoynykh protsessov [Surgery of severe purulent processes]. Novosibirsk: Nauka, 2000. 314 p.

15. Gumerov R.R. Lokal’nyy prolongirovannyy proteoliz v lechenii abstsessov zhivota: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Local prolonged proteolysis in abdominal abscesses. Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Irkutsk, 2001. 24 p.

16. Nechaev E.V. Sochetannoe primenenie fizicheskikh i khimicheskikh metodov sanatsii bryushnoy polosti v lechenii razlitogo gnoynogo peritonita: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Combined use of physical and chemical methods of chlorhexidine in the treatment of abdominal diffuse purulent peritonitis. Synopsis of the dis. of PhD med. sci.]. Irkutsk, 1998. 24 p.

17. Chashkova E.Yu., Pak V.E., Nesterov I.V. et al. The prolonged intestinal proteolysis in the complex therapy of ulcerative colitis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 1998, no. 4, pp. 61-66 (in Russ.).

18. Gumerov R.R., Malyshev A.V., Knyazeva V.N. et al. Lysis of denatured protein substrates immobilized proteases. Byulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra SO RAMN, 2003, no. 5, pp. 142-149 (in Russ.).

19. Grigoryev E.G., Kogan A.S., Kolmakov S.A. et al. Immobilized proteinases in the treatment of diffuse purulent peritonitis. International Surgery, 1998, vol. 83, no. 3, pp. 245-249.